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DE60012230T2 - Verwendung einer oligosaccharide enthaltenden dermatologischen zubereitung zur behandlung von hauterkrankungen - Google Patents

Verwendung einer oligosaccharide enthaltenden dermatologischen zubereitung zur behandlung von hauterkrankungen Download PDF

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DE60012230T2
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Description

  • Das Gebiet der vorliegenden Erfindung ist dasjenige der unangenehmen Symptome, die mit Allergie und insbesondere Asthma, Ekzem, Puritus, Psoriasis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Reaktionen auf Insektenstiche, Juckreiz, insbesondere symptomatischem Juckreizen bei schweren Verbrennungen, verbunden sind oder nicht.
  • Es ist bekannt, dass die Degranulationseigenschaften von Granulozyten und insbesondere von Eosinophilen, Basophilen und Mastozyten an den Phänomenen von Allergien beteiligt sind.
  • So weisen die reifen Basophilen des Bluts Granula auf, die zufällig verteilt sind und von einer Membran umgrenzt sind, wobei diese Granula verschiedene Produkte (Heparin, SRS-A, ECF-A) enthalten, die freigesetzt werden, wenn ein geeigneter Stimulus eine Degranulation induziert. Dieser Stimulus ist gewöhnlich ein Allergen, das die spezifischen IgE, die an der Oberfläche der Zelle angebracht sind, mit den geeigneten Rezeptoren paart. Die durch die Degranulation freigesetzten Produkte sind für einen Teil der unangenehmen Symptome verantwortlich, die mit Allergie verbunden sind, aber sie sind auch an einer antiparasitischen Immunität beteiligt.
  • Die EP 652 012 beschreibt eine sehr große Zahl von Kombinationen von Zucker und Aminosäure für die Behandlung verschiedener Zuständen, beschreibt aber nicht speziell die Kombination Raffinose + Arginin. Darüber hinaus sind die Kombinationen von Zucker und Aminosäure der EP 652 012 dazu bestimmt, eingenommen zu werden und nicht auf äußerem topischem Weg oder durch Inhalation verabreicht zu werden.
  • Die hauptsächlichen Verbindungen des Standes der Technik, die für ihre antiallergischen Eigenschaften bekannt sind, sind die Verbindungen der Familie der Antihistaminika, wie Chlorpheniramin (Polaramin). Diese Verbindungen sind nicht frei von Nebenwirkungen, wie den Risiken der Schläfrigkeit. Deshalb schlägt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Assoziation von Verbindungen vor, die frei von den Nebenwirkungen der klassischen Antihistaminika sind und die es nichtsdestoweniger gestatten, Allergien und andere Beeinträchtigungen oder Unannehmlichkeiten der gleichen Art zu behandeln.
  • Die Anmelderin hat gezeigt, dass die Verwendung gewisser Oligosaccharide zur Verringerung oder sogar Blockierung der unangenehmen Symptome, die mit Allergie verbunden sind oder nicht, und als entzündungshemmendes Mittel wirksam ist.
  • Ohne dass man durch irgendeine Theorie gebunden sein will, scheint es, dass die Anmelderin gezeigt hat, dass gewisse Oligosaccharide eine Anti-Degranulations-, Anti-Granulierungs- oder Anti-Aktivierungswirkung bei einer Ziel-Zelle der Allergie und insbesondere dem menschlichen Basophilen besitzen, welcher als Folge einer abhängigen IgE-Reaktion stimuliert wird.
  • Andere spezialisierte Zellen der Haut (wie beispielsweise die Neuronen, die durch Freisetzung der Substanz P für Schmerzen verantwortlich sind, aber auch eine Degranulation der Basophilen induzieren) sind von dieser Wirkung ebenfalls betroffen.
