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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische und/oder
kosmetische Zusammensetzungen und genauer gesagt, auf Zusammensetzungen
für die
Blockierung der Histaminfreisetzung durch die Mastozyten.
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Die
Degranulation der kutanen Mastozyten führt zur Freisetzung mehrerer
Mediatoren, wie zum Beispiel Histamin, das für das Auftreten verschiedener
Reaktionen wie Pruritus verantwortlich ist. Die Histaminfreisetzung
kann durch mehrere Substanzen, die diese entweder verstärken oder
inhibieren können,
moduliert werden, wobei die Inhibitoren als aktive Verbindungen
in Medikamenten verwendet werden können.
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Für einige
Pruritusarten, wie die allergische Pruritus, ist die Stimulierung,
die für
die Degranulation der Mastozyten verantwortlich ist, einer Modifikation
der Mastozytenmembranstruktur durch ein zweipoliges Antigen, das
an zwei IgE fixiert ist, die wiederum unspezifisch an die Zellmembran
durch deren Fc-Extremitäten angebracht
sind, zuzuschreiben.
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Für viele
Pruritusarten sind die Mechanismen jedoch noch immer unklar. Die
Stimulierungen können natürlich verschiedener
Herkunft sein, sowohl chemischer als auch physikalischer, und können die
Gegenwart eines Neurotransmitters wie der Substanz P umfassen. Diese
Substanz, die natürlich
im Körper
des Säugers vorhanden
ist, kann den Degranulationsprozeß der Mastozyten initiieren.
Ein Pruritus kann daher auf verschiedene Arten behandelt werden,
zum Beispiel durch Blockierung der Nachrichtenübertragung vom zentralen Nervensystem,
durch die Blockierung der Stimulation und/oder durch die Inhibierung
des Degranulationsprozesses.
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Pantothensäure, die
auch als D(+)N-(2,4-Dihydroxy-3,3-dimethylbutyryl)β-alanin bekannt
ist, ist ein Mitglied der B-Komplexvitamine und wird manchmal als
Vitamin B5 bezeichnet.
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Pantothensäure spielt
eine Schlüsselrolle
im zellulären
Metabolismus, da sie nach der Einführung in Coenzym A (CoA) an
der Synthese von Fettsäuren,
Cholesterol und Sterolen beteiligt ist. Durch seine Beteiligung
im Krebszyklus ist das Coenzym CoA auch bei der Energieerzeugung
durch die Zellen dienlich. Pantothensäure ist daher für die Epithelregeneration
und die Entwicklung der Zerstörung
der Haut, wenn eine hohe Rate an Lipiden und Zellerneuerung notwendig
ist, wichtig.
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Dexpanthenol,
der Alkohol der Pantothensäure,
wird von der Haut gut absorbiert. Nach dem Eindringen in die Haut
wird er schnell in Pantothensäure
umgewandelt. Dexpanthenol ist daher viele Jahre in topischen Produkten
wie Salben und Cremes verwendet worden. Die klinische Wirksamkeit
der topischen Auftragung von Dexpanthenol bei der Unterstützung der
Wundheilung ist durch mehrere Studien in Fällen von Wunden, Verbrennungen,
Fissurenmamille, Geschwüren
und Druckgeschwüren
bestätigt
worden (z. B. P. Girard, A. Béraud,
C. Goujon, A. Sirvent, J-L Foyatier, B. Alleaume, R. de Bony, Les
Nouvelles Dermatologiques, 17, 1998, Seiten 559 bis 570).
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Zusammensetzungen,
die Pantothensäure
und/oder deren Derivate enthalten, können zur Behandlung von pruriginösen Zuständen verwendet
werden. Es ist beobachtet worden, daß Pantothensäure und/oder deren
Derivate den Degranulationsprozeß der Mastozyten inhibieren,
wodurch die Menge an Mediatoren, die in die extra-zelluläre Umgebung
freigesetzt werden, verringert wird. Pantothensäure und/oder deren Derivate können daher
für alle
dermatologischen Erkrankungen, die den Degranulationsprozeß der Mastozyten
umfassen, wie atopische Dermatitis, Schuppenflechte, Kontaktekzem,
Hautallergien, Hautentzündung
aufgrund von Insektenbissen, Hautallergien, Altersjucken usw., verwendet
werden.
