DE3687317T2

DE3687317T2 - Verfahren zur herstellung von brausemischungen.

Info

Publication number: DE3687317T2
Application number: DE8686101330T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kimura; Hirokazu Nishikawa; Junzou Yamashita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-02-07
Filing date: 1986-02-01
Publication date: 1993-05-27
Anticipated expiration: 2006-02-02
Also published as: DK169140B1; JPS61183219A; DK53086A; EP0190689A2; AU590537B2; NZ215054A; EG17932A; AU5290986A; FI86799C; ATE83652T1; FI86799B; CA1272132A; EP0190689B1; FI860566A0; EP0190689A3; ES8800038A1; FI860566A; DE3687317D1; DK53086D0; US4897257A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft aufschäumende oder zum Aufschäumen bringbare Zusammensetzungen von hervorragender Qualität insofern, als sie innerhalb kurzer Zeit unter Aufschäumen zerfallen.
Es ist eine große Vielzahl von Verfahren zur Erzeugung zum Aufschäumen bringbarer Zusammensetzungen bekannt, wobei das französische Patent Nr. 69.15360 (Offenlegungsnr. 2,044,216) und die US-PS-3,173,922 besonders zu erwähnen sind. Bei diesen beiden Verfahren werden zum Aufschäumen bringbare Bestandteile, d. h. eine Kohlensäureverbindung und eine Säureverbindung, mit einer kleinen Menge Wasser befeuchtet, um Tabletten als Endprodukte zu erhalten.
Beim genannten Verfahren nach dem französischen Patent werden ein pulverisierter Basenbestandteil, wie Natriumzyklamat oder Natriumsaccharinat, und ein pulverisierter Säurebestandteil getrennt mit Wasser befeuchtet, zusammengemischt und getrocknet. Die resultierende trockene Mischung wird, nachdem ein medizinischer Inhaltsstoff hinzugefügt ist, in zum Aufschäumen bringbare Tabletten tablettiert.
Dieses Verfahren hat jedoch einige Nachteile, z. B. daß das befeuchtete Granulat äußerst fein ist. Das Verfahren kann im Fall eines empfindlichen Wirkbestandteils nicht eingesetzt werden, der dazu neigt, sich beim Erwärmen zu verfärben, z. B. aufgrund von Neutralisationswärme. Außerdem ist der Pulveranteil aufgrund des medizinischen Inhaltsstoffes, der nach dem Befeuchtungs/Trocknungs-Verfahren hinzugefügt wird, zu hoch. Diese Faktoren verursachen verschiedene Nachteile wie Haftung und Reibung an der Form beim Tablettierungsverfahren. Wenn der Pulveranteil zu hoch ist (40% oder mehr), ist das Tablettieren manchmal unmöglich, weil die Fließfähigkeit der Pulvermischung so herabgesetzt ist, daß die Pulvermischung nicht aus dem Zufuhrtrichter des Tablettierungsgeräts herausfließt.
Beim in der US-PS-3,773,922 beschriebenen Verfahren werden eine Kohlensäureverbindung, eine Säureverbindung und ein medizinischer Inhaltsstoff gemischt, granuliert und befeuchtet, und dann wird das resultierende Granulat, nachdem es getrocknet ist, tablettiert, um zum Aufschäumen bringbare Tabletten zu erzeugen.
