FI87424C - Foerfarande foer framstaellning av fasta nifedipinpreparat, som biologiskt laett kan tillgodogoeras och som har en foerdroejd effekt - Google Patents

Description

! 87424

Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa kiinteitä nifedipiinivalmisteita, jotka ovat biologisesti hyväksi käytettävissä ja jotka ovat pitkävaikutteisia ^ Tämä keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voi daan parantaa nifedipiinin ja sen johdannaisten biologista käyttökelpoisuutta verrattuna muihin kiinteisiin oraalisiin muotoihin. Menetelmässä nifedipiini saostetaan yhdessä poly-etyleeniglykolin kanssa liuoksesta hyvin suurelle pinnalle, 10 joka saadaan mikronisoimalla inertti kantaja-aine, joka liukenee ruuansulatusnesteisiin, tai saostamalla polyety-leeniglykoli homogeenisen seoksen pinnalle, joka seos koostuu nifedipiinistä ja inertistä kantaja-aineesta, jotka molemmat on mikronisoitu.

15 Alhaisen liukoisuuden ja suuren valonherkkyyden vuok si nifedipiinillä on huomattavia haittoja valmistettaessa pysyviä ja biologisesti käyttökelpoisia muotoja. Nykyään nifedipiini annetaan enimmäkseen nestemäisten kantaja-aineiden, pääasiassa propyleeni- ja polyetyleeniglykolien muodos-20 tamina suspensioina pehmeissä gelatiinikapseleissa. Sen sijaan kiinteät oraaliset muodot, tabletit, sokeripäällystei-set pillerit, kovat gelatiinikapselit, imeytyvät hyvin hi-; taasti, ja niitä käytetään sen vuoksi hitaan vaikutuksen omaavina valmisteina. Niille on kuitenkin luonteenomaista 25 selvästi huonompi biologinen käyttökelpoisuus kuin nopeilla valmisteilla, yleensä 40 - 80 %. Kiteisen oraalisesti käy-tettävän nifedipiinin heikkoa imeytymistä ja alhaista biologista käyttökelpoisuutta on selvitetty artikkeleissa I. Sugitomo et ai., Drug Development and Industrial Pharmacy 30 6 (2), 137-160 (1980) ja Chem. Pharm. Bull 29 (6), 1715-1723 (1981).

Nifedipiinin biologisen käyttökelpoisuuden paranta miseksi on kokeiltu erilaisia menetelmiä, esimerkiksi kitei- ·; den muuttamista hienoksi pulveriksi, kiteisen muodon 2 87424 muuttamista amorfiseksi, klatraattien tai sulkeumayhdistei-den muodostamista beetasyklodekstriinien kanssa, kiinteiden liuosten muodostamista polyetyleeniglykolien kanssa, saos-tamista yhdessä polyvinyylipyrrolidonin kanssa.

5 U.K.-patenttijulkaisussa GB-2 139 892 kuvataan me netelmää, jolla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät nifedipiinin osittain jauhettuina kiteinä, jolloin niiden koko vaihtelee välillä 1-10 pm, osittain saostumana, jonka se muodostaa polyvinyylipyrrolidonin, metyyliselluloosan, 10 hydroksipropyylimetyyliselluloosan tai hydroksipropyylisel-luloosan kanssa.

Kanadalaisessa patenttijulkaisussa CÄ-1 180 277 nifedipiinin biologista käyttökelpoisuutta on parannettu jauhamalla aktiivinen aine, niin että sen ominaispinta-ala 2 15 on välillä 0,5 - 6 m /g, ja sekoittamalla sopiviin kantaja-aineisiin halutun kiinteän aktiivisen aineen antomuodon, esim. kapseleiden, tablettien, pillereiden, sokeripäällys-teisten pillereiden tai peräpuikkojen valmistamiseksi.

U.K.-patenttijulkaisussa GB-1 456 618 tavoitteeseen 20 on päästy valmistamalla liuos, joka sisältää nifedipiiniä ja polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 200 - 400, : sekä pinta-aktiivista ainetta, ja absorboimalla mainittu - liuos riittävään määrään yhtä tai useampaa inerttiä kantaja- ainetta, jotka liukenevat ruuansulatusnesteisiin tai ovat 25 niihin liukenemattomia, vain saattamalla tuote pulveriksi • ja tekemällä siitä tabletteja. Siinä on siis käytetty hy väksi polyetyleeniglykolien tunnettua ominaisuutta muodostaa kiinteitä liuoksia.