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DE 195 37 509 offenbart
eine Zusammensetzung, umfassend Zinkpyrithion und unter anderem
Dexpanthenol, für
die Behandlung von unter anderem Schuppenflechte oder Neurodermitis.
US 5,304,574 offenbart eine
Behandlung von Bindegewebserkrankung oder Neurodermitis, worin Pantothensäure Steroide
ersetzt.
US 5,827,523 offenbart
Zusammensetzungen, die unter anderem Reiz, Schmerz, Schwellung,
Jucken, Bläschenbildung
und Rötung
von Insektenbissen lindern, umfassend unter anderem DL-Panthenol.
DE 195 31 893 offenbart
Zusammensetzungen, die unter anderem Jucken lindern, zum Beispiel
nach Insektenbissen, Kontakt mit Brennesseln und Quallen, und allergische
Hautreaktionen, umfassend unter anderem Panthenol.
EP 687.467 offenbart Zusammensetzungen
für die
Behandlung von erythematösen
Hautreaktionen, umfassend unter anderem Panthenol.
DE 197 39 447 offenbart UV-Schutzzusammensetzungen,
umfassend D-Panthenol und Glycin.
DE
196 18 809 offenbart Hautfeuchthaltezusammensetzungen,
umfassend D-Panthenol und Glycin.
DE
195 20 237 offenbart kosmetische Zusammensetzungen, umfassend
D-Panthenol und Glycin.
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Glycin
ist eine Aminosäure,
die natürlich
in den meisten Tierarten vorkommt. Es inhibiert die Histaminfreisetzung
durch Mastozyten. Die Wirkung des Glycins auf die Mastozytendegranulation
wird zum Beispiel in M. Paubert-Braquet, G. Lefrancois, S. Picquot,
D. Rod, Therapeutique, 95, 1992, 2 beschrieben. Eine Inhibierungswirkung
auf den Degranulationsprozeß der
Mastozyten ist beobachtet worden, worin eine Senkung der Menge an
Mediatoren, die in die extra-zelluläre Umgebung freigesetzt werden
(z. B. Histamin) beobachtet wurde.
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Die
Verwendung von Glycin bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen,
die den Degranulationsprozeß der
Mastozyten umfassen, wird ferner in A. Siboulet, JM Bohbot, Gyn.
Obs., 1987,166 durch eine Studie an Pruritus im Genitalbereich beschrieben.
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Nunmehr
ist überraschend
herausgefunden worden, daß die
Inhibierungswirkung auf den Degranulationsprozeß der Mastozyten stark erhöht wird,
wenn die Pantothensäure
und/oder deren Derivate mit Glycin kombiniert werden. Es wird daher
eine synergistische Wirkung bei der Inhibierung durch das Gemisch
im Vergleich zu den einzelnen Verbindungen beobachtet.
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Die
synergistische Wirkung, die durch das Mischen der obigen Verbindungen
erhalten wird, führt
zu mehreren wichtigen Vorteilen. Dieselbe Wirkung kann die Konzentrationen
der aktiven Verbindungen verringern, wodurch das Risiko der Überempfindlichkeit
für die
Patienten verringert wird.
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Eine
geringere Konzentration an den aktiven Verbindungen führt ebenso
zu geringeren Herstellungskosten und daher zu geringeren Verkaufspreisen
der Zusammensetzungen. Mit derselben therapeutischen Wirkung sind
die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung daher verträglicher
und konkurrenzfähiger
als die herkömmlichen.
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In
einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische
und/oder kosmetische Zusammensetzungen, die Pantothensäure und/oder
deren Derivate, Glycin und pharmazeutisch und/oder kosmetisch akzeptable
Zusatzstoffe umfassen.
