ES2237457T3 - Composiciones farmaceuticas y/o cosmeticas. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica y/o cosmética que comprende ácido pantoténico y/o sus derivados seleccionados de alcoholes, aldehídos, ésteres de alcohol y ésteres de ácido, glicina y aditivos farmacéutica y/o cosméticamente aceptables, en la que el ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina están presentes cada uno en una cantidad que varía entre un 2 y un 5% del peso total de la composición farmacéutica y/o cosmética.

Description

Composiciones farmacéuticas y/o cosméticas.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y/o cosméticas, de forma más precisa, a composiciones para bloquear la liberación de histamina por los mastocitos.

La degranulación de los mastocitos cutáneos conduce a la liberación de varios mediadores, como por ejemplo la histamina, que es la responsable de que se produzcan diferentes reacciones como por ejemplo prurito. La liberación de histamina se puede modular mediante varias sustancias que la pueden amplificar o inhibir, pudiéndose usar los inhibidores como compuestos activos en medicamentos.

Para algunos tipos de prurito, como el prurito alérgico, el estímulo responsable de la degranulación de los mastocitos es debido a la modificación de la estructura de la membrana del mastocito por un antígeno bipolar fijado sobre dos IgE que, a su vez, se unen de forma no específica a la membrana celular mediante sus extremidades Fc.

Sin embargo, para muchos tipos de prurito los mecanismos todavía no están claros. Los estímulos pueden ser de hecho de diferente naturaleza, químicos y físicos, y pueden requerir la presencia de un neurotransmisor como por ejemplo la sustancia P. Esta sustancia, presente de forma natural en el cuerpo de los mamíferos, es capaz de iniciar el proceso de degranulación de los mastocitos. Por lo tanto, un prurito se puede tratar de diferentes formas, por ejemplo, bloqueando la transmisión del mensaje desde el sistema nervioso central, bloqueando el estímulo y/o inhibiendo el proceso de degranulación.

El ácido pantoténico, al que también se le conoce como D(+) N-(2,4-dihidroxi-3,3-dimetilbutiril)-\beta-alanina, es un miembro de las vitaminas del complejo B y algunas veces se hace referencia a él como vitamina B_{5}.

El ácido pantoténico desempeña un papel clave en el metabolismo celular, ya que después de la incorporación a la coenzima A (CoA), participa en la síntesis de ácidos grasos, colesterol y esteroles. A través de su participación en el ciclo de Krebs, la coenzima CoA resulta también responsable de la generación de energía por las células. El ácido pantoténico resulta por lo tanto esencial en la regeneración y desarrollo epitelial en el caso de daño en la piel cuando se necesita una elevada tasa de lípidos y renovación celular.

La piel absorbe bien el dexpantenol, el alcohol del ácido pantoténico. Después de la penetración en la piel, se transforma rápidamente en ácido pantoténico. El dexpantenol se ha usado por lo tanto durante muchos años en productos de uso tópico como por ejemplo pomadas y cremas. La eficacia clínica de la aplicación tópica del dexpantenol a la hora de promover la cura de heridas se ha confirmado por una serie de estudios en casos de heridas, quemaduras, pezones agrietados, úlceras y úlceras de decúbito (por ejemplo P. Girard, A. Béraud, C. Goujon, A. Sirvent, J. L. Foyatier, B. Alleaume, R. de Bony, Les Nouvelles Dermatologiques, 17, 1998, pp. 559-570).

Las composiciones que contienen ácido pantoténico y/o sus derivados se pueden usar para tratar patologías pruriginosas. Se ha observado que el ácido pantoténico y/o sus derivados inhiben el proceso de degranulación de los mastocitos, disminuyendo de esta forma la cantidad de mediadores liberados al medio extracelular. El ácido pantoténico y/o sus derivados se pueden usar por lo tanto para todos los trastornos dermatológicos que implican el proceso de degranulación de los mastocitos, como por ejemplo la dermatitis atópica, soriasis, eczema por contacto, alergias de la piel, inflamación de la piel debido a picaduras de insectos, alergias de la piel, prurito senil, etcé-
tera.

