BRPI0913379B1 - Intermediário compactado cpmpreendendo dimaleato de bibw 2992, na forma de um pó, e seu método de produção, mistura intermediária ou final, e formulações orais sólidas prontas para o uso/ingestão - Google Patents

Abstract

intermediário compactado compreendendo dimaleato de bibw 2992, na forma de um pó, e seu método de produção, mistura intermediária ou final, e formulações orais sólidas prontas para o uso/ingestão a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica contendo a substância ativa bibw 2992 como o sal de dimaleato, provendo um perfil de liberação imediata da substância ativa, adicionalmente, a invenção se refere aos intermediários compactados compreendendo o sal de dimaleato bibw 2992 (bibw 2992 ma2) na forma de um pó preparado usando uma etapa de compactação e peneiração de rolo combinadas de bibw 2992 ma2, as misturas intermediárias preparadas do dito intermediário compactado assim como as formulações orais sólidas provendo um perfil de liberação imediata da substância ativa, feito a partir do dito intermediário compactado ou das misturas intermediárias prontas para o uso / ingestão, por exemplo cápsula e formulações de comprimidos tais como os comprimidos não revestidos ou revestidos por película preparados por compressão direta,e a métodos para sua produção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INTERMEDIÁRIO COMPACTADO COMPREENDENDO DIMALEATO DE BIBW 2992, NA FORMA DE UM PÓ, E SEU MÉTODO DE PRODUÇÃO, MISTURA INTERMEDIÁRIA OU FINAL, E FORMULAÇÕES ORAIS SÓLIDAS PRONTAS PARA O USO/INGESTÃO.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em um aspecto, à forma de dosagem farmacêutica contendo a substância ativa BIBW 2992 como o sal de dimaleato, provendo um perfil de dissolução de liberação imediata do produto de fármaco.

De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção refere-se aos intermediários compactados compreendendo um sal de dimaleato precipitado de BIBW 2992, abreviado daqui em diante BIBW 2992 MA₂, na forma de um pó que pode ser obtido por uma compactação combinada (compactação por rolo, aglomeração ou slugging) e uma ou múltiplas etapas de peneiração subsequentes de BIBW 2992 MA₂, opcionalmente em mistura com um lubrificante tal como estearato de magnésio, misturas intermediárias preparadas do dito intermediário compactado, como também formulações orais sólidas provendo um perfil de dissolução de liberação, feito do dito intermediário compactado ou das ditas misturas intermediárias para prontas para uso / ingestão, por exemplo, como pós orais ou formulações de cápsula e comprimido tais como comprimidos revestidos e não revestidos preparados por compressão direta. A presente invenção também provê métodos para produzir os intermediários compactados, misturas de intermediários e formulações orais sólidas mencionadas aqui anteriormente. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A proporção e a extensão em que o ingrediente ativo é absorvido de uma forma de dosagem farmacêutica e se torna disponível no sítio de ação, é definido como biodisponibilidade (Chen, M. L. et al. , Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648). Entretanto, é raramente execquível medir o fármaco no sítio de ação. Dessa maneira, a biodisponibilidade é avaliada com base nas concentrações de fármaco na circulação em geral. A exposição sistêmica é determinada medindo o sangue ou as concentrações de plasma do fármaco ativo em numerosos pontos de tempo em seguida à administração do fármaco e o cálculo da área sob a concentração- curva do tempo (AUC). Os perfis de sangue/tempo de concentração de plasma são afetados pelas dinâmicas de dissolução, solubilidade, absorção, metabolismo, distribuição e eliminação.

Na principal absorção de fármaco de uma forma de dosagem oral sólida depois da administração pode depender da dissolução da forma de dosagem oral sólida, que resulta de uma série de processos simultâneos e sucessivos e da permeabilidade ao longo da parede do intestino do trato gastrointestinal. Dependendo do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) da dissolução substância do fármaco in vitro, pode ser relevante para a previsão das concentrações de plasma in vivo e, dessa maneira, da biodisponibilidade (Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administração, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Agosto de 1997).

Com base nesta consideração geral, os testes de dissolução in vitro para formas de dosagem oral sólida de liberação imediata, tais como comprimidos e cápsulas, são usados para avaliar a qualidade de um produto de fármaco. Um produto de liberação imediata permite o ingrediente ou a porção ativa dissolver no trato gastrointestinal, sem causar nenhuma demora ou prolongamento da dissolução ou absorção do fármaco. Os requisitos para o teste de dissolução de produtos de liberação imediata são enfocados no Guidance for Industry (Guia para a Indústria) (CDER 1997) Dissolution testing for liberação imediata solid oral dosage forms, (CDER 1997) Immediate Release solid oral dosage forms - Scale up and Postapproval Changes, ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Substância dos fármacos And New Produto de fármacos. Os métodos de teste de dissolução mais comumente empregados, Como descrito na Farmacopeia Européia 6.3 (6^a edição) são o método de colher (Aparelho 1) e o método de pá (Aparelho 2). Os métodos descritos são simples, fortes, bem padronizados e usados no mundo inteiro. Eles são flexíveis o suficiente para permitir testes de dissolução para uma variedade de produtos de fármacos. Os parâmetros a seguir que influenciam o comportamento da dissolução po dem, por exemplo, ser relevantes para selecionar as condições de teste de dissolução in vitro apropriadas para um produto oral sólido de liberação imediata: Aparelho, velocidade de agitação, meio e temperatura de dissolução.

BIBW 2992 é conhecido com o composto 4-[(3-cloro-4fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)tetra-hidrofurano-3-ilóxi)-quinazolina,

BIBW 2992 é um inibidor dual potente e seletivo de tirosinas cinases do receptor erbbl (EGFR) e receptor erbB2 (Her2/neu). Além do mais, BIBW 2992 foi projetado para covalentemente ligar para EGFR e HER2, dessa maneira irreversivelmente inativando a molécula do receptor que ele ligou. Este composto, sais do mesmo tais como o dimaleato BIBW 2992 MA₂ e sua modificação cristalina, suas preparações como também as formulações farmacêuticas compreendendo BIBW 2992, ou um sal do mesmo são descritos em WO 02/50043 e WO 2005/037824. Estes documentos são incorporados por referência a respeito destes aspectos. BIBW 2992 BS mencionado daqui em diante significa o composto como uma base livre, idêntica a BIBW 2992 como caracterizado pela fórmula acima.

BIBW 2992 é apropriado para o tratamentoo de doenças tumorais, doenças hipersecretoras dos pulmões e do trato respiratório, doenças do trato gastrointestinal, o dueto biliar e a vesícula biliar. Indicações para serem tratadas com BIBW 2992 e combinação de tratamentos são descritos em WO 2007/054550 e WO 2007/054551.

Aspectos gerais doproblema subjacente à invenção

Além da atividade farmacológica de um ingrediente farmacêutico ativo (API) existe uma variedade de características físicas ou fisicoquímicas da substância ativa relevantes para a preparação de formas de dosagem oral sólida, como pós orais, grânulos, péletes, comprimidos, cápsulas, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersivos, troches ou pastilhas. Para realizar as características de formulação adequadas, como ensaio correto, conteúdo e uniformidade de massa, estabilidade física e química do produto do fármaco e uma taxa de dissolução apropriada, também as características dos intermediários do produto têm que ser adequadas para processamento forte, rápido e custo eficiente.

Sem ser restritivo, exemplos destes parâmetros relevantes para o processamento do agente ativo (a substância do fármaco) são a estabilidade da substância do fármaco sob várias condições ambientais que fortemente podem influenciar a estabilidade da formulação farmacêutica final (o produto de fármaco), e características físicas da substância do fármaco tais como densidades de massa (isto é, densidade de escoamento e extração) ou derivando do fator de hausner (Tabela 1), mofologia da partícula, forma, a proporção do comprimento para a largura para agulhas, distribuição de tamanho, carga eletrostática e propriedades adesivas da supefície, que podem variar devido às condições de precipitação e secagem da substância do fármaco. Estas características podem significativamente influenciar as características- chave para processamento da substância do fármaco em uma formulação final, tal como fluidez e compressibilidade.

Tabela 1: Fator de Hausner e Propriedades de Fluxo correspondentes
HFactor de Hausner	Propriedades de fluxo
1.05-1.18	Excelente
1.14- 1.19	Boa
1.22- 1.27	Aceitável
1.30-1.54	Ruim
1.49- 1.61	Muito ruim
» 1.67	Sem fluxo

O fator de Hausner é a proproção do volume da massa para o volume compactado, calculado pela fórmula densidade de massa/ densidade extraída. A densidade de massa é medida de acordo com Ph. Eur. 2.9.15 (Farmacopeia Européia, 4^a Edição) como densidade de escoamento. A densidade extraída é medida de acordo com Ph. Eur. 2.9.15 (vide também Voigt R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Livro Texto de Tecnologia Farmacêutica], Verlag Chemie, 5^a Edição, página 148). O fator de Hausner é medido pela capacidade de fluidez / compressibilidade dos pós e idealmente será próximo de 1.

Estas características são importantes para impedir segregação de API dentro da mistura de pó durante seu movimento, por exemplo, em canos, depósito e alimentador da prensa do comprimido. Eles garantes um conteúdo de API reproduzível e uniforme, dentro de uma batelada de produto de fármaco, particularmente em formulações de dose baixa ou processos de compressão direta. Além do mais, estas características influenciam grandemente parâmetros tais como a capacidade de fluidez, compressibilidade, coesividade e lubrificação da substância do fármaco ou de misturas da mesma com excipientes e, dessa maneira, podem ser críticas para a processabilidade em produção automática.