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Es
kann jedes pharmazeutisch und/oder kosmetisch akzeptable Derivat
von Pantothensäure
in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Beispiele umfassen Alkohole, Aldehyde, Alkoholester, Säureester
und dergleichen. Das bevorzugte Derivat von Pantothensäure ist
Pantothenylalkohol (Panthenol), insbesondere der D(+) von Pantothenylalkohol,
der allgemeiner als Dexpanthenol bekannt ist. Als bevorzugter Alkoholester
kann Pantothenyltriacetat ausgewählt
werden.
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Die
Pantothensäure
und/oder deren Derivate und Glycin sind jeweils in einer Menge vorhanden,
die zwischen 2 und 5% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen und/oder
kosmetischen Zusammensetzung liegt.
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Das
Verhältnis
zwischen Pantothensäure
und/oder deren Derivaten und dem Glycin variiert zwischen 0,13 und
13,3 Gew./Gew.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die
Verwendung eines Gemisches aus Pantothensäure und/oder deren Derivaten
und Glycin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung dermatologischer
Erkrankungen, die den Degranulationsprozeß der Mastozyten umfassen,
wie atopischer Dermatitis, Schuppenflechte, Kontaktekzem, Hautallergien,
Hautentzündung
aufgrund von Insektenbissen, Hautallergien, Altersjucken usw.
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Bevorzugt
sind Pantothensäure
und/oder deren Derivate und das Glycin in dem Gemisch in einem Verhältnis, das
zwischen 0,13 und 13,3 Gew./Gew. liegt, vorhanden.
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Die
Gemische aus Pantothensäure
und/oder deren Derivaten und Glycin können oral verabreicht oder topisch
auf die Haut eines Säugers
an der Stelle der Erkrankung aufgetragen werden.
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Die
Gemische aus Pantothensäure
und/oder deren Derivaten und Glycin können oral in Form von Tabletten,
beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln,
Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen
können
mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Bindemitteln,
wie Lactose, Maisstärke
oder Derivaten hiervon, Talk, Stearinsäure oder deren Salzen verarbeitet
werden. Geeignete Bindemittel für
weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wach se,
Fette, halbfeste und flüssige
Polyole usw. Geeignete Bindemittel für die Herstellung von Lösungen und
Sirups sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker,
Glucose usw.
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Überdies
können
die pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zusammensetzungen Konservierungsstoffe,
Löslichmacher,
Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel,
Geschmacksstoffe, Salze für
die Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel
oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch
wertvolle Substanzen wie weitere Vitamine, Mineralien, Sonnenfilter,
phytotherapeutische Extrakte usw., enthalten.
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Für die topische
Verabreichung werden die obigen aktiven Verbindungen herkömmlicherweise
in Form von pharmazeutischen und/oder kosmetischen Präparaten
oder Zusammensetzungen verwendet, die ferner ein akzeptables Trägermaterial
enthalten. Topische Dosierformen, die durch die Erfindung bereitgestellt
werden, enthalten im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung,
basierend auf dem Gesamtgewicht der Dosierform. Es können jedoch
auch höhere
oder geringere Konzentrationen vorhanden sein, was von der Dosierform,
die verwendet wird, abhängt.
Die topischen Präparate
der vorliegenden Erfindung können
in einer Menge und unter einem Zeitplan, die mit den Bedürfnissen
des Patienten variieren, angewendet werden.
