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DE10013289A1 - Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE10013289A1
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semi
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Thomas Hantke
Joerg Breitenbach
Joerg Rosenberg
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Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

Stabile pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Torasemid in nicht-kristalliner Form.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen des Wirk­ stoffs Torasemid, in denen das Torasemid im wesentlichen nicht- kristallin vorliegt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Ver­ fahren zur Herstellung solcher Zubereitungen sowie Arzneiformen, enthaltend solche Zubereitungen.
Torasemid(1-Isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3-pyridyl)sulfonyl)]- harnstoff ist ein Schleifendiuretikum, welches in unter­ schiedlichen Dosierungen zur Behandlung von Hypertonie, Ödemen und Niereninsuffizienz eingesetzt wird.
Von Torasemid sind bisher drei polymorphe Formen bekannt. Die Modifikationen I und II sind in Acta Cryst., 1978, S. 2659-2662 und Acta Cryst., 1987, S. 1304-1310, beschrieben. Aus US Re 34,672 und 34,680 ist bekannt, dass sich die Modifikation II rasch in die Modifikation I umlagert.
Aus der US-A 5,914,336 ist eine weitere Modifikation III bekannt, die auch als Gemisch mit der Modifikation I eingesetzt werden kann.
In der WO 93/00097 sind lagerstabile Formulierungen des Torasemids beschrieben, in denen der Wirkstoff vorzugsweise in Form der Modifikation I eingesetzt wird.
Dieses Vorgehen birgt mehrere Nachteile. Der Wirkstoff muß nach der Synthese aufwendig und teuer weiterverarbeitet werden, um die benötigte Modifikation I zu erhalten. Weiterhin muß der Wirkstoff in einer eng definierten Teilchengröße vorliegen (90% ≦ 96 µm und 50% ≦ 48 µm), damit die gewünschte schnelle Wirkstoff­ freisetzung erreicht wird. Dies macht entsprechende Mahl- und Klassifizierungsschritte notwendig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bereit zu stellen, die die mit dem Auftreten von polymorphen Formen einhergehenden Nachteile ver­ meiden helfen.
Demgemäß wurden lagerstabile feste oder halbfeste Zubereitungen gefunden, in denen das Torasemid im wesentlichen nicht-kristallin vorliegt. Vorzugsweise stellen die Zubereitungen eine sogenannte "feste Lösung" dar. Die Zubereitungen können aber auch homogen in der Bindemittelmatrix dispergierte amorphe Agglomerate enthalten, wobei die Größe solcher Agglomerate vorzugsweise im Bereich von ≦ 1 µm liegt.
Im wesentlichen nicht-kristallin bedeutet im Sinne dieser Erfindung, dass nicht mehr als 5%%, bevorzugt nicht mehr als 2%­ %, des Wirkstoffs in Form von Kristallen vorliegt. Besonders be­ vorzugt sind Zubereitungen, die frei von kristallinem Wirkstoff sind.
Der Begriff der festen Lösung ist dem Fachmann bekannt und be­ schreibt im wesentlichen molekulardisperse Systeme, in denen der Wirkstoff homogen in einer als Lösungsmittel dienenden Binde­ mittelmatrix dispergiert ist.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet Torasemid auch die ent­ sprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze wie beispielsweise Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Zitronensäure oder mit anorganischen Säure wie Salzsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure.
Erfindungsgemäß ist die Bindemittelmatrix in wässrigen Systemen zumindest teilweise löslich oder quellbar.
Als Bindemittelkomponenten kommen insbesondere thermoplastisch verarbeitbare Komponenten in Betracht.
Vorzugsweise enthalten die Zubereitungen mindestens eine Binde­ mittelkomponente ausgewählt unter:
Homo- und Copolymeren von N-Vinylverbindungen wie N-vinyl­ lactamen, beispielsweise N-vinylcaprolactam oder N-vinyl­ piperidon, N-Vinylformamid oder N-Vinylimidazol; insbesondere Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons (NVP) mit K-Werten nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 100, bevorzugt 17 bis 90, besonders bevorzugt im Bereich von K 30 (vgl. H. Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932), S. 58-64 und 71-74, wie Polyvinyl­ pyrrolidon (PVP), Copolymere mit Vinylestern, insbesondere N-Vinylacetat, beispielsweise Copolymere aus 60 Gew.-% NVP und 40 Gew.-% Vinylacetat;
Acrylathaltige Polymeren wie Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Copolymeren der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, insbesondere deren Copolymeren mit Alkylestern der Acrylsäure oder Methacryl­ säure wie Ethylacrylat, Butylacrylat oder Dialkylaminoalkyl­ estern.