Para a produção de comprimidos livres de fluxo de material no molde, é necessário garantir massa de comprimido adequada e reproduzível e solidez de comprimido. O material deve também possuir algum grau de coesão para manter o compacto de se fragmentar e desfazer no manuseio. Por último, o material deverá ter um grau de lubrificação a fim de minimizar a fricção entre material, posionamentos e moldes durante a formação de comprimidos, e para permitir a remoção do comprimido. Com respeito das compactações a serem usadas como formas de dosagem final, elas devem também possuir um grau apropriado de solidez, capacidade de desintegração e velocidade e uniformidade.

Finalmente, as propriedades da composição farmacêutica como tal contribuem decididamente para a biodisponibilidade do agente ativo e, desse modo, eficácia do medicamento para o uso medido pretendido.

A fim de melhorar tais propriedades da substância do fármaco que são relevantes para a preparação do composto ativo em uma formula ção farmacêutica oral sólida, que atenda os critérios padrão definidos pelas autoridades reguladoras, e as necessidades específicas dadas pelo perfil de direção terapêutica (tal como uma biodisponibilidade definida e perfil farmacocinético), diversos processos físicos ou fisicoquímicos podem ser aplicados, por exemplo recristalização, transformação em formas polimórficas diferentes, mistura com diversos excipientes ou material auxiliar, esmigalhamento a fim de reduzir o tamanho de partícula para um nível apropriado, ou transformação da substância do fármaco em formas sólidas intermediárias que podem ser ainda processadas, tal como conversão de pós em grânulos.

Esmigalhamento, em seu sentido mais amplo, é o processo mecânico de redução do tamanho de partículas ou agregados e abrange uma ampla variedade de operações incluindo cortar, retalhar, triturar, esmagar, fresar, micronizar e moer. Materiais são muitas vezes esmigalhados para melhorar a compressibilidade. Compressibilidade de materiais é influenciada significativamente pelo tamanho da partícula ou área de superfície da partícula.

Uma vez que degradação e/ou amortização da substância farmaceuticamente ativa como um efeito colateral da trituração (ou micronização) tem que ser evitada tanto quanto possível, a despeito das condições duras requeridas durante o processo, é absolutamente essencial que a substância ativa deverá ser altamente estável durante todo o processo de trituração. Somente se isto for satisfeito épossível produzir uma formulação farmacêutica homogênea que sempre contém a quantidade especificada de substância ativa de maneira reproduzível.

Também o processo de esmigalhamento é influenciado pelas propriedades materiais como forma e ponto de fusão. Materiais inadequados nestes aspectos podem bloquear a câmara de trituração durante o processo interrompendo de maneira não econômica o que torna as operações de limpeza necessárias.

Conversão de pós para grânulos (uma massa pequena coesa feita de uma pluralidade de partículas de pó) pode ser uma abordagem adicional cobrindo características de API físico-químicas inadequadas frequen temente oferecendo um número de vantagens, incluindo melhorar a uniformidade da mistura, melhorar a uniformidade do tamanho de partícula, reduzir peridos de poeira, permitindo fluxo de produto melhorado, melhorando a densidade de massa uniforme, controlando a solidez dapartícula e melhorando a dispersabilidade. Os métodos de granulação mais comumente empregados são granulaçõ úmida, granulação seca e granulação por fusão quente.

Na granulação úmida, uma solução de aglutinante líquido é combinada com um leito de pós misturados para amassar as partículas juntas nos grânulos. A massa úmida é depois rastreada, seca e triturada até o tamanho desejado. A massa pode também ser rastreada a seco, lubrificada e comprimida ou extrudada através de uma tela perfurada e depois seca. Na secagem, é muitas vezes desejável manter uma quantidade residual de umidade na granulação, a fim de manter um estado hidratado e para reduzir cargas elétricas estáticas nas partículas. O conteúdo de umidade da granulação deverá ser uniforme. A granulação úmida sofre de um número de desvantagens. Uma principal desvantagem é o número de etapas separadas envolvidas, como também o tempo e o trabalho necessário para realizar o procedimento. Além disso, o uso de solventes aquosos é limitado pela estabilidade do produto a ser granulado. Preocupações com explosão e regulamentos ambientais podem limitar o uso de certos solventes orgânicos.

Granulação seca pode ser usada se os materiais têm ligação inerente suficiente ou propriedades coesivas para formar grânulos. Granulação seca se refere ao processo de granular sem o uso de líquidos. A fim de o material a ser granulado a seco, pelo menos um de seus constituintes, seja o ingrediente ativo ou um diluente, deve ter propriedades coesivas. A granulação seca deve ser realizada por um processo conhecido como slugging. Ao slugging o material a ser granulado é primeiro feito em uma grande massa comprimida ou enlameada tipicamente por meio de uma prensa de comprimido usando uma ferramenta de face plana (um exemplo de uma prensa linear ilustrada na Patente U.S. N°. 4.880.373). Uma lama muito densa pode ser formada deixando por tempo suficiente o ar escapar do ma terial a ser compactado. Lamas comprimidas são depois esmigalharias através de uma tela de malha desejada manualmente ou automaticamente como, por exemplo, por meio de uma usina de esmigalhamento. A formação de grânulos por slugging é também conhecida como pré-compressão. Quando comprimidos são feitos de material slugged granulado, o processo é referido como o método de compressão dupla.

A granulação pode também ser realizada usando uma compactação por rolo. Em um material de compactação por rolo ,as partículas são consolidadas e densificadas passandoo material entre dois rolos de pressão alta. O material densificado de uma compactação por rolo é depois reduzido para um tamanho de grânulo uniforme através de trituração. Os grânulos uniformes podem depois ser misturados com outras substâncias, tal como um lubrificante, para comprimir o material (como, for exemplo, por meio de uma máquina de comprimir rotativa). Além do uso farmacêutico, a compactação por rolo é usada em outras indústrias, tais como a indústria alimentícia, indústria de alimentação animal e indústria de fertilizante.

A granulação seca de API com excipientes, predominantemente aglutinantes como açúcares, materiais inorgânicos, como fosfato de hidrogênio de cálcio, celulose ou seus derivados, podem ser um método de granulação eficiente e útil. Especialmente quando a API é suscetível à umidade, a estabilidade do produto final pode ser afetada por técnicas de granulação úmida.

Mas ela também possui desafios, como compressibilidade dos grânulos obtidos diminui por uma segunda etapa de compactação para comprimidos. Como um resultado para comprimir pós granulados secos em comprimidos, a solidez mais baixa do comprimido e a desintegração retardada são alcançadas, principalmente através da redução da porosidade do sistema. Se a porosidade é muito baixa, nenhuma água pode ser canalizada para núcleo do comprimido apoiando a desintegração. Dessa maneira, muitas vezes somente partes dos excipientes empregados são adicionadas na etapa de granulação seca para garantir solidez adequada e velocidade de desintegração do comprimido.

A compactação por rolo como o mais comum processo de granulação seca é capaz de manuser uma grande quantidade de material em um curto período de tempo. Como uma aglomeração de subipos especiais utiliza rolos de compactação projetada especial que divide o pó compactado em peças (aglomerados). A granulação seca por slugging pode ser lenta, ineficiente, e muitas vezes requer diversas tentativas em uma formulação bem -sucedida para garantir o fluxo do material. Para granulação seca, a força da compactação em extensão e uniformidade de distribuição é essencial com relação à uniformidade da porosidade dos grânulos para garantir solidez e desintegração uniformes do produto final.

A granulação por fusão é um processo pelo qual os pós são aglomerados com a ajuda de um aglutinador, em um estado derretido ou um estado sólido que funde durante o processo. O aparelho de escolha é um misturador de alto cisalhamento, em que a temperatura de um pó pode ser elevada acima do ponto de fusão de um aglutinador com capacidade de fusão por um envoltório de aquecimento ou forças friccionais geradas pelas lâminas de propulsor. Determinação do ponto extremo de granulação com relação à temperatura é crucial para a granulação por fusão. Dessa maneira o processo é difícil de controlar. Além do mais, muitas vezes a massa da granulação adere às paredes da bacia do granulaor gerando uma massa não uniforme em relação à distribuição dos componentes, uniformidade de conteúdo do API e distribuição do tamanho da partícula.

EP 0 241 126 A1 descreve uma composição farmacêutica compreendendo grânulos consistindo em um agregado de cristais de ibuprofeno, provendo melhores propriedades de fluxo do que o ibuprofeno cristalino de massa. A composição é produzida por compactação de ibuprofeno cristalino para formar um agregado granular não contendo excipientes. Os processos usados para compactação incluem compactação entre rolos, extrusão ou compactação na bacia de granulação.

EP 0 172 014 A1 descreve uma composição farmacêutica em forma granular apropriada para processamento adicional compreendendo 85 a 99% em peso de ibuprofeno, 15-1 % em peso de sódio de croscarmelose e, opcionalmente, 0.4 a 1 % em peso de dióxido desilício coloidal como excipientes, preparado passando a mistura através de compactação por rolo ou uma operação de slugging e rastreando a composição compactada ou slugged através de uma peneira vibratória ou séries de telas.

Aspectos específicos do problema subjacente à invenção

BIBW 2992 MA₂ como descrito em WO 2005/037824 mostra as segintes propriedades físicoquímicas desafiadoras relevantes para a processabilidade na preparação de uma forma de dosagem oral sólida:

-Susceptibilidade contra umidade afetando a estabilidade química do API e levado à diminuição do princípio ativo e aumento de contaminação com produtos de degradação hidrolítica;

-forma de agulha do ingrediente ativo precipitado, causando

-uma alta variação de sua baixa densidade despejada devido ao arranjo randômico e comprimento das agulhas,

-baixas propriedades de fluxo devido à resistência aumentada das agulhas para alinhar a direção de fluxo,

-capeamento ou laminação de comprimidos durante um processo de compressão direta devido ao aprisionamento de muito ar dentro da mistura final,

-compressibilidae baixa, também em combinaçãso com excipientes adicionais tais como aglutinantes ou agentes de enchimento para mecanicamente enfraquecer grânulos em um processo de granulação a seco com subsequentes tendências de segregação do API durante formação de comprimidos devido à pulverização destes grânulos, e

-propriedades adesivas do API nas superficies devido à carga eletrostática aumentada levando a uma redução seletiva de BIBW 2992 MA₂ em uma mistura de pó durante o processamento e, dessa maneira, à falta de API nos comprimidos produzidos, que deverão mostrar em um valor de ensaio inadequado.