Jedoch gibt es auch bei diesem Verfahren, bei dem Wasser in einem Anteil von 1 Gew.-% oder weniger zur Menge an Alkalibikarbonat hinzugefügt wird, einige Probleme. Wenn die hinzugefügte Gesamtmenge aus einem medizinischen Inhaltsstoff und Zitronensäure die hinzugefügte Menge an Alkalibikarbonat übersteigt, ist der Anteil an zum Gesamtgewicht hinzugefügtem Wasser gleich jenem, der im genannten Verfahren nach dem französischen Patent erzielt wird (0,5% oder weniger). Das bedeutet, daß nur äußerst feine Teilchen erzeugt werden, wie oben gezeigt; beim Tablettierungsverfahren wird Haftung oder Reibung in der Form verursacht, da die Wirkung des Schmiermittels geschwächt wird. Um Granulat zu erhalten, wird Wasser in verschiedenen Verhältnissen zur Säure-Alkali-Mischung zugedampft; jedoch ist besonders konstruierte Ausrüstung erforderlich, weshalb dieses Verfahren nicht empfohlen wird. Außerdem erfordert die Befeuchtung mit Wasserdampf mehr Zeit als jene durch Hinzufügung von Wasser, und es ist schwierig, die Feuchtigkeit des Granulats zu steuern. Als ein in der genannten US-PS gezeigtes Arbeitsbeispiel wird trockenes Zitronensäureanhydrid hinzugefügt, nachdem Natriumbikarbonat befeuchtet wurde. In diesem Fall ist es schwierig, eine gleichförmige Mischung zu erhalten; bis das Zitronensäureanhydrid vom befeuchteten Natriumbikarbonat vollständig befeuchtet ist, läuft die Säure-Alkali-Reaktion nicht gleichförmig ab, weil es eine ungleichmäßige Wasserverteilung im Zitronensäureanhydrid gibt.
Die Erfinder haben, nachdem sie untersucht hatten, wie eine rasch zerlegbare bzw. auflösbare, rasch zum Aufschäumen bringbare und leicht herstellbare zum Aufschäumen bringbare Zusammensetzung herzustellen ist, herausgefunden, daß eine zum Aufschäumen bringbare Zusammensetzung, die den genannten Anforderungen entspricht, durch ein Verfahren erzeugt werden kann, bei dem ein Wirkbestandteil (Vitamin C) zu einer Kohlensäureverbindung oder einer Säureverbindung oder zu beiden zugemischt wird und diese dann miteinander gemischt werden, nachdem sie getrennt mit etwa 0,55% Wasser befeuchtet wurden, und haben nach weiteren Untersuchungen die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer zum Aufschäumen bringbaren Zusammensetzung, die einen Wirkbestandteil enthält, dadurch gekennzeichnet, daß Vitamin C als Wirkbestandteil (Bestandteil C), und, wenn notwendig, ein Bindemittel in ein festes Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz von Kohlensäure (Bestandteil A, in der Folge in manchen Fällen als "Alkalibestandteil" bezeichnet) und eine feste aliphatische Carbonsäure (Bestandteile B, in der Folge in manchen Fällen als "Säurebestandteil" bezeichnet) eingemischt wird, und daß diese miteinander gemischt werden, nachdem sie getrennt mit etwa 0,55 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Mischung, befeuchtet wurden.
Alkalimetallkarbonate, Alkalimetallbikarbonate, Erdalkalimetallkarbonate usw. können als der Alkalibestandteil verwendet werden.
Natrium, Kalium usw. und Kalzium, Magnesium, Barium usw. können als Alkalimetalle bzw. Erdalkalimetalle angeführt werden.
Als Alkalimetallkarbonate können Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat usw. verwendet werden, wobei Natriumkarbonat besonders zu bevorzugen ist. Als Alkalimetallbikarbonate können Natriumbikarbonat, Kaliumbikarbonat usw. verwendet werden, wobei Natriumbikarbonat besonders zu bevorzugen ist. Als Erdalkalimetallsalze können Kalziumkarbonat, Magnesiumkarbonat, Bariumkarbonat usw. verwendet werden, wobei Kalziumkarbonat besonders vorzuziehen ist.
Eine Mischung aus den genannten Verbindungen kann als der Alkalibestandteil verwendet werden.
Der Alkalibestandteil muß fest sein, z. B. pulverisierte Salze und granulierte Salze, wobei granulierte besonders bevorzugt werden.
Als die gemäß vorliegender Erfindung verwendeten aliphatischen Carbonsäuren sind unten einbasige, zweibasige, dreibasige usw. angeführt.
Diese aliphatischen Carbonsäuren sind diejenigen, die 2-10 C-Atome, vorzugsweise 2-6 C-Atome aufweisen.
Als einbasige aliphatische Carbonsäuren können Glykolsäure usw. verwendet werden. Als zweibasige aliphatische Carbonsäuren können Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure usw. verwendet werden. Als dreibasige aliphatische Carbonsäuren können Zitronensäureanhydrid, Zitronensäure, Isozitronensäure usw. verwendet werden.