El documento DE 195 37 509 describe una composición que comprende por ejemplo piritiona de zinc y dexpantenol para el tratamiento de, por ejemplo soriasis o neurodermitis. El documento US 5.304.574 describe un tratamiento de enfermedad del tejido conectivo o neurodermatitis en el que se sustituyen esteroides por ácido pantoténico. El documento US 5.827.523 describe composiciones que por ejemplo alivian la irritación, dolor, hinchazón, picor, formación de ampollas y enrojecimiento procedentes de picaduras de insectos, comprendiendo por ejemplo DL-pantenol. El documento DE 195 31 893 describe composiciones que por ejemplo alivian el picor, por ejemplo después de picaduras de insectos, contacto con ortigas y medusas, y reacciones alérgicas de la piel, comprendiendo por ejemplo pantenol. El documento EP 687.467 describe composiciones para el tratamiento de reacciones eritematosas de la piel que por ejemplo comprenden pantenol. El documento DE 197 39 447 describe composiciones con pantalla UV que comprenden D-pantenol y glicina. El documento DE 196 18 809 describe composiciones hidratantes para la piel que comprenden D-pantenol y glicina. El documento DE 195 20 237 describe composiciones cosméticas que comprenden D-pantenol y glicina.

La glicina es un aminoácido que existe de forma natural en la mayoría de las especies animales. Inhibe la liberación de histamina por los mastocitos. El efecto de la glicina sobre la degranulación de mastocitos se describe, por ejemplo, en M. Paubert-Braquet, G. Lefrançois, S. Picquot, D. Rod, Thérapeutique, 95, 1992, 2. Se ha observado un efecto en el proceso de degranulación de los mastocitos, observándose una disminución en la cantidad de mediadores liberados al medio extracelular (por ejemplo histamina).

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El uso de la glicina para tratar trastornos dermatológicos que implican el proceso de degranulación de los mastocitos se describe de forma adicional en A. Siboulet, J. M. Bohbot, Gyn Obs., 1987, 166 por medio de un estudio acerca de pruritos en la región genital.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente que el efecto de inhibición sobre el proceso de degranulación de los mastocitos se ve claramente incrementado si el ácido pantoténico y/o sus derivados se combinan con glicina. Se observa por lo tanto un efecto sinérgico en la inhibición por la mezcla en comparación con los compuestos por separado.

El efecto sinérgico obtenido al mezclar los compuestos anteriores juntos conduce a una serie de ventajas importantes. Para conseguir el mismo efecto, es posible reducir las concentraciones de los compuestos activos, disminuyendo de esta forma el riesgo de intolerancia para los pacientes.

Una concentración más baja de los compuestos activos conduce también a unos costes de producción más bajos y, por lo tanto, a unos precios de venta más bajos de las composiciones. Con el mismo efecto terapéutico, las composiciones de la presente invención son por lo tanto más tolerables y más competitivas que las convencionales solas.

En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y/o cosméticas que comprenden ácido pantoténico y/o sus derivados, glicina y aditivos farmacéutica y/o cosméticamente aceptables.

Se puede usar cualquier derivado farmacéutica y/o cosméticamente aceptables de ácido pantoténico en las composiciones de la presente invención. Los ejemplos incluyen alcoholes, aldehídos, ésteres de alcohol, ésteres de ácido y similares. El derivado preferido de ácido pantoténico es el alcohol pantotenílico (pantenol), particularmente la forma D(+) del alcohol pantotenílico, la cual se conoce más comúnmente como dexpantenol. Se puede elegir el triacetato de pantotenilo como éster de alcohol preferido.

El ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina están presentes cada uno en una cantidad que varía entre un 2 y un 5% del peso total de la composición farmacéutica y/o cosmética.

La relación entre el ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina varía entre 0,13 y 13,3 peso/peso.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de una mezcla de ácido pantoténico y/o sus derivados y glicina para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos dermatológicos que implican el proceso de degranulación de los mastocitos, como por ejemplo dermatitis atópica, soriasis, eczema por contacto, alergias de la piel, inflamación de la piel debido a picaduras de insectos, alergias de la piel, prurito senil, etcétera.

Preferiblemente, el ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina están presentes en la mezcla en una relación que varía entre 0,13 y 13,3 peso/peso.