BIBW 2992 MA₂ precipitado exibe uma variabilidade aleatória de suas densidades despejadas. Eles variam de 0,12 a 0,40 g/mL, causado por comprimentos de agulha diferentes (Tabela 2).

Tabela 2: Variabilidade lote para lote de densidades de massa de BIBW

2992 MA2 não triturado

BLote #	Densidade despejada (pP)[g/mL]	Densidade extraída (p-r)[g/mL]	Fator de Hausner (Pt/ Pp)
0	0,23	0,28	1,20
1	0,12	0,.16	1,33
2	0,40	0,43	1,08
3	0,31	0,39	1,26

A variação de mais do que 100% é inaceitável por um processo de preparação forte. Especialmente em formulações contendo quantidades de API maiores do que 10%, o efeito sobre uma compressão direta é predominante pela falta de diluição que equilibraria ou cobriría as propriedades físico químicas desfavoráveis de BIBW 2992 MA₂ como explicado a seguir:

O pó BIBW 2992 MA₂ como obtido tem fluidificação quando usado em um processo de formação de comprimido direto. Isto requer uma redução substancial da velocidade de formação de comprimido- padrão e causa alta variação de força de compactação e massa de comprimido devido ao enchimento incompleto dos moldes. Uma vez que o pó é muito volumoso, a massa do comprimido- alvo e solidez de comprimido aceitável não podem ser alcançadas. Além do mais, forças de compactação alta aplicadas no processo de formação do comprimido levam ao capeamento enquanto que as forças de compactação baixa levam à viscosidade dos comprimidos.

O objetivo da matéria da invenção e, dessa maneira, prover BIBW 2992 MA₂ em uma forma pulverulenta sólida apropriada para processamento adicional em formulações farmacêuticas sólidas para a administração oral em escala comercial que atende os requisitos rigorosos impostos sobre as composições farmacêuticas. Isto tem que ser realizado independentemente das densidades iniciais da massa como discutido acima.

Diversas abordagens para melhorar as propriedades da substância de fármaco BIBW 2992 MA_2i relevantes para a processabilidade na escala da produção, que é transformar a substância do fármaco em uma forma apropriada para a preparação de uma de uma composição farmacêutica oral sólida foi insuficiente, por exemplo experimentos de recristalização não renderam BIBW 2992 MA₂ que atendesse as propriedades requeridas.

Para atividades de precipitado com propriedades físico-químicas exibidas, usualmente várias técnicas de granulação são aplicadas. A granulação úmida não foi apropriada, quando a API sofreu decomposição hidrolítica e degradação adicional durante o processamento.

Experimentos com API precipitado usando processamento de granulação seca rendeu um produto variando em densidade escoada com baixa estabilidade física dos grânulos. Como um resultado a API não formou uma união persistente com os outros excipientes e separada durante o processamento adicional. Dessa maneira, as agulhas de BIBW 2992 MA_{2 que} ascenderam durante o movimento na mistura, levaram a uma mistura não uniforme. Desse modo, o conteúdo dos primeiros comprimidos produzidos foi para baixo enquanto os comprimidos no fim continham um excesso de API. No total, a uniformidade do conteúdo de API no lote foi inadequada. Além do mais, disintegração e solidez dos comprimidos obtidos a partir de API granulado seco foi insatisfatória devido à compactação dupla da mistura.

Visto que os experimentos com API triturado aplicando granulação seca rendeu grânulos estáveis com unidade de conteúdo excelente e um produto não contendo cristais em forma de agulha na mistura final, a desintegração dos comprimidos obtidos foi insatisfatoriamente prolongada devido à área de superfície aumentada do API solúvel. Inconvenientes adicionais foram uma alta quantidade de partículas finas nos grânulos levando à variação da força de compressão.

Granulação de fusão a seco com API precipitado também rendeu grânulos estáveis com uniformidade de conteúdo excelente e um produto não contendo cristais em forma de agulhas na mistura final, mesmo assim inconvenientes nesta abordagem foram variação da força de compressão necessária para comprimir os grânulos, uma variação da densidade escoada do produto e uma tendência para formar adesões de parede dentro da bacia de granulação do misturador.

Os resultados sumarizados aqui anteriormente mostram que, praticamente, não é possível garantir um processo forte e qualidade do produto de fármaco constante para as características físico-químicas variantes de BIBW 2992 MA₂, simplesmente aplicando técnicas mais modernas padrão como rotina.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto, o objetivo da presente invenção é obter uma forma de dosagem farmacêutica para a substância de fármaco acima, que atenda os requisitos de biodisponibilidade adequada par a faixa de dosagem alvo desejada e que é ainda caracterizada por uma variação de perfil de liberação imediata específico provendo um perfil de tempo de concentração de plasma apropriado do princípio ativo. Tal característica de perfil de liberação específico não é conhecido da técnica anterior para esta substância de fármaco.

Um primeiro objetivo da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de dissolução de liberação imediata sobre a faixa de pH inteira fisiologicamente relevante de pH 1 a 6,8 e água (900 mL de meio de dissolução, 50/75 rpm de velocidade de agitação e uma temperatura de 37°C). As características de dissolução estão de acordo com os critérios de aceitação recomendados para formas de dosagem oral sólida de liberação imediata de não menos do que 85% (Q = 80%) dissolvidas em 60 minutos ou menos (Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997). Preferivelmente, não menos do que 85% (Q = 80%) da substância ativa BIBW 2992 MA₂ (sal de API), são dissolvidos em 30 minutos ou menos, mais preferido dentro de 15 minutos.

Um objetivo adicional da presente invenção é a forma de dosagem farmacêutica acima que, sob as condições acima, exibe perfis de dissolução in vitro comparáveis independentes da resistência da dosagem de 1 a 160 mg da substância ativa, preferivelmente dentro de uma resistência de uma faixa de dosagem de 5 a 100 mg, ou, mais preferido, dentro de uma faixa de resistência de dosagem de 5 a 50 mg.

Ainda um objetivo da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata em que a concentração máxima da análise/substância ativa no plasma em estado estável (C_max,ss) aumenta em uma maneira proprocional à dose, preferivelmente quando a faixa da dose da substância ativa é entre 10 e 160 mg, preferivelmente entre 10 e 100 mg.

Quaisquer faixas providas em conexão com a presente invenção são destinadas a incluir os valores limitantes , por exemplo uma faixa definida como entre 10 e 160 mg inclui os valores limitantes mais baixo e superior de 10 a 160 mg.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata em que a concentração máxima de dose normalizada da análise / substância ativa de plasma em estado de equilíbrio (C_max,ss,norm) é similar para diferentes doses, preferivelmente quando a faixa da dose da substância ativa é entre 10 e 160 mg, preferivelmente entre 10 e 100 mg.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata em que a área sob a curva de tempo de concentração de plasma da análise/substância ativa em plasma em estado de equilíbrio durante um intervado de doses τ (AUC_{T SS}) aumenta de uma maneira proprocional à dose, preferivelmente quando a faixa da dose da substância ativa é entre 10 e 160 mg, preferivelmente entre 10 e 100 mg.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata em que a área da dose normalizada sob a curva de tempo de concentração de plasma da análise / substância ativa no plasma em estado de equilíbrio durante um intervalo de dosagem τ (AUC_XiSS,norm) θ similar para diferentes doses, preferivelmente quando a faixa da dose da substância ativa é entre 10 e 160 mg, preferivelmente entre 10 e 100 mg.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata, caracterizado pelo fato de que ele alcança uma concentração máxima de plasma no plasma dos pacientes de câncer entre 0,75 e 7 horas, preferivelmente com um valor médio entre 1 a 6 horas depois de uma dose única como também em estado de equilíbrio.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata, em que a concentração máxima de plasma em estado de equilíbrio no plasma de pacientes de câncer com vário tumores sólidos avançados é, pelo menos, dentro de uma faixa de 5 ng/ml e 100 ng/ml, com um valor médio geométrico entre 15 a 35 ng/ml, se uma forma de dosagem compreendendo 20 mg de BIBW 2992 MA₂ (sal de API) tem sido administrado uma vez por dia durante um período de, no mínimo, 14 dias.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata, em que a concentração máxima de plasma em estado de equilíbrio no plasma de pacientes de câncer com vários tumores sólidos avançados está, pelo menos, dentro de uma faixa de 5 ng/ml e 30 ng/ml, com um valor médio geométrico entre 25 a 120 ng/ml, se uma forma de dosage compreendendo 30 mg de BIBW 2992 MA₂ (sal de API) tem sido administrada uma vez por dia durante um período de no mínimo 14 dias.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata, em que a concentração máxima de plasma em estado de equilíbrio no plasma de pacientes de câncer, com vários tumores sólidos avançados, está pelo menos dentro de uma faixa de 5 ng/ml e 230 ng/ml, com um valor médio geométrico entre 25 a 120 ng/ml, se uma forma de dosagem compreendendo 40 mg de BIBW 2992 MA₂ (sal de API) tem sido administrada uma vez por dia durante um periodo de no mínimo 14 dias.

Um objetivo adicional da presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica da substância ativa BIBW 2992 MA₂ que provê um perfil de liberação imediata, em que a concentração máxima de plasma em estado de equilíbrio no plasma de pacientes de câncer com vários tumores sólidos avançados está pelo menos dentro de uma faixa de 5 ng/ml e 230 ng/ml, com um valor médio geométrico entre 35 a 120 ng/ml, se uma forma de dosagem compreendendo 50 mg de BIBW 2992 MA₂ (sal de API) tem sido administrada uma vez por dia durante um perído de no mínimo 14 dias.