Eine Mischung aus den genannten Verbindungen kann als eine aliphatische Carbonsäure verwendet werden. Von den oben gezeigten aliphatischen Carbonsäuren ist Zitronensäureanhydrid besonders vorzuziehen.
Als feste aliphatische Carbonsäuren können pulverisierte, granulierte usw. verwendet werden, wobei granulierte besonders vorzuziehen sind.
Das wünschenswerte Gewichtsverhältnis zwischen Bestandteil A und Bestandteil B beträgt etwa 1:1 1:2.
Als Wirkbestandteile können Medikamente, Nahrungsmittel, Landwirtschaftschemikalien, Arzneimittel für Tiere usw. verwendet werden.
Als Medikament wird Vitamin C (L-Ascorbinsäure, Natrium-L-Ascorbat) Kalzium-L-Ascorbat) verwendet. Neben Vitamin C können Para-Acetamol (Acetaminophen), Aspirin (Acetylsalicylsäure), ihre Kombinationen, Multivitaminverbindungen [z. B. die Vitamine A, B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, B&sub5;, B&sub6;, B&sub1;&sub2;, C, D und E, Folsäure und Mineralien (z. B. Eisen, Kalzium, Kupfer, Kalium, Magnesium, Mangan, Zink und Jod)] usw. hinzugefügt werden.
Wenn Vitamin C als ein Wirkbestandteil verwendet wird, beträgt das wünschenswerte Verhältnis zu den zum Aufschäumen bringbaren Bestandteilen (Bestandteil A und Bestandteil B) etwa 40 Gew.-% oder weniger.
Als Nahrungsmittel wird Vitamin C verwendet. Neben Vitamin C können pulverisierte Säfte bzw. Extrakte, Aspartam (α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester), Acesulfam [6-Methyl-1,2,3-Oxathiazin-4-(3H)-on-2,2-dioxan] oder seine Alkalimetallsalze (Kaliumsalz usw.), Süßstoffe wie Saccharin und Zucker, Vitamin/Mineral-Mischungen wie Sportgetränke, Tees, die Roharzneimittelextrakte enthalten usw. verwendet werden.
Gemäß vorliegender Erfindung zu verwendende Wirkbestandteile können pulverisiert oder granuliert sein, wobei granulierte besonders zu bevorzugen sind.
Was das Hinzufügen eines Wirkbestandteils betrifft, wird empfohlen, daß ein basischer Wirkbestandteil mit dem Alkalibestandteil (Bestandteil A) gemischt, wird. Es wird empfohlen, daß ein saurer Wirkbestandteil mit einer aliphatischen Carbonsäure (Bestandteil B) gemischt wird. Ein neutraler Wirkbestandteil kann mit Bestandteil A oder Bestandteil B oder mit beiden gemischt werden.
Die gemäß vorliegender Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen können Formen wie Tabletten oder Granulat annehmen.
Das Verfahren zur Herstellung der zum Aufschäumen bringbaren Zusammensetzung wird in der Folge beschrieben. Ein Wirkbestandteil und, wenn notwendig, ein Bindemittel, werden dem Alkalibestandteil (Bestandteil A) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird mit etwa 0,5 5 Gew.-% Wasser befeuchtet. Als hinzuzufügendes Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Dextrin, Dextrose, Laktose, Akaziengummipulver, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose usw. verwendet werden.
Eine wünschenswerte Menge an zum Befeuchten verwendetem Wasser beträgt etwa 1 3 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 2 Gew.-%. Wenn erforderlich kann dem Wasser ein organisches Lösungsmittel hinzugefügt werden. Als organische Lösungsmittel können Äthanol, Aceton usw. verwendet werden. In solchen Fällen beträgt das empfohlene Volumsverhältnis zwischen Wasser und organischem Lösungsmittel etwa 1:1 1:4.
Färbemittel, Süßstoffe usw. können dem Wasser hinzugefügt werden, um eine Lösung herzustellen. Als Färbemittel können Riboflavin, synthetische Färbemittel wie Tartrazin und Sunset Yellow usw. verwendet werden. Als Süßstoffe können Saccharin, Aspartam, Zucker usw. verwendet werden.