Solche Polymere sind beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Eudragit® kommerziell erhältlich.
Cellulosederivaten, insbesondere Cellulosestern und Cellulose­ ethern wie Alkylcellulosen, beispielsweise Methylcellulose (M r 20 000 bis 150 000) oder Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, beispielsweise Hydroxypropylcellulose (M r 60 000 bis 1,2 Mio), Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, beispielsweise Hydroxypropyl- Methylcellulose (M r 10 000 bis 150 000), Cellulosephthalate, bei­ spielsweise Celluloseacetatphthalat (M r 40 000);
Polyethylenglykole mit Molekulargewichten im Bereich von 400 bis 100 000, bevorzugt 4000 bis 20 000;
modifizierten Stärken oder Stärkeabbauprodukten wie beispiels­ weise Maltodextrin;
niedermolekulare Matrixkomponenten wie Zuckeralkoholen, bei­ spielsweise Maltit, Mannit, Sorbit, Xylit, Erythrit oder Isomalt;
natürlichen oder überwiegend natürlichen Bindemitteln wie Gelatine, Xanthangummi, Alginaten, Polylactiden, Polyaminosäuren oder Mannanen, beispielsweise Galactomannan.
Es können auch Mischungen der genannten Polymere eingesetzt werden.
Besonders bevorzugte Bindemittel sind Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons mit K-Werten von 17 bis 30, insbesondere ein Copolymer mit Vinylacetat der Zusammensetzung VP/VAc 60/40.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, enthalten.
Der Anteil an Hilfsstoffen kann dementsprechend 5 bis 99,5 Gew.-% betragen, wobei der Anteil an matrixbildenden Bindemitteln vor­ zugsweise 5 bis 99,5, besonders bevorzugt 40 bis 90 Gew.-% be­ trägt.
Weiterhin können die Zubereitungen noch 0 bis 94,5 Gew.-%, bevor­ zugt 5 bis 25 Gew.-%, übliche pharmakologisch akzeptable Hilfs­ stoffe enthalten, beispielsweise oberflächenaktive Substanzen wie Tenside, pH-beeinflussende Zusätze, Weichmacher, Füllstoffe, Gleitmittel, Stabilisatoren wie Konservierungsmittel oder Anti­ oxidantien, Aromen, Farbstoffe oder geschmacksmaskierende Stoffe.
Als Tenside eignen sich beispielsweise Sucroseester, alkoxylierte Fettalkohole, alkoxylierte Fettsäuren oder Fettsäureglycerin­ ester, ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl, insbesondere.
Weiterhin eignen sich Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Block­ copolymere, die auch als Poloxamere bekannt sind, beispielsweise Poloxamer 407 oder Poloxamer 338.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen als Tenside ethoxyliertes hydriertes Rizinusöl, insbesondere PEG-35 oder PEG-40, oder Poloxamere, insbesondere Poloxamer 407. Diese Tenside werden bevorzugt in Mengen von 5 bis 15 Gew.-% ein­ gesetzt.
Als pH-beeinflussende Zusätze eigenen sich beispielsweise organische Carbonsäuren oder deren physiologisch akzeptable Salze - wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronen­ säure -, Zuckersäuren wie z. B. Ascorbinsäure, Aminosäuren wie z. B. Glutaminsäure oder Argininsäure, weiterhin anorganische Säuren oder deren Salze wie beispielsweise Carbonate, Hydrogen­ carbonate, Phosphorsäure, Hydrogenphosphate oder Dihydrogen­ phosphate.