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Der
Ausdruck „topisch", wie in der vorliegenden
Beschreibung verwendet, bezieht sich auf die Verwendung der obigen
aktiven Verbindungen, die mit einem geeigneten Trägermaterial
verarbeitet werden, und das auf die Haut oder die Schleimhaut aufgetragen
wird, so daß sie
lokale Aktivität
zeigen kann. Demgemäß nehmen
topische Formen pharmazeutische und/oder kosmetische Dosierformen
an, die für
die externe Verwendung geeignet sind, so daß daraus ein direkter Kontakt
mit der Haut entsteht. Die topischen Dosierformen nehmen die Form
von Gelen, Cremes, Lotionen, Salben, Pulvern, Aerosolen und andere
herkömmliche
Formen an, die für
die direkte Auftragung von Produkten auf die Haut oder die Schleimhaut
geeignet sind. Diese Dosierformen können durch das Mischen der
obigen Verbindungen mit bekannten Trägermaterialien, die für die topische
Verwendung geeignet sind, hergestellt werden.
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Salben
und Cremes enthalten ölige,
absorbierende, wasserlösliche
und/oder emulgierbare Trägermaterialien,
wie Vaseline, Paraffinöl,
Propylenglykol, Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Alkyl-verzweigte
Fettsäuren
und dergleichen.
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Lotionen
sind flüssige
Präparate
und können
von einfachen Lösungen
bis zu wässerigen
oder wässerigen/alkoholischen
Präparaten
variieren, die die Substanzen in fein verteilter Form enthalten.
Die Präparate enthalten
suspendierte oder dispergierte Substanzen wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose,
die die aktive Substanz in einem Träger, der aus Wasser, Alkohol,
Glycerin und dergleichen hergestellt wurde, suspendiert oder dispergiert.
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Gele
sind halbfeste Präparate,
die durch die Gelierung einer Lösung
oder Suspension aus der aktiven Substanz in einem Trägermaterial
erhalten wurden. Die Trägermaterialien,
die hydrophil oder hydrophob sein können, werden unter Verwendung
eines Geliermittels in Form von Polymeren biologischer, natürlicher
oder synthetischer Abstammung geliert.
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Aerosole
sind Lösungen
oder Suspensionen aus der aktiven Substanz in einem Trägermaterial,
die unter Verwendung von Sprayerzeugern aufgetragen werden. Üblicherweise
verwendete Träger
sind zum Beispiel Trichlormonofluormethan, Trichlordifluormethan,
flüchtige
Silikone, Stickstoff usw.
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Spays
sind Lösungen,
Suspensionen oder Pulver aus der aktiven Substanz in einem Trägermaterial, die
unter Verwendung mechanischer Pumpen aufgetragen werden.
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Die
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung werden durch die Auftragung einer Menge der aktiven Verbindungen,
die ausreicht, um eine therapeutische und/oder kosmetische Wirkung
für die
zu behandelnde Haut bereitzustellen, verwendet. Diese Auftragung
kann auf gewöhnliche
Art und Weise durch Reiben, Sprühen
oder durch ein Pflaster herbeigeführt werdend.
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Die
topischen Zusammensetzungen werden normalerweise in einer Menge
aufgetragen, durch die 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro cm2 Haut
pro Tag bereitgestellt werden.
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Es
wird ebenso ein Verfahren für
die Herstellung der obigen pharmazeutischen und/oder kosmetischen
Zusammensetzungen, das das Mischen von Pantothensäure und/oder
deren Derivaten mit Glycin umfaßt,
offenbart.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter. Glycin
und Calciumpantothenat wurden von ROCHE bereitgestellt und sie wurden
bei 4°C
bis zu ihrer Verwendung konserviert. Substanz P wurde von SIGMA
bereitgestellt und die analytischen Reagenzien wurden von SIGMA,
MERCK, BDH, ALDRICH, FLUKA oder CARLO ERBA bereitgestellt, sofern
nicht etwas anderes angegeben ist.
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Die
Tests wurden an peritonealen Mastozyten von Ratten, die durch die
Substanz P (10 μM)
stimuliert wurden, oder an menschlichem Hautgewebe durchgeführt.