Was die Befeuchtungsverfahren betrifft, wird Wasser gesprüht oder kleinweise zugeträufelt, während die Bestandteilsmischung in einem Rührapparat gerührt wird.
Ein Wirkbestandteil, wenn erforderlich, und ein Bindemittel, wenn weiter erforderlich, werden einer festen aliphatischen Carbonsäure (Bestandteil B) hinzugefügt, wobei die resultierende Mischung mit etwa 0,5 5 Gew.-% Wasser befeuchtet wird.
Als hinzuzufügende Bindemittel können auch diejenigen verwendet werden, die beim Verfahren zum Befeuchten von Bestandteil A verwendet werden.
Eine wünschenswerte Menge an zum Befeuchten verwendetem Wasser beträgt etwa 13 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 2 Gew.-%.
Wenn erforderlich, kann ein organisches Lösungsmittel zum Wasser hinzugefügt werden. Als organische Lösungsmittel können auch diejenigen verwendet werden, die beim Verfahren zum Befeuchten von Bestandteil A verwendet werden. Die wünschenswerte Menge an organischem Lösungsmittel ist gleich derjenigen, die beim Befeuchtungsverfahren verwendet wird.
Bestandteil A und Bestandteil B, von denen entweder einer oder beide jetzt Bestandteil C enthalten, werden, nachdem sie getrennt befeuchtet wurden, miteinander gemischt. Beispielsweise werden sie in einem Rührapparat wie einem Vertical Granulator etwa 35 Minuten lang gerührt und gemischt.
Üblicherweise wird das resultierende Granulat sofort dem nächsten Verfahrensschritt unterworfen; jedoch ist es vorzuziehen, daß es gesiebt wird, so daß es durch ein Sieb mit etwa 2,5 mm (8 Mesh) (JIS), aber nicht durch ein Sieb mit etwa 0,15 mm (100 Mesh) (JIS) hindurchgehen kann.
Das resultierende Granulat wird als nächstes dem Trocknungsverfahren unterworfen. Beispielsweise wird es in einem Vakuumofen bei etwa 40 60ºC und etwa 0 bis 660 Pa (0 5 mmHg) etwa 8 16 Stunden lang getrocknet; oder in einem Zwangskonvektionsofen bei etwa 40 60ºC etwa 1 3 Stunden lang getrocknet.
Wenn Granulat zum Tablettieren hergestellt wird, kann ein verdünntes Schmiermittel zum zum Aufschäumen bringbaren Granulat, das den Säurebestandteil und den Alkalibestandteil enthält, hinzugefügt werden. Das Schmiermittel kann beispielsweise mit dem Säurebestandteil, dem Alkalibestandteil, einem Parfum oder einem Bindemittel wie unten gezeigt verdünnt sein. In diesem Fall sollte das Schmiermittel gleichförmig dispergiert werden. Der Grund dafür ist, daß ein Schmiermittel, wenn es direkt mit zum Aufschäumen bringbarem Granulat gemischt wird, dazu neigt, in Gegenwart statischer Elektrizität große kugelförmige Körnchen zu bilden. Das heißt, durch das Verhindern der Granulierung des Schmiermittels selbst im genannten Verfahren wird die Wirkung des Schmiermittels verbessert, so daß die Mischung leicht tablettiert werden kann. Außerdem kann das zum Aufschäumen bringbare Pulver von zu erzeugenden Tabletten verbessert werden, indem ein Alkalimetallkarbonat hinzugefügt wird, das getrennt granuliert worden ist.
Das mit den genannten Verfahren hergestellte trockene Granulat wird dann tablettiert. Zum Granulat können, wenn gewünscht, vor dem Tablettierungsvorgang Färbemittel, Parfums, Süßstoffe, Gewürze, Bindemittel, Druckschmiermittel usw. hinzugefügt werden.
Als Färbemittel können Riboflavin, Tartrazin, Sunset Yellow usw. verwendet werden. Als Parfums können Orangenöl, Zitronenöl, Orangenpulver, Zitronenpulver usw. verwendet werden. Als Süßstoffe können Saccharin, Aspartam, Zucker usw. verwendet werden. Als Würzmittel können Natriumglutamat, Nukleinsäurewürzmittel, Bernsteinsäure, pulverisierte Bonitobrühe usw. verwendet werden.