Als pH-beeinflussende Zusätze werden insbesondere Zitronensäure und Natriumacetat eingesetzt. Diese Zusätze können in Mengen von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung, eingesetzt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann durch Sprüheinbettung, Sprühtrocknung, Copräzipitation oder Lyophili­ sation erfolgen. So kann man beispielsweise den Wirkstoff gemein­ sam mit den Matrixkomponenten in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Toluol oder bevorzugt Tetrahydrofuran lösen und anschließend durch Einkomponentendüsen, Mehrkomponentendüsen oder über rotierende Scheiben versprühen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt vor­ zugsweise durch Schmelzeverfahren. Dazu wird zunächst eine homo­ gene Schmelze der Einsatzstoffe hergestellt, die anschliessend extrudiert und der Formgebung unterworfen wird. Man kann eine Vormischung aller Komponenten aufschmelzen oder zunächst eine Schmelze der Hilfsstoffe herstellen und dann den Wirkstoff zudosieren.
Die Herstellung der Schmelze kann in an sich bekannten geeigneten Vorrichtungen wie beheizbaren Rührkesseln oder Knetern bei Schmelzetemperaturen von 40 bis 170°C, vorzugsweise . . . bis 140°C, erfolgen. Die homogene Schmelze wird dann üblicherweise durch eine Düse oder eine Lochplatte extrudiert. Vorzugsweise erfolgt die Verarbeitung der Schmelze in einem Schneckenkneter oder Schneckenextruder, vorzugsweise in einem Doppelschneckenextruder. Die aus der Düse oder der Lochplatte austretenden noch thermo­ plastischen Stränge können beispielsweise durch übliche Abschlag­ techniken wie Heiss- oder Kaltabschlag zu Granulaten geformt werden. Man kann die erstarrten Stränge auch durch geeignete Mahlverfahren zu Granulaten verarbeiten. Man kann die noch thermoplastischen Stränge auch nach dem beispielsweise aus der EP-A 240 906 bekannten Kalandrierverfahren direkt zu Tabletten verformen.
Das Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser oder organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Es kann sich jedoch empfehlen bis zu 3 Gew.-% an Wasser als weichmachenden Zusatz einzusetzen. Dieses Wasser kann gewünschtenfalls auch vor der Extrusion der Schmelze durch Anlegen eines Vakuums entfernt werden.
Die Erfindung betrifft auch feste oder halbfeste, lagerstabile Arzneiformen, vorzugsweise feste Arzneiformen für die perorale Anwendung.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können als Tabletten, Film­ tabletten, als Füllung für Hart- oder Weichgelatine-Kapseln oder Sachets, als Granulate oder Trinkgranulate eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemässen Zubereitungen auch in nicht-peronalen Arzneiformen, wie zum Beispiel Suppositorien, eingesetzt werden.
So kann gemahlenes Extrudat mit für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen wie Bindemitteln, Füllmitteln, Sprengmitteln, Fliessregulierungsmitteln oder Formentrennmitteln gemischt und anschliessend auf einer konventionellen Tablettenpresse zu Tabletten gepresst werden. Die Korngrösse des gemahlenen Extrudats beträgt vorzugsweise < 1500 µm. Die Tablettiermischung kann auch ein Matrixretardierungsmittel enthalten.
Die Tabletten können auch mit einem Filmüberzug versehen werden. Auf diesem Wege können auch magensaftresistente Filmtabletten hergestellt werden, oder Filmtabletten mit einem die Wirk­ stoff-Freisetzung verzögernden Überzug, beispielsweise eine retardierende Polymere vom Eudragit-Typ enthaltenden Überzug.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen können auch als Pulver­ mischung mit üblichen Hilfsstoffen in Hartgelatinekapseln oder in Sachets gefüllt werden oder als Füllung für Weichgelatine-Kapseln dienen.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden dabei in solchen Mengen eingesetzt, dass pro Dosiseinheit typischerweise 2,5 bis 200 mg, bevorzugt 2,5 bis 20 mg, Torasemid enthalten sind.
Man kann auch Kombinationsarzneiformen mit weiteren Diuretika herstellen, beispielsweise mit Furosemid, Hydrochlorthiazid, Amilorid, Triamteren und Spironolacton.
Mit Hilfe der erfindungsgemässen Zubereitungen lassen sich lagerstabile Arzneiformen herstellen, in denen das Torasemid nicht-kristallin und vorzugsweise als feste Lösung oder amorph vorliegt. Mit Hilfe von DSC-Messungen (Differential Scanning Calorimetry) oder WAXS-Aufnahmen (WideAngle X-Ray-Spectroscopy- Weitwinkelröntgenstreuung) lässt sich zeigen, daß die Zubereitun­ gen keine kristallinen Anteile aufweisen. Auf diese Weise kann das Problem der unterschiedlichen Stabilität und Bioverfügbarkeit der polymorphen Formen vermieden werden.