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Peritoneale Mastozyten
von Ratten
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Peritoneale
Mastozyten von Ratten wurden mit den Testprodukten und der Substanz
P für 2
Minuten bei 37°C
in dem folgenden Medium inkubiert: Natriumphosphatpuffer 4 mM; Kaliumphosphatpuffer
2,7 mM; NaCl 0,145 M; KCl 2,7 mM; CaCl2 0,9
mM; BSA (Rinderserumalbumin) 0,175% (Gew./V.). Am Ende der Inkubation
wurde Histamin, das durch die Mastozyten freigesetzt wurde, durch
Spektrofluorimetrie mit ortho-Phthalaldehyd (OPT) (R. Hakanson,
A. I. Ronnberg und K. Sjolund, Analy. Biochem., 47, 1972, Seiten
356 bis 370) quantifiziert. Die Messungen wurden mittels eines Mehrplatten-Spektrofluorimeters
(Cytofluor 2350, MILLIPORE) durchgeführt. Die Datengruppen (Kontrolle
und behandelte Gruppen) wurden unter Verwendung einer Einwegvarianzanalyse
(ANOVA 1, p < 0,05),
gefolgt von einem Dunnett-Test (p < 0,05)
verglichen.
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Glycin
und Calciumpantothenat wurden in Kombination wie folgt getestet:
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Tabelle
1: Testkombinationen.
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Die
Inhibierung der Histaminfreisetzung für verschiedene Zusammensetzungen,
die an peritonealen Mastozyten von Ratten getestet wurden, wird
in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle
2: Inhibierung in peritonealen Mastozyten von Ratten.
- (1) Menge der Histaminfreisetzung durch die
Substanz P in Abwesenheit von Ca-Pantothenat und/oder Glycin, während sich
der Wert 0 auf die Freisetzung von Histamin in normalen Bedingungen,
das heißt,
in Abwesenheit vom Mitteln, die die Histaminfreisetzung induzieren,
bezieht. Negative Werte stellen Histaminkonzentrationen dar, die
geringer sind als die, die unter normalen Bedingungen beobachtet
werden.
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Die
Daten in Tabelle 2 zeigen, daß Gemische
aus Ca-Panthothenat und Glycin in unterschiedlichen Konzentrationen
die Histaminfreisetzung stark inhibieren.
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Es
ist ferner gezeigt worden, daß eine
synergistische Wirkung, die aus der Vereinigung von Ca-Panthothenat
und Glycin resultiert, auftritt. Konzentrationen von 10 μg/ml Ca-Panthothenat und
7,5 μg/ml
Glycin, einzeln genommen, agieren nicht als Inhibitoren, während sie
zusammengenommen die Histaminfreisetzung stark blockieren (siehe
Beispiele 2, 3 und 4 in Tabelle 2). Diese synergistische Wirkung
ermöglicht
eine starke Verringerung der Konzentrationen der aktiven Verbindungen
in den Medikamenten, wodurch ihre Verträglichkeit verbessert und die
Herstellungskosten verringert werden.
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Menschliches Hautgewebe
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Das
Hautgewebe-Assaysystem wurde aus normaler Erwachsenenhaut, die nach
einem chirurgischen Schönheitseingriff
am Bauch gesammelt wurde, hergestellt. Der Patient war eine 68 Jahre
alte Frau (Patient M1085). Die Hautgewebeprobe wurde in Krebs Bicarbonatlösung gespült, bestehend
aus: NaCl 118 mM; KCl 5,4 mM; NaH2PO4 1 mM; MgSO4 1,2
mM, CaCl2 1,9 mM; NaHCO3 25
mM und D-Glucose 11,1 mM. Hautscheiben mit einem Durchmesser von
etwa 8 mm wurden hergestellt. Die Hautscheiben wurden in RPMI 1640
Medium, das mit Penicillin (100 UI/ml), Streptomycin (110 μg/ml) und
2 mM Glutamin angereichert ist, kultiviert. Die Hautscheiben wurden
bei 37°C
in einem befeuchteten Inkubator unter einer 5% CO2/95%
Luft-Atmosphäre gehalten.