  • Das Degranulationsphänomen sowie die damit verbundenen unangenehmen Symptome sind dem Fachmann bekannt, jedoch schließen die Erfinder der vorliegenden Anmeldung nicht aus, dass die im Sinne der vorliegenden Anmeldung verwendete Assoziation vor der Degranulation: bei der Reifung der Granula, eingreift. Deshalb könnte gemäß den Erfindern diese Assoziation auch eine Wirkung besitzen, die als "anti-granulierend" bezeichnet wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Assoziation von mindestens zwei Verbindungen für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung mindestens eines Symptoms, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Asthma, Ekzem, Pruritus, Psoriasis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria und Reaktionen auf Insektenstiche, Juckreiz und insbesondere symptomatischem Juckreiz bei schweren Verbrennungen besteht, oder als entzündungshemmendes Mittel, welche dazu bestimmt ist, auf äußerem topischem Weg oder durch Inhalation verabreicht zu werden, derart, dass die erste Verbindung – der Wirkstoff – ein Oligosaccharid der Formel I ist, das drei bis fünf osidische Einheiten enthält und mindestens eine D-Galactose-Einheit besitzt, die durch eine α[1-6]-Bindung mit einer Saccharose-Einheit verbunden ist:
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mindestens eine Unsättigung aufweist, eine Säurefunktion, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mindestens eine Unsättigung aufweist, eine Sulfatfunktion oder auch eine Ose sind, wobei das Oligosaccharid vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Raffinose und Stachyose in freier oder derivatisierter Form besteht, und
    die zweite Verbindung ein Saponin oder eine basische Aminosäure ist.
  • Die zweite Verbindung wirkt als Vektor der ersten Verbindung, wobei diese erste Verbindung der Wirkstoff ist. Die wesentliche Rolle dieser zweiten Verbindung besteht darin, zu ermöglichen, dass die erste Verbindung, der Wirkstoff, die Membran der weißen Kügelchen durchdringt.
  • Bevorzugt ist die zweite Verbindung aus der Gruppe ausgewählt, die aus den Saponinen und Arginin besteht.
  • Bevorzugt werden die folgenden natürlichen Saponine verwendet: Harpagoside, Ginsenoside, Saponine der Art Quillaja saponaria QS III und QS 21A.
  • Die bevorzugten Assoziationen für eine Verwendung im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die Folgenden: das Oligosaccharid ist Raffinose in freier oder derivatisierter Form, und die zweite Verbindung ein Saponin; das Oligosaccharid ist Raffinose in freier oder derivatisierter Form, und die zweite Verbindung ist Arginin; das Oligosaccharid ist Stachyose in freier oder derivatisierter Form, und die zweite Verbindung ist ein Saponin; das Oligosaccharid ist Stachyose in freier oder derivatisierter Form, und die zweite Verbindung ist Arginin.
  • Gemäß einer bevorzugten Form ist die Zusammensetzung derart, dass die Gewichtskonzentration an Oligosaccharid 0,01 % bis 20 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, bevorzugt 0,01 % bis 10 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, beträgt. Bevorzugt beträgt die Konzentration der zweiten Verbindung (Saponin, Arginin) vorzugsweise 5 bis 20 Gew. %, bezogen auf die Konzentration an Oligosaccharid, vorzugsweise etwa 10 Gew. %, bezogen auf die Konzentration an Oligosaccharid.
  • Diese Zusammensetzung enthält darüber hinaus im Allgemeinen mindestens einen annehmbaren Hilfsstoff.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen können in Form einer Salbe, einer Creme, eines Collyriums, einer Lotion, eines Sprays, das für den äußeren Weg bestimmt ist, oder eines Sprays zur Inhalation vorliegen. Ohne dass man durch irgendeine Theorie gebunden sein will, scheint es, dass die orale Aufnahme (Getränke, Tabletten, Kapseln) die Zusammensetzung unwirksam macht, da wahrscheinlich die enzymatischen Systeme des Magens den Saccharose-Teil des Moleküls zerstören, wobei sie ihn in Melibiose umwandeln. Nun haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Melibiose bei Leukozyten nicht wirksam ist.