Saksalaisen patenttijulkaisun DE-2 822 882 vaatimuk-30 sissa on esitetty tapauksia, joissa nifedipiini on vain sekoitettu kantaja-aineeseen, esim. polyvinyylipyrrolidoniin, metyyliselluloosaan, hydroksipropyylimetyyliselluloosaan, hydroksipropyyliselluloosaan, aminohappoihin yms. joko yksin tai pinta-aktiivisten aineiden ja/tai kalsiumlaktaatin ja 35 inerttien kantaja-aineiden läsnäollessa, sekä lisäksi il 3 87424 tapauksia, joissa nifedipiini saostetaan yhdessä aiemmin mainittujen aineiden kanssa polyvinyylipyrrolidoniliuokses-ta inertin kantaja-aineen pinnalle yksin tai pinta-aktiivis-ten aineiden ja/tai kalsiumlaktaatin läsnäollessa.

5 Myös tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on kyse kiinteiden nifedipiinin ja sen johdannaisten annostelumuoto-jen valmistuksesta, mutta tämä menetelmä eroaa oleellisesti aiemmin mainituista. Tämän keksinnön mukaisesti on kyse tosiasiassa nifedipiinin ja polyetyleeniglykolin, jolla on 10 suuri molekyylipaino, liuoksen valmistamisesta käyttäen tavallista liuotinta (tai liuottimien seosta) ja liuoksen dispergoimisesta mikronisoidun inertin kantaja-aineen, joka liukenee ruuansulatusnesteisiin, pinnalle.

Suuren molekyylipainon omaavan polyetyleeniglykolin 15 pinta-aktiivista ominaisuutta on käytetty hyväksi, sillä inertin kantaja-aineen mikrohiukkasten pinta "kostuu" liuoksella, ja liuos leviää hyvin laajalle käytettävissä olevalle pinnalle, niin että liuottimen haihtuessa saostuvat nifedi-piinikiteet ovat hyvin pieniä ja jäävät sellaisiksi, koska 20 niiden on mahdotonta turvota tai tarttua toinen toisiinsa.

Siis havaittiin, että on mahdollista mikronisoida nifedipiini sekoittamalla se mikronisoituun inerttiin kantaja-aineeseen ja sen jälkeen "kostuttaa" tällainen seos polyetyleeni-glykoliliuoksella. Kun liuotin haihtuu, polyetyleeniglykoli 25 saostuu hyvin pieninä hiukkasina ja on kiinteässä yhteydessä nifedipiinihrukkasten kanssa. Molemmissa tapauksissa saadaan nifedipiinijyvänen ja polyetyleeniglykoli tasaisesti ja homogeenisesti dispergoiduksi mikronisoituun inerttiin kantaja-aineeseen, ja molemmissa tapauksissa samat ominaisuudet. On 30 lisäksi tärkeää, että inertti kantaja-aine liukenee helposti ruuansulatusnesteisiin, niin että nifedipiinin mikrokiteet vapautuvat heti nielemisen jälkeen.

Saatu granu laati i sekoitetaan lopuksi halutun kiinteän annostelumuodon valmistukseen sopivan kantaja-aineen kanssa: 35 edullisia antomuotoja ovat tabletit ja niiden lisäksi myös 4 87424 sokeripäällysteiset pillerit, pastillit ja peräpuikot. Testattaessa biologista käyttökelpoisuutta havaittiin yllättävästi, että nämä tabletit ovat luonteeltaan pitkävaikutteisia ja niiden biologinen hyväksikäytettävyys on 100 % 5 verrattuna markkinoilla oleviin oraalisiin muotoihin, joissa aktiivinen aine on nestemäisenä suspensiona pehmeässä gela-tiinikapselissa.

Tässä keksinnössä määritellyssä menetelmässä käytetään polyetyleeniglykoleita, joiden molekyylipaino ylittää 2000 ja 10 on edullisesti 5000 - 6000. Aktiivisen aineen ja polyetylee-niglykolin suhde voi vaihdella alueella 20:80 - 80:20, edullisesti 40:60 - 60:40.