Las mezclas de ácido pantoténico y/o sus derivados y glicina se pueden administrar oralmente o se pueden aplicar tópicamente sobre la piel de un mamífero en el lugar del trastorno.

Las mezclas de ácido pantoténico y/o sus derivados y glicina se pueden administrar oralmente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grajeas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Los compuestos activos se pueden procesar con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes como por ejemplo lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Son excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etcétera. Son excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etcétera.

Además, las composiciones farmacéuticas y/o cosméticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas, como por ejemplo vitaminas, minerales, filtros solares, extractos fitoterapéuticos adicionales, etcétera.

Para administración tópica se usan convenientemente los compuestos activos anteriores usados en forma de preparaciones o composiciones farmacéuticas y/o cosméticas que contienen además un material excipiente aceptable. Las formas de dosificación tópicas proporcionadas por la invención contienen generalmente un 0,1 a un 10 por ciento en peso de compuesto activo, en base al peso total de la forma de dosificación. Sin embargo, también puede haber presentes concentraciones más altas o más bajas, dependiendo de la forma de dosificación que se use. Las preparaciones tópicas de la presente invención se pueden aplicar en una cantidad y bajo un programa de tiempos que varíen con las necesidades del paciente.

El término "tópico" tal y como se usa en la presente especificación se refiere al uso de los compuestos activos anteriores, los cuales se procesan con un material excipiente adecuado y se aplican sobre la piel o sobre la membrana de la mucosa, de forma que puede exhibir actividad local. Según esto, las formas tópicas abarcan formas de dosificación farmacéuticas y/o cosméticas que son adecuadas para uso externo, de forma que de cómo resultado el contacto con la piel. Las formas de dosificación abarcan geles, cremas, lociones, ungüentos, polvos, aerosoles y otras formas convencionales que son adecuadas para la aplicación directa de productos sobre la piel o la membrana de la mucosa. Estas formas de dosificación se pueden producir mezclando los compuestos anteriores con materiales excipientes conocidos que son adecuados para uso tópico.

Los ungüentos y cremas contienen materiales excipientes oleosos, absorbentes, solubles en agua y/o emulsificantes como por ejemplo vaselina, aceite de parafina, propilenglicol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerina, ácidos grasos ramificados con un grupo alquilo y similares.

Las lociones son preparaciones líquidas y pueden variar desde soluciones simples a preparaciones acuosas o acuosas/alcohólicas que contienen las sustancias en forma finamente dividida. Las preparaciones contienen sustancias suspendidas o dispersadas como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, que suspenden o dispersan la sustancia activa en un vehículo preparado a partir de agua, alcohol, glicerina y similares.

Los geles son preparaciones semisólidas que se obtienen por la gelificación de una solución o suspensión de la sustancia activa en un material excipiente. Los materiales excipientes, que pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos, se hacen gelificar usando un agente gelificante en forma de polímeros de origen biológico, natural o sintético.

Los aerosoles son soluciones o suspensiones de la sustancia activa en un material excipiente que se aplica usando generadores de aerosol. Son excipientes normalmente usados, por ejemplo, tricloromonofluorometano, triclorodifluorometano, siliconas volátiles, nitrógeno, etcétera.

Las pulverizaciones son soluciones, suspensiones o polvos de la sustancia activa en un material excipiente que se aplican usando bombas mecánicas.

Las composiciones según la presente invención se usan aplicando una cantidad suficiente de compuestos activos para proporcionar un efecto terapéutico y/o cosmético a la piel que va a ser tratada. Esta aplicación se puede llevar a cabo de un modo convencional aplicando por frotamiento, aplicando un aerosol o por un esparadrapo.

Las composiciones tópicas se aplican normalmente en una cantidad para proporcionar de 0,1 a 5 mg de ingrediente activo por cm^{2} de piel por día.

También se describe un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas y/o cosméticas anteriores, comprendiendo la mezcla de ácido pantoténico y/o sus derivados con glicina.

Los siguientes ejemplos ilustran de forma adicional la invención. ROCHE proporcionó la glicina y el pantotenato de calcio y se conservaron a 4ºC hasta su uso. SIGMA proporcionó la sustancia P y SIGMA, MERCK, BDH, ALDRICH, FLUKA o CARLO ERBA proporcionaron los reactivos analíticos a menos que se especifique de otra forma.