  • Diese Oligosaccharide, die aus Galactose-Einheiten aufgebaut sind, welche durch eine (oder mehrere) Bindungen) vom α-Typ unter sich und mit einer Saccharose-Einheit verbunden sind, sind Vorratsubstanzen einer gewissen Zahl von Pflanzen (Bohnen, Erbsen, Soja,...) und sind vor allem für ihre Verantwortlichkeit beim Blähungsphänomen beim Menschen bekannt. Dagegen ist bis heute niemals eine direkte Wirkung, die eine therapeutische (dermatologische) oder kosmetische Bedeutung besitzen könnte, aufgezeigt worden.
  • Ohne dass man an irgendeine Theorie gebunden sein will, sind diese Moleküle bezüglich der Anti-Degranulations-Wirkung von menschlichen Basophilen getestet worden, indem man von der Idee ausging, dass diese Oligosaccharide, da der Säuger-Organismus nicht die Enzyme besitzt, die für den Abbau der Galactose-Einheiten erforderlich sind, die α-verknüpft sind, die Glycolyse von Mastozyten stören könnten, d.h. die Energiequelle der Granulation und der Degranulation.
  • Die Oligosaccharide, die verwendet werden, um die vorliegende Erfindung zu verwirklichen, umfassen 3 bis 5 osidische Einheiten mit mindestens einer D-Galactose-Einheit, die durch ihr Kohlenstoff 1 mittels einer α-Bindung mit dem Kohlenstoff 6 einer Saccharose-Einheit gemäß der folgenden Formel I verbunden ist:
    Figure 00060001
    in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mindestens eine Unsättigung aufweist, eine Säurefunktion, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mindestens eine Unsättigung aufweist, eine Sulfatfunktion oder auch eine Ose sind, die in freier oder derivatisierter Form vorliegen kann.
  • Darüber hinaus kann auch die Saccharose-Einheit in freier (d.h. als Zucker, in dem die Alkohol-Funktionen nicht geschützt sind) oder derivatisierter Form vorliegen. Im Übrigen scheinen diese Saccharose-Einheiten für die biologische Wirkung unabdingbar zu sein, da Melobiose, die unter denselben experimentellen Bedingungen getestet wurde, strikt keinerlei Aktivität bei Mastozyten aufweist.
  • Unter "derivatisierter Form" im Sinn der vorliegenden Erfindung versteht man, dass die Alkohol-Funktionen beispielsweise durch eine Acetylgruppe (CH3CO) substituiert sind.
  • Bevorzugt verwendet man Stachyose und Raffinose.
  • Stachyose ist ein Tetraholosid, dessen Endstruktur: α-D-Galactopyranosyl-(1-6)-α-D-galactopyranosyl-(1-6)-α-D-glucopyranosyl-(1-2)-β-D-fructofuranosid ist.
  • Stachyose und Raffinose entsprechen der nachstehend angegebenen Formel.
    Figure 00070001
    mit R = H und n = 2 bei Stachyose und R = H und n = 1 bei Raffinose.
  • Die gemäß der Erfindung verwendeten Zusammensetzungen können in Form von Salben, Cremes, Collyrium, Sprays oder Lotionen für die lokale Verabreichung in Verbindung mit kompatiblen Hilfsstoffen vorliegen. Die allgemein verwendeten Hilfsstoffe zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen sind Bindemittel, Konservierungsmittel, Aromen... In diesen Formen liegt der Gewichtsprozentsatz an Wirkstoff, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, bei 0,01 bis 20 %, bevorzugt 0,2 bis 1 %. Es können auch pharmazeutische Inhalations-Zusammensetzungen für innere Behandlungen (Asthma) hergestellt werden.