Nifedipiini ja polyetyleeniglykoli voidaan liuottaa tavalliseen liuottimeen ja sen jälkeen tämä haihdutetaan 15 kerasaostumisen aikaansaamiseksi. Kuitenkin liuos sekoitetaan edullisesti esimerkiksi vaivauskoneessa mikronisoituun inert-tiin kantaja-aineeseen, joka liukenee erittäin hyvin ruuan-sulatusnesteisiin, jolloin saadaan granulaatti, joka sen jälkeen kuivataan. Tässä vaiheessa saadaan kerasaostuma, 20 jossa aktiivinen aine ja polyetyleeniglykoli ovat läheisessä yhteydessä inertin kantaja-aineen kanssa. Kuten jo aiemmin . . mainittiin, polyetyleeniglykoli voidaan vaihtoehtoisesti lisätä vaivauskoneessa homogeeniseen nifedipiinin ja inertin kantaja-aineen seokseen, jossa sekä nifedipiini että inertti 25 kantaja-aine ovat mikronisoituja. Kuvaavia mutta ei rajoittavia esimerkkejä mainituista inerteistä kantaja-aineista ovat sakkaroosi, laktoosi, glukoosi, fruktoosi, levuloosi, manni-toli, sorbitoli, glykokolli, ksylitoli, pentaerytriitti ja maltodekstriini. Kerasaostuman ja inertin kantaja-aineen suh-30 de voi vaihdella laajalla alueella, mutta teknistaloudellisista syistä suositeltu suhde on välillä 1:20 - 1:4.

Aktiivisen aineen, polyetyleeniglykolin ja mikronisoi-dun inertin kantaja-aineen muodostamaa granulaattia voidaan käyttää sellaisenaan tablettien valmistukseen ja edullisesti 35 voidaan lisätä liukumista edistävää ainetta.

Il 5 87424

Havaittiin myös, että kestovaikutuksen pidentymistä voitiin saada aikaan, jos aineiden, jotka joutuessaan kosketuksiin ruuansulatusnesteiden kanssa turpoavat ja sen jälkeen liukenevat itsestään hitaasti ja joista kuvaavia mutta ei 5 rajoittavia esimerkkejä ovat hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, kar-boksivinyylipolymeerit, ksantaanikumi, lisätään edellä esitetyllä tavalla valmistettuun granulaattiin määriä, jotka vaihtelevat välillä 5 - 50 %, edullisesti 10 - 30 % tabletin 10 painosta.

Ensimmäistä kertaa kestovaikutuksen pidentyminen tekee mahdolliseksi lääkkeen annostelun kerran päivässä, ilman että biologinen hyväksikäytettävyys ja siten aktiivisen aineen teho vähenee; tällä tavoin saadaan aikaan potilaan puolelta 15 suurempi mukautuvuus, joka on tärkeä tekijä pitkäaikaishoidossa .

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin :

Esimerkki 1 20 Kolme liuosta, joiden koostumukset käyvät ilmi seuraa-

vasta taulukosta, valmistetaan seuraavalla tavalla: Komponentit Liuos I Liuos II Liuos III

___2_2_2_

Nifedipiini 110 100 90 25 Polyetyleeniglykoli(PEG 6000 1 10 100 90

Asetoni 1010 920 830

Deionisoitu vesi 190 170 150

Nifedipiini liuotetaan asetoniin ja PEG veteen käyttäen sopivaa astiaa, jossa on sekoitin.

30 Nifedipiinin asetoniliuos ja PEG:n vesiliuos sekoi tetaan, niin että saadaan taulukossa esitetyt liuokset.

3,9 kg mikronisoitua laktoosia (90 % alle 15 pm) laitetaan vaivauskoneeseen, jossa on vaakasuorat siivet, ja siihen lisätään 1,42 kg liuosta I.

6 87424

Kun liuos on sekoittunut tasaisesti, seos siirretään lämpökaappiin, jossa on ilman kierrätys, ja haihdutetaan siellä lämpötilassa 45°C 2 tuntia, se granuloidaan täryra-keistimessa, jossa on ruostumattomasta inox-ASTM 8 teräs-5 langasta tehty seula, ja haihdutus suoritetaan loppuun.

Liuottimen haihdutus saa aikaan aktiivisen aineen ja polyetyleeniglykolin saostumisen hienojakoisena ja homogeenisesti dispergoituneena inertin kantaja-aineen pinnalle.

Näin saatu granulaatti jauhetaan, niin että sitä voi-10 daan käyttää aktiivisen aineen ja polyetyleeniglykolin myöhemmän käytön yhteydessä.

Edellä kuvatut vaiheet toistetaan myöhemmin liuosten II ja III yhteydessä. Viimeisen sekoituksen jälkeen kuivattu tuote rakeistetaan ruostumattomasta inox-ASTM 25 teräslangas-15 ta tehdyn seulan avulla (seulan aukot 0,71 mm).

Sen jälkeen valmistetaan tabletit. Tätä varten 4,5 kg granulaattia ja 75 g magnesiumstearaattia sekoitetaan kuutio-sekoittimessa 15 min.