Die Testprodukte wurden mit den menschlichen Hautscheiben und 100 μM der Substanz
P für 2 Stunden
bei 37°C
inkubiert.
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Am
Ende der Inkubation wurde die Histaminfreisetzung durch die menschlichen
Hautscheiben durch ELISA (IMMUNOTECH) quantifiziert. Die Ergebnisse
wurden als pmol des freigesetzten Histamins pro Gramm Haut dargestellt.
Die Datengruppen (Kontrolle und behandelte Gruppen) wurden unter
Verwendung einer Einwegvarianzanalyse (ANOVA1, p < 0,05), gefolgt
von einem Dunnett-Test (p < 0,05)
verglichen.
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Die
Inhibierung der Histaminfreisetzung für verschiedene Zusammensetzungen,
die an menschlicher Haut getestet wurden, wird in Tabelle 3 gezeigt.
- (1) Menge der Histaminfreisetzung durch die
Substanz P in Abwesenheit von Ca-Pantothenat und/oder Glycin, während sich
der Wert 0 auf die Freisetzung von Histamin in normalen Bedingungen,
das heißt,
in Abwesenheit vom Mitteln, die die Histaminfreisetzung induzieren,
bezieht. Negative Werte stellen Histaminkonzentrationen dar, die
geringer sind als die, die unter normalen Bedingungen beobachtet
werden.
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Die
Daten aus Tabelle 3 zeigen, daß Ca-Pantothenat
als Inhibitor der Histaminfreisetzung bereits bei einer Konzentration
von 25 μg/ml
agiert und daß die
Zugabe von Glycin, eine solche Inhibierung weiter verbessert.
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Beispiel 1
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Salbe, die Dexpanthenol
und Glycin enthält.
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Die
topische Zusammensetzung wird durch die Vereinigung der folgenden
Komponenten unter Nutzung herkömmlicher
Techniken hergestellt:
Dexpanthenol | 5
Gew.-% |
Glycin | 3
Gew.-% |
Cetylalkohol | 1,5
Gew.-% |
Stearylalkohol | 1,5
Gew.-% |
Lanolinalkohol | 1,5
Gew.-% |
Glyceryloleat | 1,5
Gew.-% |
Mandelöl | 4,0
Gew.-% |
weißer Wachs | 5,5
Gew.-% |
Wollfaser | 25
Gew.-% |
Vaseline,
weiß | 10
Gew.-% |
Paraffinflüssigkeit | 15
Gew.-% |
Ozokerit | 1,5
Gew.-% |
Wasser | Rest |
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Beispiel 2 (fällt nicht
in den Umfang der Ansprüche)
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Lotion, die Dexpanthenol
und Glycin enthält.
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Die
topische Zusammensetzung wird durch die Vereinigung der folgenden
Komponenten unter Nutzung herkömmlicher
Techniken hergestellt:
Dexpanthenol | 2
Gew.-% |
Glycin | 0,2
Gew.-% |
PEG-6-Stearat | 4
Gew.-% |
Dimethicon | 1,5
Gew.-% |
Paraffin,
flüssig | 4
Gew.-% |
Pantolacton | 0,2
Gew.-% |
EDTA | 0,2
Gew.-% |
Phenoxyethanol | 0,7
Gew.-% |
Duftstoff | 0,5
Gew.-% |
Wasser | Rest |
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Beispiel 3 (fällt nicht
in den Umfang der Ansprüche)
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Kapseln, die Dexpanthenol
und Glycin enthalten.
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Die
orale Zusammensetzung wird durch die Vereinigung der folgenden Komponenten
unter Nutzung herkömmlicher
Techniken hergestellt:
Dexpanthenol | 100
mg/Kapsel |
Glycin | 50
mg/Kapsel |
Polyethylenglykol | 1,5
mg/Kapsel |
Stärke | 50
mg/Kapsel |
Magnesiumstearat | 1,5
mg/Kapsel |
Lactose | 100
mg/Kapsel |
Talk | 1,5
mg/Kapsel |