  • Um die Anti-Degranulations- oder Anti-Aktivierungswirkung der Oligosaccharide bei menschlichen Basophilen mittels Durchflusszytometrie zu testen, werden Leukozyten-Suspensionen von verschiedenen Subjekten verwendet, die als gut auf Anti-IgE ansprechend ausgewählt sind, um durch einfache Sedimentation bei 1 g Leukozyten zu isolieren. Diese werden 30 Minuten mit aufeinanderfolgenden Verdünnungen des zu testenden Produkts mit 10 bis 0,01 mg/ml vorinkubiert. Die Basophilen werden dann durch eine Zielkonzentration eines humanen Anti-IgE stimuliert und durch eine Mischung von Anti-IgE-FITC, Anti-CD63PE markiert, wobei CD63 ein Aktivierungsmarker von menschlichen Basophilen ist. Die Prozentsätze der Aktivierung oder Hemmung werden dann mittels Durchflusszytometrie berechnet. Die biologische Aktivität der Oligosaccharide wird so bewertet.
  • Die chemische Struktur von kommerziellen Molekülen und von Derivaten, insbesondere diejenige von Stachyose, wird durch NMR: 1H-NMR und 13C-2D-NMR (DQF-COSY, HMQC und HMBC), bestätigt.
  • Die gleichen biologischen Tests wurden bei Strukturanaloga, wie Raffinose oder Oligosacchariden, die eine α-Bindung zwischen einer Galactose-Einheit und einer anderen Ose-Einheit umfassen, wie in Melobiose, durchgeführt.
  • Diese stark wasserlöslichen Moleküle haben nur eine geringe Chance, die lipolöslichen Membranen von Mastozyten zu durchqueren, was die Ergebnisse der Tests bestätigen.
  • Jedoch ist es wohlbekannt, dass die Mastozyten eine bedeutende Pinozytose-Aktivität gegenüber positiv geladenen Molekülen (also Basen) bei physiologischem pH aufweisen.
  • Deshalb sind Assays durchgeführt worden. Diese Assays haben zum Ziel, das Vermögen der Hemmung der Degranulation von Zusammensetzungen zu testen, die bei verschiedenen Konzentrationen eine erste Verbindung – den Wirkstoff –, der ein Oligosaccharid ist, das aus Stachyose und Raffinose ausgewählt ist, und eine zweite Verbindung enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die von Arginin, Cholin, Calciumchlorid (CaCl2) und Saponin gestellt wird. Der Hemmungsprozentsatz wurde berechnet, indem man das Experiment dreimal wiederholte.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 verzeichnet, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind:
    Figure 00090001
  • In Anbetracht dieser Ergebnisse erscheint es klar, dass bei den getesteten Konzentrationen die Zusammensetzungen, die Arginin und Stachyose oder Raffinose enthalten, es ermöglichen, die Degranulation oder das Ingangsetzen des Granulationssystems zu hemmen und so die Freisetzung von Histamin, Bradykinin, Serotonin und chemotaktischer Faktoren anderer Leukozyten zu hemmen.
  • Um eine größere Hemmung der Mastozysten zu erhalten, haben wir dann in Angriff genommen, die Penetration dieser Moleküle durch die Membranen hindurch zu begünstigen, indem Arginin durch Saponin (Quillaja bark) ersetzt wird. Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, dass dann noch höhere Hemmungsprozentsätze erhalten werden.
  • Die Verwendung der Oligosaccharide gemäß der vorliegenden Erfindung in Anwesenheit von positiv geladenen Molekülen bei physiologischem pH (wie beispielsweise Arginin) begünstigen die Pinozytose, oder Moleküle, welche die Membranpenetration begünstigen (beispielsweise die Saponine), ermöglichen es, so die biologischen Aktivitäten von Mastozyten, Basophilen und Eosinophilen bei Säugern zu blockieren oder zu verringern.
  • Es ist keinerlei zytotoxische Wirkung im Verlauf der biologischen Studien festgestellt worden. Diese Art von Molekülen kann deshalb mit Vorteil auf allen therapeutischen (dermischen) und kosmetischen Gebieten verwendet werden, an denen menschliche Mastozyten und Basophile (und als Folge Eosinophile) beteiligt sind. Wir führen als Beispiel Pruritus, Insektenstiche, Psoriasis, allergische Konjuktivitis, Urtikaria, Ekzem und Asthma an.