Tablettien valmistukseen käytetään kromattua kapselin 20 mallista rautaa, joka on 15 mm pitkä, 6 mm leveä ja jonka taivutussäde on 5 mm. Saadaan tabletteja, joilla on seuraa-j ; vat ominaisuudet: ____ Nifedipiinin määrä 20 mg

Teoreettinen paino 305 mg 25 Kovuus (määritetty Erweka TBH 28- laitteella) 8-10 kg

Hauraus (mitattu Roche-friabilo-metrillä pyörittämällä 10 tablettia 4 min ja määrittämällä painohäviö) alle 1 % 7 87424

Esimerkki 2

Kaksi liuosta, joilla on taulukossa esitetyt koostumukset, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Koostumus_Liuos I_Liuos II_ 5 Nifedipiini 220 g 180 g PEG 6000 220 g 180 g i Metyleenikloridi 3170 g 2650 g i j Nifedipiini ja metyleenikloridi laitetaan sopivaan I astiaan, jossa on sekoitin, ja sekoitetaan, kunnes kaikki on | 10 liuennut. Polyetyleeniglykoli lisätään ja sekoitetaan, kun- | nes kaikki on liuennut.

j 5,2 kg mikronisoitua mannitolia laitetaan vaivausko- neeseen ja sekoitetaan 3,610 kg:aan liuosta, joka lisätään kaatamalla jatkuvasti 2 minuutin aikana. Kun liuoksen lisäys 15 on päättynyt, sekoittamista jatketaan 4-5 min.

!· Edellisen vaiheen aikana on sopivaa käyttää voimakas- ) 1 f.j ta imua sekoittimen kannen läpi metyleenikloridin haihtumi- ! sen edistämiseksi.

Seos levitetään lämpökaapin verkolle ohuena kerrokse-20 na ja kierrätetään huoneen lämpöistä ilmaa noin kahden tunnin ajan tai niin kauan kuin lähes kaikki metyleenikloridi on poistunut.

____ Rakeistus suoritetaan täryrakeistimessa, jossa on ruostumattomasta inox-ASTM 8 teräksestä valmistettu seula.

25 Granulaatti levitetään jälleen samalle verkolle ja kuivataan kierrättämällä ilmaa, jonka lämpötila on 45°C, 2-3 tuntia.

Kun granulaatti on jauhettu, työvaiheet toistetaan käyttämällä liuosta II ja samaa menetelmää.

Viimeisen sekoituksen jälkeen kuivattu granulaatti 30 täytyy granuloida täryrakeistimessa, jossa on inox-ASTM 25 teräksestä valmistettu seula (aukko 0,71 mm).

Kuutiosekoittimeen laitetaan 60 kg granul aat t. ia 1 kg magncsiumstearaattia 35 8 kg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Methocel E 4 M) ja sekoitetaan 15 min.

8 87424

Tablettien valmistukseen käytetään kromattua kapselin-muotoista rautaa, joka on 17,5 mm pitkä, 7 mm leveä ja jonka taivutussäde on 7 mm. Saadaan tabletteja, joilla on seuraa-vat ominaisuudet: 5 Nifedipiinin määrä 40 mg

Teoreettinen paino 690 mg

Kovuus (määritetty esimerkissä 1 esitetyllä tavalla) 8-10

Hauraus (määritetty esimerkissä 1 10 esitetyllä tavalla) alle 1 %

Esimerkki 3

Sopivaan astiaan, jossa on sekoitin, laitetaan 1100 g vettä ja 300 g PEG:a liuotetaan siihen samalla sekoittaen.

Kuutiosekoittimessa sekoitetaan huolellisesti 3900 g 15 mikronisoitua laktoosia (90 % alle 4 pm) ja 300 mg mikroni- 2 soitua nifedipiiniä (kokonaispinta-ala yli 6 m /g).

Tämä seos laitetaan vaivauskoneeseen, jossa on vaakasuorat siivet, ja kostutetaan PEG:n vesiliuoksella.

Kun liuos on sekoitettu tasaiseksi, se siirretään läm-20 pökaappiin, jossa on ilman kierrätys ja jossa sitä kuivataan 2 tuntia lämpötilassa 45°C.

Granulointi suoritetaan täryrakeistimessa, jossa on ruostumattomasta inox-ASTM 8 teräksestä valmistettu metalli-lankaseula, ja haihdutus suoritetaan loppuun.

25 Tabletit valmistetaan sen jälkeen kuten esimerkissä 1.

Esimerkki 4

Kuutiosekoittimessa sekoitetaan huolellisesti 5,2 kg mikronisoitua mannitolia ja 400 g mikronisoitua nifedipiiniä ‘ ‘ 2 (kokonaispinta-ala yli 6 m /g).