Um objetivo adicional da presente invenção é a forma de dosagem farmacêutica acima, em que é uma forma de dosagem que pode ser distribuída.

Um objetivo adicional da presente invenção é a forma de dosagem farmacêutica acima que está na forma de um comprimido, cápsula, péletes, pó ou grânulos.

Um objetivo adicional da presente invenção é a forma de dosagem farmacêutica acima para uso como medicamento.

Um objetivo adicional da presente invenção é a forma de dosagem farmacêutica acima para uso como composição farmacêutica com uma atividade antiproliferativa.

Um objetivo adicional da presente invenção é a forma de dosagem farmacêutica acima para o tratamento de uma doença ou condição selecionada de doenças oncológicas.

Um objetivo adicional da presente invenção é o uso da forma de dosagem farmacêutica acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada de doenças oncológicas.

Um objetivo adicional da presente invenção é um processo para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de doenças oncológicas, caracterizada pelo fato de que uma quantidade eficaz da forma de dosagem farmacêutica definida acima é administrada oralmente para um paciente uma vez ou diversas vezes diariamente.

De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção é dirigida para um intermediário compactado compreendendo BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó que pode ser obtido por uma compactação combinada (compactação por rolo, aglomeração ou slugging) e peneiração subsequente do ativo compactado, opcionalmente em mistura com um lubrificante, para ajustar e equilibrar suas propriedades de massa e, dessa maneira, garantir sua adequabilidades para processamentos adicionais em uma forma de dosagem acabada.

Um objetivo adicional da presente invenção é dirigido para intermediários e misturas finais preparados a partir do dito intermediário compactado, apropriado para processamento adicional na preparação de formas de dosagem oral sólidas.

Um objetivo adicional da presente invenção é dirigido para formulações orais sólidas feitas do dito intermediário compactado ou das ditas misturas intermediárias, prontas para uso / ingestão, por exemplo formulações de cápsulas e comprimidos tais como comprimidos não revestidos ou revestidos por película preparados por compressão direta.

Um objetivo adicional da presente invenção é dirigido para métodos para produzir compactados intermediários, misturas intermediárias e formulações orais sólidas mencionadas anteriormente aqui no presente. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Características de dissolução e propriedades farmacocinéticas

Os testes de dissolução para realizar a comparação in vitro de resistências de quatro dosagens (20, 30, 40, 50 mg) de comprimidos de BIBW 2992 MA₂ revestidos de película descritos nos Exemplos (Tabela 4) usam Aparelho 2 (pás) de acordo com a Farmacopeia Européia 6.2, e são descritos no seguinte:

Instrumento:	Aparelho 2 (pá)
Velocidade de pá:	50/75 rpm
Meio de dissolução:	Tampão de fosfato a 0,05 M pH 6,8 Tampão Mc llvaine pH 4,0 0.1 M HCI 0,1MpH 1 Água (50 rpm)
Volume:	900 ml

Pontos de tempo de amostra: 5, 10, 15, 20, 30 min

Número de comprimidos (η): 12 por resistência de dose

Medida de concentração nos frascos de dissolução foi realizada com HPLC-UV.

Os perfis de dissolução obtidos com as resistências de dosagem 20, 30, 40, e 50 mg de comprimidos BIBW 2992 MA₂ evestidos de película de acordo com a invenção em pH 1,0, 4,0, 6,8, e água respectivamente, são mostrados nas Figuras 6 a 9. Os valores médios obtidos para a amostra de 12 comprimidos revetidos de película por lote e as barras de y-erro representam os 95% de intervalos de confiança calculados. Como pode ser visto a partir das Figuras 6 a 8 todas as quarto resistências de dosagem dissolvidas mais do que 85% depois de 15 minutos. Dessa maneira, todas as quatro resistências de dosagem da formulação são consideradas equivalentes. Com base no comportamento de dissolução in vitro rápido similar das quatro resistências de dosagem (20, 30, 40, 50 mg) de BIBW 2992 MA₂ comprimidos revestidos de película de desempenho in vivo equivalente é esperado.

Em quatro estudos da Fase I em pacientes de câncer com vários tumores sólidos avançados, as características farmacocinéticas (PK) de BIBW 2992 foram analisadas. Representativo para todos os estudos e todos os grupos de dose testados (10 a 100 mg) o grupo de dose de 40 mg de um ensaio está sendo descrito com mais detalhes. Os perfis de tempo de concentração de plasma geométrico (gMean) e individuais de BIBW 2992, depois da administração de 40 mg no dia 27 (administração uma vez por dia) do Período de Tratamento 1 (primeiros 28 dias de tratamento) são apresentados na Figura 10. Concentrações de plasma de BIBW 2992 aumentaram depois da administração oral com picos de concentrações de plasma principalmente em tomo de 2 a 5 horas depois da dose. As concentrações de plasma declinaram dentro das horas segintes (até 9 horas depois da dose), exibindo uma primeira fase de disposição. Uma segunda fase de disposição foi observada no intervalo de tempo de 9 horas a 24 horas após a dose. Com base nestes dados, BIBW 2992 exibiu, pelo menos, disposição cinética biexponencial.

A Figura 10 mostra uma alta variabilidade interindividual das concentrações de plasma dos pacientes individuais (n=17) do grupo de dose de 40 mg. A variabilidde (gCV = coeficiente geométrico de variação) das concentrações de plasma da substância ativa em diferentes pontos de tempo foi 109 a 159 % até 9 horas depois da administração do fármaco, mas 66,9 a 72,9 % em pontos de tempo mais tarde (24 horas depois da administração do fármaco).

Em quatro ensaios da Fase I em pacientes de câncer, com vários tumores sólidos avançados, com monoterapia de BIBW 2992 como também em um ensaio de terapia de BIBW 2992 junto com docetaxel, não houve sinal de um desvio de um aumento proporcional de dose em AUC e C_max da substância ativa observado através de inspeção visual, nem depois de dose única nem no estado de equilíbrio para uma dose diária. Consequentemente, em pacientes de câncer gMean C_max._ss e AUC_TiSS da substância ativa aumentou de uma maneira porporcional a dose depois da dose única e em estado de equilíbrio, para qd dose (uma vez diariamente). Representativo para todos os valores C_max como também AUC dos quatro ensaios de monoterapia da fase I, os respectivos parâmetros de PK em estado de equilíbrio são exibidos nas Figuras 11 e 12. Representativos para todos os valores de Cmax como também de AUC do teste de combinação da fase I de BIBW 2992 junto com doecatxel, os respectivos parâmetros de PK de BIBW 2992 são exibidos nas Figuras 13 e 14. Não houve nenhum desvio de proporcionalidade de dose observado para concentrações de plasma de fármaco medidas antes da administração do fármaco em estado de equilíbrio (Cpre.ss) em pacientes de câncer em vários testes clínicos, encontrados através de inspeção visual (dados não mostrados).

Formulações sólidas compreendendo BIBW 2992 MA₂ e métodos para sua preparação

Descobriu-se que o problema subjacente à invenção da matéria foi resolvido pela aplicação de uma etapa de compactação (compactação por rolo, aglomeração ou slugging) do ingrediente ativo BIBW 2992 MA₂ para densificação do material e uma ou múltiplas etapas subsequentes de peneiração para quebrar em pedaços da fita como também ainda redução do ta manho de partícula e dispersão do API antes de misturar com todos os excipientes e compressão direta adicional.

Intermediário compactado compreendendo BIBW 2992 MA₂

Um objetivo da presente invenção é dirigido para um intermediário compactado compreendendo BIBW 2992 MA₂ em forma de um pó obtido por uma etapa de compactação selecionada da compactação por rolo, aglomeração ou slugging, combinada com pelo menos uma etapa de peneiração de BIBW 2992 MA₂ depois da compactação, opcionalmente em mistura com um lubrificante.

O intermediário, compactado de acordo com a invenção em sua modalidade mais ampla, é BIBW 2992 MA₂ em forma de um pó, compreendendo um lubrificante em uma quantidade de 0 a 2,0 % calculada sobre a quantidade de sal de API.

Ele é caracterizado pelos parâmetros a seguir:

A distribuição do tamanho de partícula pode ser especificada em faixas de acordo com Ph.Eur. 2.9.35 (Farmacopeia Européia, 6.02 Ed.).

x10 significa um tamanho de partícula correspondendo a 10 por cento da distribuição cumulativa menor que o normal.

x50 significa um tamanho médio de partícula, isto é 50 por cento das partículas são menores e 50 por cento das partículas são maiores do que x50.

x90 significa um tamanho de partícula correspondendo a 90 por cento da distribuição cumulativa menor do que o normal.

- Na modalidade mais ampla, o tamanho de distribuição de partícula é caracterizado pelas faixas x10 < 200 pm, 1pm < x50 < 300 pm, 75 pm < x90 < 600 pm;

-preferivelmente pelas faixas x10 < 100 pm, 1pm < x50 < 200 pm, 75 pm < x90 < 400 pm;

-e, mais preferido e como exemplarmente mostrado na Figura 4 e Figura 5, pelas faixas:

-x10 < 5 pm, 1pm < x50 <100 pm, 75 pm < x90 < 200 pm e x100 < 1000 pm.

- Densidade despejada (p_p ) pode ser especificada nas faixas:

0.2 g/mL < p_p < 1.0 g/mL

- Fator de Hausner (HF) pode ser especificado nas faixas: 1.00 < HF < 1.30.

Misturas intermediárias preparadas do intermediário compactado de BIBW 2992 MA₂

Um objetivo adicional da presente invenção é dirigido para intermediário e misturas finais preparadas a partir do intermediário compactado compreendendo BIBW 2992 MA₂, apropriado para processamento adicional na preparação de formas de dosagem oral sólida, como definido aqui anteriormente com respeito ao intermediário compactado.