Los ensayos se llevaron a cabo en mastocitos peritoneales de rata estimulados a través de la sustancia P (10 \muM) o en tejido cutáneo humano.

Mastocitos peritoneales de rata

Se incubaron mastocitos peritoneales de rata con los productos de ensayo y la sustancia P durante 2 minutos a 37ºC en el siguiente medio: tampón fosfato de sodio 4mM; tampón fosfato de potasio 2,7 mM; NaCl 0,145 M; KCl 2,7 mM; CaCl_{2} 0,9 mM; BSA (albúmina de suero bovino) al 0,175% (peso volumen). Al final de la incubación, se cuantificó la histamina liberada por los mastocitos por espectrofluorometría con orto-ftalaldehído (OPT) (R.
Hakanson, A. I. Ronnberg and K. Sjolund, Analy. Biochem., 47, 1972, pp. 356-370). Las medidas se llevaron a cabo un espectrofluorímetro de multiplaca (Cytofluor 2350, MILLIPORE). Los grupos de datos (grupos control y tratados) se compararon usando un análisis unidireccional de varianza (ANOVA 1, p < 0,05), seguido de una prueba de Dunnett
(p < 0,05).

La glicina y el pantotenato de calcio se sometieron a ensayo en combinación como sigue:

TABLA 1 Combinaciones de ensayo

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1

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La inhibición de la liberación de histamina para diferentes composiciones sometidas a ensayo en mastocitos peritoneales de rata se describe en la Tabla 2.

TABLA 2 Inhibición en mastocitos peritoneales de rata

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2

3

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{150mm}  ^{(1)} cantidad de histamina
liberada por los mastocitos. El valor 100 se refiere a la cantidad
de histamina liberada por la sustancia P en ausencia de pantotenato
de  calcio y/o glicina, mientras que el valor 0 se refiere a la
liberación de histamina en condiciones normales, es decir, en
ausencia de agentes inductores de liberación de histamina. Los
valores negativos representan concentraciones de histamina que son
más bajas que aquellas observables en condiciones
normales.\end{minipage} \cr}

Los datos en la Tabla 2 muestran que las mezclas de pantotenato de calcio y glicina a diferentes concentraciones inhiben intensamente la liberación de histamina.

Se ha visto además que se da un efecto sinérgico resultante de la combinación entre el pantotenato de calcio y la glicina. Concentraciones de 10 \mug/ml de pantotenato de calcio y 7,5 \mug/ml de glicina, si se toman por separado, no actúan como inhibidores mientras que si se toman juntos, bloquean intensamente la liberación de histamina (véanse los ejemplos 2, 3 y 4 en la Tabla 2). Este efecto sinérgico permite disminuir muchísimo las concentraciones de los compuestos activos en los medicamentos, mejorando de esta forma su tolerancia y disminuyendo sus costes de producción.

Tejido cutáneo humano

El sistema de ensayo sobre tejido cutáneo se preparó a partir de piel adulta normal recogida después de una intervención quirúrgica plástica abdominal. El sujeto era una mujer de 68 años (sujeto M1085). La muestra de tejido cutáneo se enjuagó en una solución de Krebs con bicarbonato que constaba de: NaCl 118 mM; KCl 5,4 mM; NaH_{2}PO_{4} 1 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; CaCl_{2} 1,9 mM; NaHCO_{3} 25 mM y D-glucosa 11,1 mM. Se recortaron discos de piel de aproximadamente 8 mm de diámetro. Se cultivaron los discos de piel en medio RPMI 1640 complementado con penicilina (100 UI/ml), estreptomicina (110 \mug/ml) y glutamina 2 mM. Los discos de piel se mantuvieron a 37ºC en un incubador humidificado en una atmósfera de 5% de CO_{2} y 95% de aire. Los productos de ensayo se incubaron con los discos de piel humana y sustancia P 100 \muM durante 2 horas a 37ºC.