• 30 Seos laitetaan vaivauskoneeseen, jossa on vaakasuorat siivet, ja kostutetaan liuoksella, jossa 400 g PEG:a on liuo-. - . tettu 5820 g:aan metyleenikloridia. Kun liuoksen lisäys on päättynyt, sekoitusta jatketaan 4-5 min. Edellisen vaiheen aikana on sopivaa käyttää voimakasta imua vaivauskoneen kan-35 nen läpi metyleenikloridin haihtumisen edistämiseksi.

9 87424

Seos levitetään lämpökaapin verkolle ohuena kerroksena ja kuivataan kierrättämällä huoneen lämpöistä ilmaa 2 tuntia tai kunnes lähes kaikki metyleenikloridi on poistunut.

Kuiva granulaatti granuloidaan täryrakeistimessa, 5 jossa on ruostumattomasta inox-ASTM 8 teräksestä valmistettu seula (aukko 0,71 mm). Tabletit valmistetaan sitten esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 5

Tabletit valmistetaan esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla 10 tavalla ja analysoidaan American Pharmacopaea'n (USP) XX painoksessa sivulta 1243 alkaen esitetyllä menetelmällä laitteistolla 2 lämpötilassa 37°C ja käyttämällä pyörimisnopeutta 125 min \

Tabletti, jossa on 20 tai 40 mg aktiivista ainetta, 15 laitetaan 500 ml:aan etikkahappoa (5-M) lämpötilassa 37°C, -1 ja pyöritetään siipeä nopeudella 125 min Näytteitä otetaan 15, 30, 45, 60 ja 75 minuutin kuluttua käytettäessä 20 mg:n tabletteja ja 1, 2, 4, 6, 8 ja 10 tunnin kuluttua käytettäessä 40 mg:n tabletteja ja 20 liuokseen tulleen nifedipiinin määrä määritetään spektrofo-tometrisesti. Seuraavat tableteista vapautuneet aktiivisen aineen määrät (%) havaittiin: % nifedipiiniä vapautunut __15 min 30 min 4 5 min 60 min 75 min__ 25 Esimerkki 1 24 55 78 95 96

Esimerkki 2 26 58 81 96 98 ___1 tunti 2 tuntia 4 tuntia 6 tuntia 8 tuntia 10 tuntia

Esimerkki 310 20 42 62 81 100

Esimerkki 4 13 23 49 64 82 100 30 Esimerkki 6 20 mg:n tableteilla suoritettiin biologisen hyväksi-käytettävyyden testi käyttämällä kuutta aikuista henkilöä, jotka olivat terveitä ja edustivat molempia sukupuolia, sekä vertailuaineina kahta markkinoilla olevaa tavallista valmis-35 tetta, joista toisen vaikuttava aine vapautuu nopeasti ja toisen hitaasti.

,0 87424

Koeaineet merkittiin seuraavasti: "A" = Adalat (Bayer), 10 mg:n kapseleita (tavallinen tuote vertailuaineeksi) "B" = Adalat AR (Bayer), 20 mg:n tabletit (hitaasti vapau-5 tuva vaikuttava aine vertailuaineeksi) "C" = nifedipiini esimerkistä 1, 20 mg:n tabletit

Tuote "A" annettiin kahtena peräkkäisenä annoksena, joista molemmat olivat 10 mg, ensimmäinen ajanhetkenä 0 ja toinen 6 tunnin kuluttua; verinäytteet veren plasmatasojen 10 määrittämiseksi otettiin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 16 ja 24 tunnin kuluttua ensimmäisen annoksen nauttimisen jälkeen.

Kahta muuta valmistetta "B" ja "C" sen sijaan annettiin yhtenä 20 mg:n annoksena ja verinäytteet otettiin 1, 2, 15 3, 4,6, 9, 12 ja 24 tunnin kuluttua.

Saatujen plasmatasojen keskiarvokäyrät on esitetty taulukossa 1 ja graafisesti kuviossa 1.

Keskiarvokäyristä laskettiin maksimikonsentraatio (C ), suhteellinen esiintuloaika (T ) ja konsentraatio-max max 20 aika-käyrän (AUC) alle nollasta äärettömyyteen jäävät pinta- alat. Nämä saatiin nollan ja viimeisen tason (Cn) väliin ; jäävän kokonaispinta-alan, jokaon laskettu puolisuunnikas- .. menetelmällä, ja osamäärän C /K . , jossa C on viimeinen n el n taso ja K ^ on tavallisen tuotteen eliminaatiovakio 25 ( = 0,185) , summasta.

! ! Ke^ tavalliselle tuotteelle laskettiin farmakoki- neettisen mallin mukaan käyttämällä suonenulkoiselle annostelulle kahta alaryhmää (trieksponentiaalinen yhtälö).