Intermediário e misturas finais, de acordo com a invenção em suas modalidades mais amplas, são caracterizados pelos conteúdos selecionados dos componentes (a) até (g):

(a) intermediário compactado de BIBW 2992 de acordo com o primeiro objetivo da invenção, em uma quantidade de cerca de 1 a 99 % em peso, (b) opcionalmente um ou mais veículos em uma quantidade de cerca de 10 a 99 % em peso, (c) um ou mais aglutinantes em uma quantidade de cerca de 0 a 99 % em peso, preferivelmente 1 a 99 % em peso, (d) um ou mais glidantes em uma quantidade de cerca de 0 a 10 % em peso, preferivelmente 0,1 a 10 % em peso, (e) um ou mais desintegrantes em uma quantidade de cerca de 0 a 10 % em peso, preferivelmente 0,1 a 10 % em peso, (f) um ou mais lubrificantes em uma quantidade de cerca de 0 a 10 % em peso, preferivelmente 0,1 a 10 % em peso, e (g) 0 a 10 % em peso de excipientes e/ou adjuvantes adicionais, em que a presença de, pelo menos, um dos componentes (b) a (g) é obrigatória, mas também dois até um máximo de todos os seis dos componentes opcionais (b) a (g) são permitidos estar presentes em adição ao componente (a) no intermediário e misturas finais, a soma de todos os componentes adicionando a 100%.

Para evitar dúvida, o principal propósito de glidantes é melhorar a capacidade de fluidez de um pó enquanto que os lubrificantes previnem os ingredientes de se aglomerarem juntos, por exemplo de pegajosidade para o posicionamento do comprimido ou cápsula de máquina de enchimento. Os lubrificantes também garantem que a formação do comprimido pode ocorrer com fricção baixa entre o sólido e a parede do molde.

Como uma rotina qualquer dos componentes auxiliares (a) a (g), mencionados genericamente ou especificamente, devem ser comestível e farmacologicamente aceitável.

O componente (b) do veículo pode ser sólido orgânico, como

-açúcares, (por exemplo monossacarídeos como glicose; oligossacarídeos como sacarose, ou dissacarídeos, como lactose em várias modificações cristalinas, como precipitado, secagem por atomizador, secagem por tambor, ou coprocessado com excipientes adicionais como celulose microcristalina, ou sorbitol, manitol, xilitol, lactitol, eritritol, dulcitol, ribitol, eritritol),

-celulose e seus derivados (por exemplo por exemplo celulose pulverizada ou celulose microcristalina)

-amido ou amidos modificados (por exemplo pré-gelatinizados, ou parcialmente hidrolisados), ou sólido inorgânico, como

-fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, hidroxil apatite, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou semissólidos como

-lipídeos ou parafina.

Os aglutinantes (c) podem ser selecionados de

-celulose e/ou seus derivados como celulose microcristalina, etilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose,

-amido ou amidos modificados (por exemplo pré-gelatinizados, ou parcialmente hidrolisados),

-polietilenoglicóis

-polivinilpirrolidonas (por exemplo Kollidon® K30), polivinilacetatos, polivinilalcoóis ou co-polimerizados dos mesmos (por exemplo Copovidona).

Os glidantes (d) podem ser selecionados de silica coloidal, ácido salicílico anidroso leve, celulose cristalina, talco, ou estearato de magnésio.

Os desintegrant es (e) podem ser selecionados de glicolato de amido de sódio, crospovidona, croscarmelose, carboximetilcelulose de sódio e amido de milho seco.

Os lubrificantes (f) podem ser selecionados de ácido esteárico, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, glicerol tribeenato ou polietileno glicol.

Os excipientes adicionais e/ou adjuvantes podem ser selecionados de quaisquer outros componentes não se encontrando sob as definições de componentes (b) a (f) ou não especificamente mencionados para componentes (b) a (f). Somente exemplar, agentes de coloração incluindo corantes e pigmentos, tais como áxido de ferro vermelho ou amarelo, e dióxido de titânio deverão se enquadrar dentro desta categoria.

Modalidades preferidas (1) e (2) das misturas intermediárias, de acordo com a invenção, são caracterizadas como a seguir (quantidades são providas em % em peso da mistura intermediária total):

(1) (1-1)

Intermediário compactado de BIBW 2992 MA₂:

% - 50% (1.2) Veículo/aglutinante ou combinação dos mesmos: 55% - 95% (1.3)

Desintegrante:

0.5% - 3.0% (1-4)

Glidante:

0.1%-2.0% (1-5)

Lubrificante:

0% - 2.0% (1-6)

Excipientes e/ou adjuvantes adicionais a 5 %.

Qualquer combinação binária, ternária, quaternária ou quinária compreendendo (1.1) e 1, 2, 3 ou 4 de (1.2), (1.3) (1.4), (1.5) e (1.6), em que as quantidades dos componentes providos foram corrigidas devido à ausên24 cia de componentes, são entendidas como sendo ainda modalidades prefe-

ridas de aglutinantes intermediários. (2) (2.1) Intermediário compactado de BIBW 2992 MA2:

15 %-30%

(2.2) Veículo/aglutinante ou combinação dos mesmos: 75% - 85%

(2.3) Desintegrante:	1.5%- 2.5%
(2.4) Glidante:	0.1%-1.0%
(2.5) Lubrificante:	0%-1.0%
(2.6) Excipientes e/ou adjuvantes adicionais	0 a 3 %.

Qualquer combinação binária, ternária, quaternária ou quinária compreendendo (2.1) e 1,2, 3 ou 4 de (2.2), (2.3) (2.4), (2.5) e (2.6), em que as quantidades dos componentes providos foram corrigidas devido à ausência de componentes, são entendidas como sendo ainda modalidades preferidas de aglutinantes intermediários.

Modalidades preferidas (3), (4) e (5) das misturas finais, de acordo com a invenção, são caracterizadas como a seguir (as quantidades são providas em % em peso da mistura final total):

(3) (3.1) Intermediário compactado de BIBW 2992 MA2:	5 % - 50%
(3.2) Veículo/aglutinante ou combinação dos mesmos:	55% - 95%
(3.3) Desintegrante:	0.5% - 3.0%
(3.4) Glidante:	0.1%-2.0%
(3.5) Lubrificante:	0.5% - 3.0%
(3.6) Excipientes e/ou adjuvantes adicionais	0 a 1 %.

Qualquer combinação binária, ternária, quaternária ou quinária compreendendo (3.1) e 1, 2, 3 ou 4 de (3.2), (3.3) (3.4), (3.5) e (3.6), em que as quantidades dos componentes providos foram corrigidas devido à ausência de componentes, são entendidas como sendo ainda modalidades prefe-

ridas de aglutinantes intermediários. (4) (4.1) Intermediário compactado of BIBW 2992 MA2:	25 % - 35%
(4.2) Veículo ou Combinação do mesmo:	75% - 85%
(4.3) Desintegrante:	0.5%- 3.0%
(4.4) Glidante:	0.1%- 2.0%
(4.5) Lubrificante:	0.5%- 3.0%

(4.6) Excipientes e/ou adjuvantes 0 a 1 %.

Qualquer combinação binária, ternária, quaternária ou quinária compreendendo (4.1) e 1, 2, 3 ou 4 de (4.2), (4.3) (4.4), (4.5) e (4.6), em que as quantidades dos componentes providos foram corrigidas devido à ausência de componentes, são entendidas como sendo ainda modalidades preferidas de aglutinantes intermediários.

(5) (5.1)	Intermediário compactado of BIBW 2992 MA2:	10%-25%
(5-2)	Veículo ou Combinação do mesmo:	75% - 85%
(5.3)	Desintegrante:	0.5%- 3.0%
(5-4)	Glidante:	0.1%- 2.0%
(5-5)	Lubrificante:	0.5%- 3.0%
(5-6)	Excipients e/ou adjuvantes adicionais	0 - 1 %.
	Qualquer combinação binária, ternária, quaternária ou quinária

compreendendo (5.1) e 1, 2, 3 ou 4 de (5.2), (5.3) (5.4), (5.5) e (5.6), em que as quantidades dos componentes providos foram corrigidas devido à ausência de componentes, são entendidas como sendo ainda modalidades preferidas de aglutinantes intermediários.

Formulação oral sólida pronta para uso/ingestão

Formulações sólidas orais prontas para uso/ingestão feitas de intermediário compactado de BIBW 2992 MA₂ ou de misturas intermediárias compreendem pós, grânulos, péletes, comprimidos, cápsulas, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersantes, troches e pastilhas.

Formulações de cápsulas, de acordo com a invenção, compreendem o pó intermediário compactado de BIBW 2992 MA₂, uma mistura intermediária compreendendo o pó intermediário compactado, péletes ou grânulos obtidos por granulação úmida-, seca ou fusão quente conventionaisde uma mistura de intermediário apropriada, enchida em cápsulas conventionais, por exemplo gelatina ou cápsulas de HPMC.

Formulações de comprimidos, de acordo com a invenção, compreendem tais comprimidos obtdos por compressão direta de uma mistura final apropriada ou comprimindo as péletes ou os grânulos obtidos por granulação úmida-, seca ou fusão quente conventional de uma mistura interme diária apropriada.

As formulações de comprimidos, de acordo com a invenção, podem ser revestidas e não revestidas, por exemplo revestidas por película, usando revestimentos apropriados conhecidos como não afetando negativamente as propriedades de dissolução da formulação final. Por exemplo, os comprimidos podem ser providos com revestimento de lacre para a proteção do ambiente dos pacientes e equipe clínica como também fora propósitos de proteção da umidade, dissolvendo um polímero de peso molecular alto, como polivinilpirrolidona ou hidroxipropil-metilcelulose, junto com plastificantes, lubrificantes e, opcionalmente, pigmentos e tensios em água ou solvente orgânico como acetona e atomizando esta mistura sobre os núcleos dos comprimidos dentro de um equipmento de revestimento como um revestidor de uma panela ou um revestidos de leito fluidizado com inserção de wurster.