Al final de la incubación, la histamina liberada por los discos de piel humana se cuantificó por un ELISA
(IMMUNOTECH). Los resultados se expresaron como picomoles de histamina liberada por gramo de piel. Los grupos de datos (grupos control y tratados) se compararon usando un análisis unidireccional de varianza (ANOVA 1, p < 0,05), seguido de una prueba de Dunnett (p < 0,05).

La inhibición de la liberación de histamina para diferentes composiciones sometidas a ensayo en piel humana se describe en la Tabla 3.

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{150mm}  ^{(1)} cantidad de histamina
liberada por los mastocitos. El valor 100 se refiere a la cantidad
de histamina liberada por la sustancia P en ausencia de pantotenato
de calcio y/o glicina, mientras que el valor 0 se refiere a la
liberación de histamina en condiciones normales, es decir, en
ausencia de agentes inductores de liberación de histamina. Los
valores negativos representan concentraciones de histamina que son
más bajas que aquellas observables en condiciones
normales.\end{minipage} \cr}

Los datos en la Tabla 3 muestran que el pantotenato de calcio actúa como inhibidor de la liberación de histamina ya a una concentración de 25 \mug/ml y que la adición de glicina mejora aún más dicha inhibición.

Ejemplo 1 Crema que contiene dexpantenol y glicina

La composición de uso tópico se prepara combinando los siguientes componentes, utilizando técnicas convencionales:

Dexpantenol	5% en peso
Glicina	3% en peso
Alcohol cetílico	1,5% en peso
Alcohol estearílico	1,5% en peso
Alcohol lanolínico	1,5% en peso
Oleato de glicerilo	1,5% en peso
Aceite de almendras	4,0% en peso
Cera blanca	5,5% en peso
Grasa de lana	25% en peso
Vaselina blanca	10% en peso
Parafina líquida	15% en peso
Ozokerita	1,5% en peso
Agua	hasta completar

Ejemplo 2

(No entra en el alcance de las reivindicaciones)

Loción que contiene dexpantenol y glicina

La composición de uso tópico se prepara combinando los siguientes componentes, utilizando técnicas convencionales:

Dexpantenol	2% en peso
Glicina	0,2% en peso
Estearato de 6-PEG	4% en peso
Dimeticona	1,5% en peso

Parafina líquida	4% en peso
Pantolactona	0,2% en peso
AEDT	0,2% en peso
Fenoxietanol	0,7% en peso
Perfume	0,5% en peso
Agua	hasta completar

Ejemplo 3

(No entra en el alcance de las reivindicaciones)

Cápsulas que contienen dexpantenol y glicina

La composición de uso oral se prepara combinando los siguientes componentes, utilizando técnicas de mezcla convencionales:

Dexpantenol	100 mg/cápsula
Glicina	50 mg/ cápsula
Polietilenglicol	1,5 mg/ cápsula
Almidón	50 mg/ cápsula
Estearato de magnesio	1,5 mg/ cápsula
Lactosa	100 mg/ cápsula
Talco	1,5 mg/ cápsula

Claims (4)

1. Una composición farmacéutica y/o cosmética que comprende ácido pantoténico y/o sus derivados seleccionados de alcoholes, aldehídos, ésteres de alcohol y ésteres de ácido, glicina y aditivos farmacéutica y/o cosméticamente aceptables, en la que el ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina están presentes cada uno en una cantidad que varía entre un 2 y un 5% del peso total de la composición farmacéutica y/o cosmética.

2. El uso de una mezcla de ácido pantoténico y/o sus derivados seleccionados de alcoholes, aldehídos, ésteres de alcohol y ésteres de ácido y glicina para la fabricación de un medicamento y/o una composición cosmética para tratar trastornos dermatológicos que implican el proceso de degranulación de los mastocitos, en la que el ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina están presentes cada uno en una cantidad que varía entre un 2 y un 5% del peso total del medicamento o de la composición cosmética.

3. El uso de la reivindicación 2 para tratar dermatitis atópica, soriasis, eczema por contacto, alergias de la piel, inflamación de la piel debido a picaduras de insectos, alergias de la piel, prurito senil.

4. El uso según la reivindicación 2 ó 3, en el que el ácido pantoténico y/o sus derivados y la glicina están presentes en la mezcla en una relación que varía entre 0,13 y 13,3 peso/peso.