Valmisteille tyypillisen viivästyneen vapautumisen 30 ilmaisemiseksi laskettiin nifedipiinin keskimääräiset viipy-mäajat plasmassa (mean residence time = MRT) seuraavan kaavan mukaisesti

: X AUMCoO

: : ; MRT = ΛΓΤ/^ --- AUCoo

II

11 87424 jossa AUMCoo on käyrän ensimmäisen momentin alle jäävä osa ja AUCoo on tavallinen käyrän alle jäävä osa ja molemmat on laskettu nollasta äärettömyyteen.

Puoliarvoaika HDV (half value duration), joka on 5 nifedipiinin viipymäaika plasmassa, vastaa puolta piikin arvosta ja se määritettiin graafisesti.

Testistä saadut tulokset osoittavat, että valmisteen "B" (Adalat AR) keskimääräinen piikin arvo on 32 ng/ml kahden tunnin kuluttua 20 mg:n annoksen antamisesta, kun taas taval-10 lisella tuotteella "A" (Adalat) piikin arvo on 65,4 ng/ml jo yhden tunnin kuluttua 10 mg:n annoksen antamisesta. Valmisteella "C" (esimerkki 1) on maksimikonsentraatio 40,9 ng/ml kolmen tunnin kuluttua 20 mg:n annoksen antamisen jälkeen .

15 12 tunnin kuluttua annoksen antamisesta Adalat'in (6 tuntia toisen annoksen jälkeen) ja Adalat AR:n keskimääräiset tasot laskevat vastaavasti arvoihin 9,5 ja 5,1 ng/ml, kun taas esimerkin 1 mukaisella nifedipiinillä saavutetaan ; keskimääräinen konsentraatio 12,6 ng/ml. Samanlainen havain- 20 to tehdään tasoille 24 tunnin kuluttua, jolloin valmisteille "A", "B" ja "C" saadaan vastaavasti 0,95, 1,5 ja 4,5 ng/ml (ks. taulukko 1 ja kuvio 1).

Käyrän (AUC) alle jääneen alueen laskemisesta saatiin vahvistus valmisteen "C" hyvälle biologiselle hyväksikäytet-25 tävyydelle verrattuna kahteen vertailuvalmisteeseen: valmisteen "A” AUC-arvo on 363,5 ng/ml, valmisteen "B” 261,7 ng/ml (72 % edellisestä) ja 423,3 ng/ml valmisteelle "C", mikä vastaa 116,5 % tavallisen valmisteen "A" arvosta ja 162 % kestovaikutteisen valmisteen "B" arvosta (ks.

30 taulukko 2).

Kesto-ominaisuuksien, jotka perustuvat parametrien MRT ja HVD vertailuun, laskeminen antaa edellistä tyydyttä-vämmät tulokset valmisteelle "C". Viime mainitun käyrän keskiarvo jää selvästi korkeammalle kuin aiempien tuotteiden 35 keskiarvot: valmisteen "C” MRT-arvon keskiarvo on 9,1 12 87424 tuntia, kun se vastaavalla pitkävaikutteisella tuotteella "B" on 7,1 tuntia. Tavallisen tuotteen MRT-arvo on vain 4,4 tuntia eli noin puolet tuotteen "C" arvosta.

Myös HVD on tavalliselle tuotteelle "A" 1,4 tuntia 5 ja se kohoaa 6,6 tuntiin pitkävaikutteiselle tuotteelle "B" ja 7,2 tuntiin esimerkin 1 mukaiselle pitkävaikutteiselle tuotteelle "C". Siis annosten yhtenäisyyden huomioonottaen tuottella "C" on sekä hyvä kestovaikutus että tyydyttävä biologinen hyväksikäytettävyys, joka on yli puolitois-10 takertainen markkinoilla olevaan samankaltaiseen tuotteeseen Adalat AR verrattuna.

Taulukko 1

Plasman keskimääräiset nifedipiinitasot (ng/ml) kolmen valmisteen antamisen jälkeen 15 t (tuntia)

Tuote__1_2_3_4_6_7_8_9__ "A" 65,4 28,1 16,9 11,9 7,9 72,0 33,6 21,6 "B" 14,7 32,0 24,0 30,6 25,2 - - 8,9 "C" 19,4 38,0 40,9 38,7 25,9 _ 18,8 2o t (tuntia)

Tuote_1_2_14_16_24 "A” 9,5 7,2 5,5 0,95 "B" 5,1 - - 1,5 "C" 12,6 _ 4,5 25 Taulukko 2

Testivalmisteiden farmakokineettiset ominaisuudet ' : : Valmiste C T AUC o-oo X/Aa* max max __(ng/ml) (tuntia) (ng/ml-h)_( % )_ ; "A" 65,4 1 363,5 .30 "B" 32,0 2 261,7 72,0 "C"_40,9 3_423,3 1 16,5 a) suhteellinen biologinen hyväksikäytettävyys verrattuna vertailutuotteeseen "A" li 13 87424