  • Die folgenden Beispiele beschränken auf keinen Fall den Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Formulierungsbeispiele:
    • Topisches Gel
      Oligosaccharid 0,01 g
      Arginin (oder Saponine) 0,01 g
      Methylcellulose 3 g
      Gereinigtes Wasser q.s.p. 100 g
      Konservierungsmittel, Duftstoff q.s.
      Fettcreme
      Oligosaccharid 0,1 g
      Arginin (oder Saponine) 0,01 g
      Gereinigtes Wasser 5 ml
      Fett q.s.p. 100 g
      Konservierungsmittel, Duftstoff q.s.
      (als solche oder als getränkter Mullverband aufgetragen) Emulsion
      Oligosaccharid 0,2 g
      Arginin (oder Saponine) 0,02 g
      PEG 1500-Monostearat 5 g
      PEG 300-Monostearat 2 g
      Flüssiges Paraffinöl 5 g
      Gereinigtes Wasser q.s.p. 100 g
      Konservierungsmittel, Duftstoff q.s.
  • Ein Präparat, das zur Inhalation bestimmt ist, wird ausgehend von der folgenden Mischung erhalten: Inhalation
    Oligosaccharid 100 mg
    Arginin (oder Saponine) 10 mg
    Hilfsstoff 10 g
  • Zu dieser Mischung gibt man einen klassischen Hilfsstoff für die Formulierung zur Inhalation, wie beispielsweise Ölsäure, sowie ein Treibgas der Art Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan.
  • Fettcreme A (prozentuale Formel)
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Juckreiz verringernde Wirkung bei dem vor kurzem Epidermis-transplantierten Integument der schweren Verbrennung
  • In der Heilungsphase leiden Patienten mit schweren Verbrennungen an intensivem Juckreiz, manchmal selbst bei einer starken Behandlung mit Antihistaminika.
  • Diese Studie mit einjähriger Dauer, die bei 33 Patienten durchgeführt wurde, hat die starke juckreizverringernde Wirkung der Zusammensetzung A bei dieser Indikation gezeigt.
  • PROTOKOLL
  • Patienten, die an Juckreiz leiden, werden durch eine Auftragung der Zusammensetzung A, deren Raffinose-Konzentration 10 % beträgt, oder durch eine Auftragung der Zusammensetzung A', deren Raffinose-Konzentration 5 beträgt, oder auch durch eine Auftragung der Zusammensetzung A'', deren Raffinose-Konzentration 3 % beträgt, behandelt, wobei die Auftragung durch Auslosen zugeteilt wird. Der Saponin-Prozentsatz der Zusammensetzungen A' und A'' stellt ein Zehntel der Raffinose-Konzentration dar.
  • Im Fall einer parallel zu behandelnden zweiten Zone wird auf doppeltblinde Weise und ohne Wissen auf dieser zweiten Zone eine Zusammensetzung verabreicht, welche als Placebo angesehen wird und die gleichen Hilfsstoffe enthält, aber weder Raffinose noch Saponin enthält.
  • Die drei Tuben mit verschiedenen Raffinose-Konzentrationen werden für den Patienten und das Personal, das mit der Auftragung beauftragt ist, kodiert.
  • Die Auftragungen werden im Fall von Juckreiz und auf Verlangen des Patienten mehrere Male pro Tag erneuert und können sich über mehrere Tage erstrecken.
  • Ein Verfolgungsbogen zeigt die Wirkungszeit des oder der Produkte gemäß einer analogen Juckreizskala von 0 bis 10 an.
  • ERGEBNISSE UND SCHLUSSFOLGERUNGEN
  • Bei 33 behandelten Fällen haben 30 eine Wirkung des Produkts gezeigt, 3 haben sich als negativ erwiesen.
  • 8 Fälle betrafen zwei Anwendungszonen gegen Placebo.