Adicionalmente, agentes tais como cera de abelha, laca, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, zeína, polímeros formadores de película tais como hidroxipropil celulose, etilcelulose e metacrilatos poliméricos podem ser aplicados aos comprimidos, desde que o revestimento não tenha efeito substancial sobre a desintegração / dissolução da forma de dosagem e que a forma de dosagem revestida não é afetada em sua estabilidade.

Depois da forma de dosagem ser revestida por película, um revestimento de açúcar pode ser aplicado sobre a forma de dosagem farmacêutica lacrada. O revestimento de açúcar pode compreender sacarose, dextrose, sorbitol e similares ou misturas dos mesmos. Se desejado, corantes ou opacificantes podem ser adicionados à solução de açúcar.

As formulações orais sólidas, de acordo com a presente invenção, preferivelmente contêm 1 a 150 mg, mais preferivelmente 5 a 100 mg, do API, com base em BIBW 2992 (as quantidades dadas neste parágrafo e para a composição total de formulações de comprimidos daqui em diante são recalculadas das quantidades de BIBW 2992 MA₂ para se referir ao conteúdo da base livre de BIBW 2992). Presentemente as formas preferidas compreendem 5, 10, 20, 30, 40, 50, 70 ou 100 mg de BIBW 2992, respecti27 vamente.

Por exemplo, a composição total de formulações de comprimidos de acordo com a invenção pode variar dentro das faixas a seguir, com a cláusula de que a composição proporcional dada acima com respeito às misturas intermediárias é encontrada:

a 150 mg de BIBW 2992, a 500 mg de veículo, aglutinnte ou combinação dos mesmos

0.1 a 5 mg de um glidante, a 15 mg de um desintegrante, a 15 mg de um lubrificante, preferivelmente a 70 mg de BIBW 2992,

120 a 500 mg de veículo, aglutinante ou combinação dos mesmos

0,5 a 5 mg de um glidante,

2.5 a 15 mg de um desintegrante,

2.5 a 15 mg de um lubrificante,

Formulações sólidas da presente invenção tendem a ser de higroscópicoabaixo. Elas podem ser embaladas usando ampolas de PVC-, ampolas de PVDC- ou um material de embalagem à prova de umidade tal como embalagem de ampolas de papel laminado de alumínio, ampola alu/alu, ampola de polímero transparente ou opaco com bolsa, tubos de polipropileno, garrafas de vidro de garrafas de HDPE opcionalmente contendo uma característicaq resistente à criança, ou pode ser de interferência evidente. O material de embalagem primário pode compreender um dessecante tal como peneira molecular ou sílica- gel para melhorar a estabilidade química da API. A embalagem opaca tal como materiais de ampolas coloridas, tubos, garrafas de vidro marrom ou similares podem ser usados para prolongar o prazo de validade do API através de redução de fotodegradação.

Processo para preparar intermediários compactados, misturas intermediárias e formulações orais sólidas

Outro objetivo da presente invenção é dirigido aos métodos para produzir o intermediário compactado de BIBW 2992 MA₂, as misturas de intermediários e as formulações orais sólidas mencionadas aqui anteriormente.

Processo para preparar intermediários compactados

O intermediário compactado compreendendo BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó é obtido por uma etapa de compactação selecionada da compactação por rolo, aglomeração ou slugging, combinada com pelo menos uma etapa de peneiração adicional à quebra da baixa ou briquetes, (Figura 1), opcionalmente em mistura com um lubrificante.

A etapa de compactação por rolo foi introduzida por densificação do material (vide Tabela 3), que pode ter

-uma variabilidade da densidade despejada entre 0,10 e 0,4 mg/mL (vide Tabela 1) e

-um Fator de Hausner entre 1,05 e 1,61 (ver Tabela 1).

Tabela 3: Características de Pó e Comprimido de BIBW 2992 MA₂ antes e depois da introdução da Compactação por Rolo e Peneiração

Lote de Substância de fármaco	1	1	1	1	2	3
Densidade despejada [g/mL]	0,12	0,12	0,12	0,12	0,31	0,40
Compactação por Rolo	Não	Sim
Peneiraçãol	Não	Peneira A
Peneiração2	Não	Não	Peneira B	Peneira	C
Densidade despejada [g/mL] de Intermediário compactado de BIBW 2992 MA2	—	0,33	0,29	0,24	0,41	0,36
Densidade despejada [g/mL] de Mistura Final	0,40	0,56	0,53	0,53	0,60	0,60
RSD- Conteúdo de Comprimido [%] (Dose baixa)	__*	7,7	3,6	1,4	**	**
RSD- Conteúdo de Comprimido [%] (Dose Alta)	*	3,4	1,4	1,0	0,8	1,7

RSD: Desvio- Padrão Relativo * Preparação de comprimido não foi possível devido ao agente de enchimento de moldes impróprio, pegajosidade, laminação de comprimidos ** Não produzido

A compactação por rolo pode ser realizada com

-API BIBW 2992 MA₂ sozinho ou, opcionalmente, com

-uma pré-mistura do API com 0 a 1,0 % de um lubrificante em um misturador de queda livre ou tombo para prevenir a adesão principal dos rolos de compactação.

-A adição de um lubrificante pode ser evitada se uma prémistura agitada for usada e mantida sob agitação quando carregando sobre o compactador de rolo.

O API ou pré-mistura do API é compactado sobre um compactador de rolo convencional

-opcionalmente com alinhamento do ângulo horizontal, vertical ou de 45° dos rolos de compactação,

-os quais podem ser lisos ou moldados na sua superfície.

A força de compactação pode variar

-entre 1 kN/cm e 20 kN/cm,

-preferivelmente entre 2 kN/cm e 10 kN/cm, em uma velocidade de compactação dos rolos de compactação

-entre 1 rpm e 30 rpm,

-preferivelmente entre 1 rpm e 10 rpm, e uma largura de vão entre os rolos de compactação

-entre 1 mm e 10 mm

-preferivelmente entre 1 e 5 mm.

a velocidade de desintegração (Figura 2) assim como a velocidade de dissolução (Figura 3) dos comprimidos preparados a partir do intermediário compactado pode ser aumentada pelo aumento da força de compactação do compactador de rolo dentro dos limites descritos.

O intermediário compactado é recebido dos rolos de compacta ção na forma de fitas as quais são diretamente decompostas em grânulos por uma unidade de granulação com um tamanho de malha entre 0,5 mm e

1,6 mm. Portanto, a etapa de compactação de acordo com a invenção resulta no intermediário compactado na forma de grânulos.

Na segunda etapa subsequentemente, os grânulos são peneirados por uma máquina de peneiração, como por exemplo uma máquina de peneiração por oscilação ou cônica ou moinho de martelo, como um tamanho de malha de 0,5 a 2,0 mm, preferivelmente cerca de 1,0 mm, resultando no intermediário compactado na forma de um pó. Opcionalmente, uma segunda etapa de peneiração é realizada, enquanto esta deve ser conduzida com um tamanho de malha de 0,3 a 0,5 mm, preferivelmente cerca de 0,5 mm.

Processo para a preparação da misturas intermediárias e misturas finais

Misturas Intermediárias:

Quaisquer misturas intermediárias compreendendo o API BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó são preparadas pela mistura do API com o veículo, aglutinante ou combinação dos mesmos, agentes de deslizamento, colorantes, e flavorizantes sólidos em um misturador de queda livre ou de tambor.

Misturas Finais:

Pós orais:

A mistura intermediária compreendendo BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó é misturada com veículos, aglutinantes, agentes de deslizamento, colorantes e flavorizantes sólidos em um misturador de queda livre ou de tambor.

Grânulos orais:

A mistura intermediária compreendendo BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó é misturada com materiais de enchimento, veículos, aglutinantes, aglutinantes sólidos, colorantes e flavorizantes sólidos em um misturador de queda livre ou de tambor. A mistura é compactada sobre um compactador de rolo e decomposta por uma unidade de granulação com um tamanho de malha de cerca de 2 mm.

Péletes em cápsulas:

A mistura intermediária compreendendo BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó é misturada com polietileno glicol sólido e celulose microcristalina e extrudada através de um extrusor aquecido. Os péletes são esferonizados. Após a esferonização, os péletes resultantes são colocados em cápsulas de gelatina duras.

Comprimidos e Comprimidos revestidos por Película:

A mistura intermediária compreendendo BIBW 2992 MA₂ na forma de um pó é misturada com materiais de enchimento, veículos, aglutinantes, agentes de deslizamento e desintegrantes em um misturador de queda livre ou de tambor. Finalmente, o lubrificante é adicionado ao misturador principal e ainda a mistura é realizada.

Processo para preparação das formulações orais sólidas

Pós orais:

A mistura em pó final é colocada em sachês.

Grânulos orais:

Os grânulos são colocados em sachês.

Péletes em cápsulas:

Após a esferonização, os péletes resultants são colocados em cápsulas de gelatina duras.

Comprimidos e Comprimidos revestidos por Película:

A mistura final é comprimida em uma prensa de comprimidos adequada para produzir os comprimidos por uma força de compressão adequada para obter os parâmetros de qualidade com relação à resistência ao esmagamento, altura de compressão e desintegração como mostrado na Tabela 5.

Opcionalmente, os núcleos comprimidos são revestidos em um revestidor de tambor por uma suspensão de revestimento, por exemplo, usando um revestidor Glatt GC 550/750.

Breve Descrição das Figuras:

Os comprimidos BIBW 2992 MA₂ mencionados em conexão com as figuras são em formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a in32 venção.

A Figura 1 mostra esquematicamente o processo para a preparação do intermediário compactado BIBW 2992 MA₂, compreendendo (1) uma etapa de compactação usando compactação de rolos e uma unidade de granulação decompondo as fitas recebidas dos rolos de compactação para dentro dos grânulos, e (2) uma etapa de peneiração.