Taulukko 3

Testivalmisteiden kestovaikutusta ilmaisevia parametrejäa^

Valmiste MRT HV HVD

5 _(tuntia)__(ng/ml)_(tuntia)_ "A" 4,4 32,7 1,4 "B" 7,1 16,0 6,6 "C"_9jJ_ 20,5_7_j_2_ a) 10 MRT = keskimääräinen viipymäaika HV = puoliarvo HVD = puoliarvoaika Esimerkki 7 40 mg:n tableteilla (esimerkki 2) suoritettiin biolo-15 gisen hyväksikäytettävyyden testi käyttämällä kuutta aikuis-; ta henkilöä, jotka olivat terveitä ja edustivat molempia sukupuolia, verrattuna kestovaikutteiseen, jo markkinoilla olevaan tuotteeseen.

Koeaineet merkittiin seuraavasti: 20 "A" = Adalar AR (Bayer), 20 mg:n tabletit "B" = nifedipiini esimerkistä 2, 40 mg:n tabletit :- Tuote "A" annettiin kahtena peräkkäisenä 20 mg:n — annoksena, joista ensimmäinen annettiin ajanhetkenä nolla ja toinen 12 tunnin kuluttua: verinäytteet otettiin 1, 2, 25 4, 6, 9, 12, 14, 16, 18, 22 ja 24 tuntia ensimmäisen annok sen nauttimisen jälkeen.

Saadut plasmatasojen keskiarvokäyrät on esitetty taulukossa 1A ja kuviossa 1. Näistä laskettiin maksimikon-

sentraatio (C ), suhteellinen esiintuloaika (T ) ja max max J

30 konsentraatio-aika-käyrän (AUC) alle nollasta äärettömyyteen jäävät pinta-alat. Nämä saatiin nollan ja viimeisen tason (C ) (C on viimeinen saatu konsentraatio) väliin jäävän kokonaispinta-alan, joka on laskettu puolisuunnikasmenetel-mällä, ja arvon Cn ja äärettömyyden väliin jäävästä osuudes-35 ta, joka on laskettu käyttämällä kaavaa Cn/Ke^/ jossa Kel (*) on tavallisen tuotteen eliminaatiovakio (= 0,185).

14 87424 (*) Tavallisen tuotteen laskettiin kaksijakoista faramkokineettistä mallia käyttäen (trieksponentiaalinen yhtälö).

Valmisteille tyypillisten kestovaikutusten ilmaise-5 miseksi käytettiin seuraavia parametrejä: MRT keskimääräinen viipymäaika ( = mean residence time) ja HVD (half value duration) puoliarvoaika, MRT on aktiivisen aineen keskimääräinen viipymäaika plasmassa ja se lasketaan kaavasta AUMoo 10 MRT = -

AUCOO

jossa AUMoo on käyrän ensimmäisen momentin alle jäävä pinta-ala ja AUCoo on käyrän alle nollasta äärettömyyteen jäävä tavallinen pinta-ala.

HVD on aktiivisen aineen viipymäaika plasmassa laskettuna arvolla, joka on puolet maksimikonsentraatiosta: tämä aika on määritetty graafisesti.

Tutkimalla testistä saatuja tuloksia (ks. taulukko 1A ja kuvio 1) havaitaan, että kestovaikutteinen vertailu-2Q tuote "A" (Adalat AR) saavuttaa maksimitasonsa (48,2 ng/ml) —: tunnin kuluttua 20 mg:n annoksen nauttimisen jälkeen, kun • taas valmisteen "B" (esimerkki 2) maksimikonsentraatio 62,6 ng/ml saavutetaan kaksi tuntia 40 mg:n annoksen nauttimisen jälkeen. Keskiarvokäyrä alenee hitaammin kuin valmis-25 teella "A", niin että se 24 tunnin kuluttua testin aloittamisesta plasman taso on 11,4 verrattuna vertailutuotteen arvoon 7,1 ng/ml kahden annoksen jälkeen.

AUCoo-arvojen laskeminen vahvistaa esimerkin 2 valmis-teen hyvän biologisen hyväksikäytettävyyden, joka on 134 % : 20 vertailutuotteen arvosta (ks. taulukko 2A).

Myös kestovaikutusominaisuudet suosivat valmistetta ”B". Itse asiassa sen MRT-arvo on 10,5 tuntia, kun tuotteelle "A" laskettu arvo on 5,6 tuntia; HVD-arvo on 7 tuntia esimerkin 2 aineelle ja 3,3 tuntia valmisteelle Adalat AR.