  • Die mittlere Zeit bis zur Wirkung der Zusammensetzung A bei den 30 positiven Fällen liegt zwischen 2 und 5 min mit einer mittleren Wirkungsdauer zwischen 3 und 4 Stunden.
  • Die Intensität des anfänglichen Puritus, die im Mittel bei 7 auf der analogen Skala eingestuft wird, ist in den 30 Fällen nach 15 min bei 0.
  • Es wurde keinerlei statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der drei Raffinose-Dosierungen nachgewiesen.
  • Gegen Placebo beobachtet man bei der mit der Zusammensetzung A behandelten Zone immer die gleichen Wirkungen wie oben.
  • Was die mit Placebo behandelte Zone betrifft, erniedrigt sich die Intensität des Puritus leicht von 0 bis 5 min, um nach 5 bis 15 min auf das Niveau der anfänglichen Intensität zurückzukehren. Dieses wohlbekannte vorübergehende Phänomen ist mit der Hydratation der Haut verbunden.
  • Es wurde bei einfacher oder wiederholter Anwendung keinerlei Unverträglichkeitsereignis während der Studie angegeben.
  • Es ist anzumerken, dass ein Fall von Ekzem unter der Wirkung der Behandlung zurückgegangen ist.
  • Bei den 3 negativen Fällen ist einer unerklärlich, und bei den zwei anderen Patienten litt einer unter einer sehr starken Entzündung und der andere an einer Empfindung von Brennen, aber nicht wirklich von Puritus.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Assoziation von mindestens zwei Verbindungen für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung mindestens eines Symptoms, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Asthma, Ekzem, Pruritus, Psoriasis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria und Reaktionen auf Insektenstiche, Juckreizen und insbesondere symptomatischen Juckreizen bei schweren Verbrennungen besteht, oder als entzündungshemmendes Mittel, welche dazu bestimmt ist, auf äußerem topischen Weg oder durch Inhalation verabreicht zu werden, derart, dass die erste Verbindung, die der Wirkstoff ist, ein Oligosaccharid der Formel I ist, das drei bis fünf osidische Einheiten enthält und mindestens eine D-Galactose-Einheit besitzt, die durch eine α[1-6]-Bindung mit einer Saccharose-Einheit verbunden ist:
    Figure 00150001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mindestens eine Unsättigung aufweist, eine Säurefunktion, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mindestens eine Unsättigung aufweist, eine Sulfatfunktion oder auch eine Ose sind, und die zweite Verbindung ein Saponin oder eine basische Aminosäure ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, derart, dass das Oligosaccharid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Raffinose und Stachyose in freier oder derivatisierter Form besteht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, derart, dass die zweite Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Saponinen und Arginin besteht.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, derart, dass das Oligosaccharid Raffinose in freier oder derivatisierter Form ist und die zweite Verbindung ein Saponin ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, derart, dass das Oligosaccharid Raffinose in freier oder derivatisierter Form ist und die zweite Verbindung Arginin ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, derart, dass das Oligosaccharid Stachyose in freier oder derivatisierter Form ist und die zweite Verbindung ein Saponin ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, derart, dass das Oligosaccharid Stachyose in freier oder derivatisierter Form ist und die zweite Verbindung Arginin ist.
  8. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtskonzentration an Oligosacchariden 0,01 % bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.
  9. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der zweiten Verbindung 5 bis 20 Gewichts- , bezogen auf die Konzentration an Oligosacchariden, beträgt.
  10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtskonzentration an Oligosacchariden 0,01 % bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt und die Konzentration der zweiten Verbindung etwa 10 Gewichts-%, bezogen auf die Konzentration an Oligosacchariden, beträgt.
  11. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass die Zusammensetzung in Form einer Salbe, einer Creme, von Augentropfen, einer Lotion, eines Sprays, das für den äußeren Weg bestimmt ist, oder eines Sprays zur Inhalation vorliegt.
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