Beispiele Beispiele 1 bis 6
In einem Einschneckenextruder (Schneckenlänge 170 mm, Schnecken­ durchmesser 6,4 mm) wurden die in Tabelle I aufgeführten Mischungen aufgeschmolzen und extrudiert. Die drei Heizzonen des Extruders wiesen folgendes Temperaturprofil auf: Zone 1: 65 bis 76°C, Zone 2: 100 bis 130°C, Zone 3: 110 bis 140°C. Die Drehzahl der Schnecke betrug 120 bis 180 U/min.
Die aus der Düse austretenden homogenen Stränge wurden im erstarrten Zustand zu Granulaten mit einer Korngröße < 1500 µm gemahlen.
Tabelle I
(Angaben in Gew.-%)
Beispiel 7 Herstellung von Tabletten
Gemahlenes Extrudat (wie in den Formulierungen Nr. 1 bis 6 be­ schrieben) wird mit den unten angegebenen Hilfsstoffen in den entsprechenden Mengen gemischt und zu gewölbten Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepresst.
Formulierung 1 50 mg
Crosscarmelose 10 mg
CaHPO4 anhydr. 136 mg
Aerosil 200+) 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
+): hochreines Silicumdioxid; BET-Oberfläche 200 ± 25 m2, mittl. Grösse der Primärteilchen 12 nm
Beispiel 8 Herstellung von matrixretardierten Tabletten
Analog Beispiel 7 werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Formulierung 1 50 mg
CaHPO4 133 mg
Crosscarmelose 5 mg
Eudragit RL+) 8 mg
Aerosil 200 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
+): Eudragit RL: Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonium-methacrylatchlorid (1 : 2 : 0,2), Fa. Roehm
Beispiel 9 Herstellung von Filmtabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
Die Tabletten gemäß Beispiel 7 werden mittels eines konventio­ nellen Sprühverfahrens in einem Coater mit einem Filmüberzug versehen.
Tablettengewicht 204,55 mg
AL=L<Zusammensetzung des Überzugs:
Eudragit L100-55 2,28 mg
Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat 0,04 mg
NaOH 0,03 mg
Simethicone 0,01 mg
Talkum 1,52 mg
Macrogol 6000 0,67 mg
Beispiel 10 Hartgelatinekapseln; Sachets
Hartgelatinekapseln der Grösse 1 oder Sachets werden mit 100 mg der homogenen Pulvermischung der folgenden Zusammensetzung be­ füllt:
Formulierung 1 40,0 mg
Mannitol 49,5 mg
Aerosil 200 0,5 mg
In der Abbildung sind die WAXS-Aufnahmen von Torasemid als kristalline Rohware (obere Linie) und von Torasemid-Extrudat (untere Linie) abgebildet.

Claims (10)

1. Stabile feste oder halbfeste pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Torasemid in im wesentlichen nicht-kristalliner Form.
2. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Bindemittelkomponente und gegebenenfalls weitere pharma­ zeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
3. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend Torasemid in Form einer festen Lösung in einer Bindemittelmatrix.
4. Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen das Torasemid in Form amorpher Agglomerate vorliegt.
5. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend mindestens eine Bindemittelkomponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Homo- und Copolymeren des N-Vinyl­ pyrrolidons.
6. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend
  • a) 0,5 bis 95 Gew.-% Torasemid,
  • b) 5 bis 99,5 Gew.-% mindestens einer Bindemittelkomponente,
  • c) 0 bis 94,5 Gew.-% weitere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, wobei die Summe der Komponenten a), b) und gegebenenfalls c) 100 Gew.-% beträgt.
7. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend 0,1 bis 20 Gew.-% eines Tensids.
8. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend 0,1 bis 20 Gew.-% einer pH-stabilisierenden Verbindung.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Torasemid mit mindestens einer Bindemittelkomponente und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch akzeptablen Hilfs­ stoffen in der Schmelze homogen vermischt und anschliessend extrudiert.
10. Lagerstabile Arzneiformen-Verabreichung, enthaltend Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
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