25 Siten nifedipiinin viipymäaika plasmassa on käytännöllisesti katsoen kaksinkertainen tuotteelle "B" verrattuna tuotteen "A" nauttimisen jälkeen saatuun arvoon (ks. taulukko 3A).

Il 15 87424

Yhteenvetona voidaan siis todeta, että valmiste, jota merkitään "esimerkkinä 2", annoksina, jotka ovat yhtäläiset vertailutuotteen kanssa, mutta eroavat tästä siinä, että aine otetaan yhtenä annoksena, osoittaa tähän verrattu-5 na parantunutta biologista hyväksikäytettävyyttä ja tyydyt-tävämpiä kestovaikutusominaisuuksia, mikä tekee mahdolliseksi tehokkaan terapeuttisen käytön yhtenä päiväannoksena.

Taulukko 1A

Plasman keskimääräiset nifedipiinitasot (ng/ml) 10 kahden valmisteen antamisen jälkeen t (tuntia)

Tuote 1 2 4 _6 9 12 14 16 18 22 24 "A" 48,2 37,2 22,6 17,2 7,3 5,4 56 31,2 17,2 7,4 7,1 "B" 46,4 62,6 50,7 39,5 24,9 20,5 — 17,3 — — 11,4

15 Taulukko 2A

Testivalmisteiden farmakokineettiset ominaisuudet

Valmiste C T AUCo-oo X/Aa) max rrax _(ng/ml) (tuntia) (ng/ml «h)_(%) "A" 48,2 1 521,3 20 ^_62,6 2_697,9 133,9 a) suhteellinen biologinen hyväksikäytettävyys verrattuna vertailutuotteeseen "A"

Taulukko 3A

25 Testivalmisteiden kestovaikutusta ilmaisevia parametrejä3^

Valmiste MRT HV HVD

_(tuntia)_(ng/ml)_(tuntia) "A" 5,6 24,1 3,3 30 ^_10,5_31 ,3_7,0 a) MRT = keskimääräinen viipymäaika HV = puoliarvo HVD = puoliarvoaika

Claims (7)

16 87424

1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa kiinteää farmaseuttista valmistetta, joka sisältää nifedipii- 5 niä tai sen johdannaisia aktiivisena aineena, tunnettu siitä, että valmistetaan liuos, joka sisältää nifedipiiniä tai sen johdannaisia ja molekyylipainon 2000 - 6000 omaavaa polyetyleeniglykolia liuottimessa tai tavallisten liuottimien muodostamassa seoksessa, ja disper- 10 goidaan liuos mikronisoidun inertin ruuansulatusnesteisiin liukenevan kantaja-aineen pinnalle, tai valmistetaan liuos, joka sisältää molekyylipainon 2000 - 6000 omaavaa polyetyleeniglykolia, ja dispergoidaan liuos aktiivisen aineen ja ruuansulatusnesteisiin liukenevan inertin kan- 15 taja-aineen homogeenisen seoksen pinnalle, jolloin sekä aktiivinen aine että inertti kantaja-aine ovat mikronisoi-tuja, ja aktiivisen aineen ja polyetyleeniglykolin suhde on 20:80 - 80:20.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että käytetään laimeita liuoksia, jotka lisätään useassa vaiheessa ja että granulaatti jauhetaan eri vaiheiden välillä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisen aineen ja polyety- 25 leeniglykolin suhde on 40:60 - 60:40.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyetyleeniglykolin molekyy-lipaino on 5000 - 6000. * 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ‘..30 tunnettu siitä, että mikronisoitu inertti kantaja-aine on valittu joukosta, johon kuuluvat sakkaroosi, laktoosi, glukoosi, fruktoosi, levuloosi, mannitoli, sorbitoli, glykokolli, ksylitoli, pentaerytriitti ja maltodekstriini.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 17 8 7 424 tunnettu siitä, että aktiivisen aineen ja polyety-leeniglykolin muodostaman kerasaostuman ja mikronisoidun inertin kantaja-aineen suhde on edullisesti 1:20 - 1:4.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että aineita, jotka turpoavat joutuessaan kosketuksiin ruuansulatusnesteiden kanssa ja sen jälkeen liukenevat hitaasti ja jotka ovat edullisesti hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydrok-sipropyyliselluloosa, karboksivinyylipolymeerit, ksantaa-10 nikumi, lisätään määriä, jotka vaihtelevat välillä 5-50 % ja edullisesti välillä 10 - 30 % tabletin painosta, jotta saataisiin aikaan kestovaikutuksen pidentyminen. ie 87424