A Figura 2 mostra a aceleração do tempo e desintegração de 20 mg de comprimidos BIBW 2992 MA₂ pelo aumento da força de compactação dos rolos.

A Figura 3 mostra a aceleração da taxa de dissolução de 20 mg de comprimidos BIBW 2992 MA₂ pelo aumento da força de compactação dos rolos.

A Figura 4: mostra o aumento do tamanho de partícula para os intermediários compactados após a etapa de granulação a seco de BIBW 2992 MA₂ precipitado pela variação da Força de Compactação medida pela análise óptica do tamanho de partícula.

A Figura 5: mostra o aumento do tamanho de partícula para os intermediários compactados após a etapa de granulação a seco de BIBW 2992 MA₂ precipitado pela variação da Força de Compactação medida pela análise de difração de laser.

A Figura 6: mostra a comparação da dissolução de comprimidos revestidos por película BIBW 2992 MA₂ nas concentrações de dosagem de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg (como descrito na Tabela 4) em ácido clorídrico a 0,1 M, pH 1.0; pá de 75 rpm / n=12.

A Figura 7: mostra a comparação da dissolução de comprimidos revestidos por película BIBW 2992 MA₂ nas concentrações de dosagem de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg (como descrito na Tabela 4) em tampão Mclllvaine, pH 4.0; pá de 75 rpm / n=12.

A Figura 8: mostra a comparação da dissolução de comprimidos revestidos por película BIBW 2992 MA₂ nas concentrações de dosagem de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg em tampão de fosfato a 0,05 M, pH 6.8; pá de rpm / n=12.

A Figura 9: mostra a comparação da dissolução de comprimidos revestidos por película BIBW 2992 MA₂ de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg em água; pá de 50 rpm / n=12.

A Figura 10: mostra os perfis médios individuais e geométricos da concentração - tempo do fármaco no plasma de BIBW2992 após a administração oral múltipla de 40 mg q.d. de comprimidos BIBW 2992 MA₂ por 27 dias em TP (período de tratamento) 1 (N=17). A concentração no plasma refere-se à base livre de BIBW2992.

A Figura 11: mostra as concentrações máximas de plasma normalizadas de dose média individual e geométrica de BIBW 2992 BS após a administração oral múltipla de comprimidos BIBW 2992 MA₂ em estado de equilíbrio a partir de quatro experimentos de fase I.

A Figura 12: mostra os valores de AUCt.ss normalizados de dose média individual e geométrica em estado de equilíbrio de BIBW 2992 BS após a administração oral múltipla de comprimidos BIBW 2992 MA₂ em estado de equilíbrio a partir de quatro experimentos de fase I.

A Figura 13: mostra as concentrações máximas de plasma normalizadas de dose média individual e geométrica de BIBW 2992 BS após a administração oral múltipla de comprimidos BIBW 2992 MA₂ no dia 1 do Período de tratamento 1 a partir de um experimento de fase I.

A Figura 14: mostra os valores de AUC₀-24 normalizados de dose média individual e geométrica de BIBW 2992 BS após a administração oral múltipla de comprimidos BIBW 2992 MA₂ no dia 1 do Período de tratamento 1 a partir de um experimento de fase I.

Os exemplos não limitantes a seguir servem para ilustrar a invenção:

A Tabela 4 mostra as composições farmacêuticas sólidas de acordo com a invenção.

Tabela 4: Composição Exemplar de Comprimidos sólidos BIBW 2992

MA₂

Formulação	A	B	C	D	E
Ingrediente	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido
BIBW 2992 MA2, não moído (= base BIBW 2992 )	29,5600 (20,0000)	44,3400 (30,0000)	59,1200 (40,0000)	73,9000 (50,0000)	103,4600 (70,0000)
Mono-hidrato de Lactose	123,8600	185,7900	247,7200	309,6500	433,5100
Celulose Microcristalina	18,4800	27,7200	36,9600	46,2000	64,6800
Crospovidona	3,6000	5,4000	7,2000	9,0000	12,6000
Silica anidra coloidal	0,9000	1,3500	1,8000	2,2500	3,1500
Estearato de magnésio	3,6000	5,4000	7,2000	9,0000	12,6000
Total	180,0000	270,0000	360,0000	450,0000	630,0000

Formulações A, B, C, D e E são comprimidos os quais podem ser revestidos com um revestimento de película de acordo com a Tabela 6.

A Tabela 5 mostra as propriedades exemplares dos comprimidos sólidos BIBW 2992 MA₂.

Tabela 5: Propriedades Exemplares dos comprimidos sólidos BIBW 2992 MA₂ a serem obtidos pela dureza de compactação adequada da prensa de comprimidos

Formulação	Propriedade do comprimido	Resistência ao esmagamento	altura	Desintegração
A	Alvo	75 N	3,5 mm	<15 min
Limites da média	±20 N	n.a.	n.a.
Limites do único	>45 N	3,2 -3,8 mm	< 20 min

Formulação	Propriedade do comprimido	Resistência ao esmagamento	altura	Desintegração
B	Alvo	90 N	4,1 mm	< 15 min
Limites da média	±20 N	n.a.	n.a.
Limites do único	>65 N	3,8 - 4,4 mm	< 20 min
C	Alvo	100 N	4,5 mm	< 15 min
Limites da média	±20 N	n.a.	n.a.
Limites do único	>80 N	4,2 - 4.8 mm	< 20 min
D	Alvo	110 N	5,1 mm	<15 min
Limites da média	±20 N	n.a.	n.a.
Limites do único	>90 N	4,8 - 5,4 mm	< 20 min
E	Alvo	125 N	5,9 mm	<15 min
Limites da média	±20 N	n.a.	n.a.
Limites do único	>95 N	5,6 - 6,2 mm	< 20 min

Tabela 6: Composição Exemplar de Revestimentos de película para a Formulação A-E

Revestimento para a Formulação	A	B	C	D	E
Ingrediente	mg por comprimido
Hipromelose	2,5000	3,5000	4,0000	5,0000	6,0000
Polietileno glicol 400	0,5000	0,7000	0,8000	1,0000	1,2000
Dióxido de titânio	1,1300	0,6825	1,8080	0,9750	1,1700
Laca de índigo de carmina alumínio	0,0700	0,2450	0,1120	0,3500	0,4200
Talco	0,6500	1,6625	1,0400	2,3750	2,8500
Polissorbato 80	0,1500	0,2100	0,2400	0,3000	0,3600
Água purificada (componente volátil)	—	—	—	—	—
Total	5,0000	7,0000	8,0000	10,0000	12,0000

A Tabela 7 mostra as composições farmacêuticas sólidas alternativas de acordo com a invenção.

Tabela 7: Composição Exemplar de comprimidos só idos BIBW 2992 MA₂

Formulação	F	G	H	1	J	K
Ingrediente	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido	mg por comprimido
BIBW 2992 MA2, não moído (= base BIBW 2992)	7,390 (5,00)	29,560 (20,0000)	147,800 (100,0000)	7,390 (5,00)	29,560 (20,0000)	147,800 (100,00)
Mono-hidrato de lactose	58,048	232,190	550,200	65,435	261,740	616,200
Celulose ml· crocristalina	7,500	30,000	80,000	—	—	—
Crospovidona	0,750	3,000	8,000	0,750	3,000	16,000
Sílica anidra coloidal	0,375	1,500	4,000	0,300	1,200	8,000
Estearato de magnésio	0,937	3,750	10,000	1,125	4,500	12,000
Total	75,00	300,00	800,00	75,00	300,00	800,00

Formulações F, G e H são comprimidos os quais podem ser revestidos com um revestimento de película de acordo com a Tabela 8.

Tabela 8: Composição Exemplar de Revestimentos de Película para a

Formulação F-H

Revestimento para a Formulação	F	G	H
Ingrediente	mg por comprimido
Hipromelose	1,500	5,000	10,000
Polietileno glicol 400	0,150	0,500	1,000
Dióxido de titânio	0,750	2,500	5,000
Talco	0,600	2,000	4,000

Revestimento para a Formulação	F	G	H
Ingrediente	mg	por comprimido
Água purificada (componente volátil)	—	—	__
Total	3,000	10,000	20,000

A Tabela 9 mostra composições farmacêuticas alternativas de acordo com a invenção. L, M e N são comprimidos, O pode ser comprimido para formar comprimidos após a granulação por fusão a quente ou pode ser usado como grânulos orais. Alternativamente, ele pode ser extrudado em péletes e colocado em uma cápsula dura.

Tabela 9: Composição Exemplar de Formulações sólidas BIBW 2992 MA₂

Formulação	L	M	N	O	P	Q
Intermediário compactado BIBW 2992 ma2	60.0 mg	30.0 mg	30.0 mg	30.0 mg	30.0 mg	30.0 mg
Mono-hidrato de lactose	42.5 mg	125.0 mg	-	-	-	125.0 mg
Celulose microcristalina	-	20.0 mg	125.0 mg	70.0 mg	-	20.0 mg
Fosfato de cálcio	40.5 mg	-	20.0 mg		-	-
Óleo de soja	-	-	-	-	145.0 mg	-
Macrogol 6000	-	-	-	80.0 mg		-
Copovidona	2.0 mg	-	-	-	-	-
Amido glicolato de sódio	5.0 mg	-	-	-	-	-
Crospovidona	-	5.0 mg	5.0 mg	-	-	5.0 mg
Sílica coloidal	1.0 mg	1.0 mg	1.0 mg	-	10.0	1.0 mg
Flavorizante sólido		-	-	5.0 mg	-	4.0 mg
Estearato de magnésio	4.0 mg	4.0 mg	4.0 mg	-	-	-
Total	185.0 mg	185.0 mg	185.0 mg	185.0 mg	185.0 mg	185.0 mg

A Formulação P é preparada como uma mistura de enchimento líquido de intermediário compactado suspenso de BIBW 2992 MA₂. Após a homogeneização, ela é colocada tanto em cápsulas de gelatina duras ou moles. A Formulação Q é um pó oral.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES

1 a 15 mg de um desintegrante, e

5 1 a 15 mg de um lubrificante.

11. Formulações orais sólidas, de acordo com a reivindicação 7,

8 ou 9, caracterizadas pelo fato de que o dito comprimido compreende:

20 a 70 mg de BIBW 2992,

120 a 500 mg de veículo, aglutinante ou uma combinação dos

10 mesmos,

0,5 a 5 mg de um agente de deslizamento,

1 a 150 mg de BIBW 2992,

Petição 870190138180, de 23/12/2019, pág. 14/41

50 a 500 mg de veículo, aglutinante ou uma combinação dos mesmos,

0,1 a 5 mg de um agente de deslizamento,

1. Intermediário compactado consistindo de dimaleato de 4-[(3cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}7-((S)-tetra-hidrofurano-3-iloxi)-quinazolina (dimaleato de BIBW 2992), na forma de um pó, obtenível por uma etapa de compactação de rolo combinada com pelo menos uma etapa de peneiração após a compactação, opcionalmente em mistura com um lubrificante em uma quantidade de 0 a 1,0 % calculada sobre a quantidade de dimaleato de BIBW 2992 em peso, caracterizado por uma distribuição de tamanho de partícula de x10 < 200 pm, 1 pm < x50 < 300 pm, 75 pm < x90 < 600 pm.

2,5 a 15 mg de um lubrificante.

12. Formulações orais sólidas, de acordo com a reivindicação 7,

15 8 ou 9, caracterizadas pelo fato de que o dito comprimido é definido por uma composição selecionada a partir das formulações A, B, C, D e E:

Formulação A B C D E Ingrediente mg por comprimido mg por comprimido mg por comprimido mg por comprimido mg por comprimido Dimaleato de BIBW 2992, não moído (= base BIBW 2992 ) 29,5600 (20,0000) 44,3400 (30,0000) 59,1200 (40,0000) 73,9000 (50,0000) 103,4600 (70,0000) Mono-hidrato de Lactose 123,8600 185,7900 247,7200 309,6500 433,5100 Celulose Microcristalina 18,4800 27,7200 36,9600 46,2000 64,6800 Crospovidona 3,6000 5,4000 7,2000 9,0000 12,6000 Sílica anidra coloidal 0,9000 1,3500 1,8000 2,2500 3,1500 Estearato de magnésio 3,6000 5,4000 7,2000 9,0000 12,6000 Total 180,0000 270,0000 360,0000 450,0000 630,0000

que são opcionalmente revestidos com um revestimento por película definido pelas seguintes composições selecionadas para formulações A, B, C, D e E:

Petição 870190138180, de 23/12/2019, pág. 15/41

Revestimento para a Formulação A B C D E Ingrediente mg por comprimido Hipromelose 2,5000 3,5000 4,0000 5,0000 6,0000 Polietileno glicol 400 0,5000 0,7000 0,8000 1,0000 1,2000 Dióxido de titânio 1,1300 0,6825 1,8080 0,9750 1,1700 Laca de índigo de carmina alumínio 0,0700 0,2450 0,1120 0,3500 0,4200 Talco 0,6500 1,6625 1,0400 2,3750 2,8500 Polissorbato 80 0,1500 0,2100 0,2400 0,3000 0,3600 Água purificada (componente volátil) -- -- -- -- -- Total 5,0000 7,0000 8,0000 10,0000 12,0000

13. Formulações orais sólidas, de acordo com a reivindicação 7, 8 ou

9, caracterizadas pelo fato de que o dito comprimido é definido por uma composição selecionada a partir das formulações F, G, H, I, J e K:

Formulação F G H I J K Ingrediente mg por comprimid o mg por comprimid o mg por comprimid o mg por comprimid o mg por comprimid o mg por comprimid o Dimaleato de BIBW 2992, não moído (= base BIBW 2992 ) 7,390 (5,00) 29,560 (20,0000) 147,800 (100,0000) 7,390 (5,00) 29,560 (20,0000) 147,800 (100,00) Mono-hidrato de lactose 58,048 232,190 550,200 65,435 261,740 616,200 Celulose microcristalina 7,500 30,000 80,000 -- -- -- Crospovidona 0,750 3,000 8,000 0,750 3,000 16,000 Sílica anidra coloidal 0,375 1,500 4,000 0,300 1,200 8,000 Estearato de magnésio 0,937 3,750 10,000 1,125 4,500 12,000 Total 75,00 300,00 800,00 75,00 300,00 800,00

sendo que as formulações F, G e H são opcionalmente revestidas com um

5 revestimento por película definido pelas seguintes composições:

Petição 870190138180, de 23/12/2019, pág. 16/41

Revestimento para a Formulação F G H Ingrediente mg por comprimido Hipromelose 1,500 5,000 10,000 Polietileno glicol 400 0,150 0,500 1,000 Dióxido de titânio 0,750 2,500 5,000 Talco 0,600 2,000 4,000 Água purificada (componente volátil) -- -- -- Total 3,000 10,000 20,000

14. Formulações orais sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizadas pelo fato de serem acondicionada em blisters de PVC, blisters de PVDC ou um material de acondicionamento à prova de umidade tal como embalagens blister de folha de alumínio, blister alu/alu, blister de polímero transparente ou opaco com bolsa, tubos de polipropileno, materiais de blister coloridos, tubos, garrafas de vidro marrom, garrafas de vidro e garrafas HDPE opcionalmente contendo uma característica resistente a crianças, opcionalmente compreendendo um dessecante tal como peneira molecular ou sílica -gel.

15. Método para produção do intermediário compactado de dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofurano-3-iloxi)-quinazolina (dimaleato de BIBW 2992), na forma de um pó, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de compactação por rolo combinada com pelo menos uma etapa de peneiração, sendo que a dita etapa de compactação por rolo é realizada com:

- dimaleato de BIBW 2992 sozinho, ou, opcionalmente, com

- uma pré-mistura de dimaleato de BIBW 2992 com 0 a 1,0% de um lubrificante em um misturador de queda livre ou de tambor para impedir uma adesão principal sobre os rolos de compactação.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a etapa de compactação por rolo é realizada sobre um compactador de rolos

Petição 870190138180, de 23/12/2019, pág. 17/41

- opcionalmente, com alinhamento de ângulo horizontal, vertical ou de 45° dos rolos de compactação,

- os quais podem ser lisos ou moldados sobre a sua superfície; usando uma força de compactação variando

2,5 a 15 mg de um desintegrante, e

2. Intermediário compactado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma densidade vertida (pp ) na faixa de 0,2 g/mL < pp < 1,0 g/mL e/ou Fator aHausner (HF) na faixa de 1,00 < HF < 1,30, calculado pela fórmula densidade de massa/densidade extraída, sendo que a densidade de massa é medida de acordo com Ph. Eur. 2.9.15 (Farmacopeia Europeia, 4^a Edição) como densidade de escoamento, e a densidade extraída é medida de acordo com Ph. Eur. 2.9.15.

3. Mistura intermediária ou final, caracterizada pelo fato de que é preparada a partir do intermediário compactado como definido na reivindicação 1 ou 2.

4. Mistura intermediária ou mistura final, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada ainda por teores selecionados dos componentes (a) a (g):

(a) intermediário compactado de dimaleato de BIBW 2992 em uma quantidade de 1 a 99 % em peso, (b) opcionalmente, um ou mais veículos em uma quantidade de 10 a 99 % em peso, (c) um ou mais aglutinantes em uma quantidade de 0 a 99 % em peso, (d) um ou mais agentes de deslizamento em uma quantidade de 0 a 10 % em peso, (e) um ou mais desintegrantes em uma quantidade de 0 a 10 %

Petição 870190138180, de 23/12/2019, pág. 13/41 em peso, (f) um ou mais lubrificantes em uma quantidade de 0 a 10 % em peso, e (g) 0 a 10 % em peso de excipientes e/ou adjuvantes adicionais, sendo que a presença de pelo menos um dos componentes (b) a (g) é obrigatória, mas também de dois até não mais do que todos os seis dos componentes opcionais (b) a (g) são deixados estarem presentes em adição ao componente (a), na mistura intermediária e final, a soma de todos os componentes compondo 100%.

5. Formulações orais sólidas prontas para o uso/ingestão, caracterizadas pelo fato de serem preparadas a partir do intermediário compactado de dimaleato de BIBW 2992, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou de uma mistura intermediária como definida na reivindicação 3 ou 4.

6. Formulações orais sólidas de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas pelo fato de serem selecionadas dentre pós, grânulos, péletes, comprimidos, cápsulas, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersíveis, trociscos e losangos.

7. Formulações orais sólidas de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas pelo fato de estar na forma de comprimido oral sólido, obtido por compressão direta de uma mistura final, como definida na reivindicação 3 ou 4, ou por formação em comprimidos de péletes ou grânulos obtidos por granulação por fusão a quente, a seco ou a úmido convencional de uma mistura intermediária como definida na reivindicação 3 ou 4.

8. Formulações orais sólidas de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de que o dito comprimido é não revestido ou revestido, por exemplo, revestido por película.

9. Formulações orais sólidas de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizadas pelo fato de que o dito comprimido compreende de 1 a 150 mg de BIBW 2992 (à base da base livre).

10. Formulações orais sólidas de acordo com a reivindicação 7,

8 ou 9, caracterizadas pelo fato de que o dito comprimido compreende:

5 - entre 1 kN/cm e 20 kN/cm, em uma velocidade de compactação dos rolos de compactação

- entre 1 rpm e 30 rpm, e uma largura de vão entre os rolos de compactação

- entre 1 mm e 10 mm.