Als im Tablettierungsverfahren verwendete Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Dextrin, Akaziengummipulver, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Zucker usw. verwendet werden
Als im Tablettierungsverfahren verwendete Druckschmiermittel können Natriumstearat, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol 4000, Polyäthylenglykol 6000 usw. angeführt werden.
Beim Tablettierungsvorgang wird ein herkömmliches Verfahren verwendet.
Wenn Vitamin C der Wirkbestandteil der zum Aufschäumen bringbaren Zusammensetzung ist, wird die Zusammensetzung, die eine wirksame Dosis des Medikaments enthält, auf folgende Arten verabreicht:
- Die Zusammensetzung wird in den Mund gegeben, aufgeschäumt, aufgelöst oder suspendiert und dann geschluckt (orale Verabreichung).
- Die Zusammensetzung wird in Wasser gegeben, aufgeschäumt und aufgelöst oder suspendiert, wobei die resultierende Flüssigkeit (Lösung oder Suspension) oral verabreicht wird.
- Die Zusammensetzung wird in Wasser gegeben, aufgeschäumt und aufgelöst oder suspendiert, wobei die resultierende Flüssigkeit (Lösung oder Suspension) auf die Haut aufgetragen wird (perkutane Verabreichung).
- Die Zusammensetzung wird in warmes Wasser in einer Badewanne gegeben, aufgeschäumt und aufgelöst oder suspendiert, wobei der medizinische Bestandteil perkutan absorbiert wird.
- Die Zusammensetzung (Tablette) wird in die Vagina eingeführt, aufgeschäumt und aufgelöst oder suspendiert, wobei der medizinische Bestandteil dort absorbiert wird.
Als ein konkretes Beispiel: 1 2 zum Aufschäumen bringbare Tabletten, die etwa 500 1000 mg Ascorbinsäure pro Tablette enthalten, werden in etwa 60 200 ml Wasser gegeben, um aufzuschäumen und sich aufzulösen, wobei die resultierende Lösung oral verabreicht wird.
Wenn Vitamin C als ein Nahrungsmittel der Wirkbestandteil der zum Aufschäumen bringbaren Zusammensetzung ist, wird eine Zusammensetzung, worin eine wirksame Menge des Nahrungsmittels enthalten ist, auf folgende Arten verwendet:
- Die Zusammensetzung wird in den Mund gegeben, wo sie aufschäumt und sich auflöst oder suspendiert, und wird dann geschluckt.
- Die Zusammensetzung wird in Wasser gegeben, aufgeschäumt und aufgelöst oder suspendiert, wobei die resultierende Flüssigkeit (Lösung oder Suspension) geschluckt wird.
- Die Zusammensetzung wird zu zu kochenden Materialien während des Kochens hinzugefügt oder darübergestreut.
- Die Zusammensetzung (Granulat) wird über gewaschenes Gemüse gestreut.
Als ein konkretes Beispiel: 1 2 zum Aufschäumen bringbare Tabletten, die etwa 500 1000 mg/Tablette eines Tees enthalten, der Roharzneimittelextrakte enthält, werden in etwa 60 100 ml 40 80ºC warmes Wasser gegeben, aufgeschäumt und aufgelöst, wobei die resultierende Lösung geschluckt wird.
Wenn die zum Aufschäumen bringbare Zusammensetzung in der Form von Granulat verwendet wird, kann das Granulat nicht nur leicht in Klebestreifenverpackungen verpackt werden, sondern es wird auch nie unbefriedigende Haftung aufgrund von Kleben feiner Teilchen an den Umhüllungsfilm-Verbindungen verursacht. Daher kann das Granulat leicht gehandhabt werden. Der Grund dafür ist, daß das Granulat eine gleichförmige Korngröße mit wenig Feinanteil aufweist.
Außerdem ist seine Korngröße ausreichend hoch, daß es absinkt, wenn es in Wasser gegeben wird, und dann gut aufschäumt.
Da die zum Granulieren der Zusammensetzung erforderliche Wassermenge so gering ist, kann das Granulat leicht getrocknet werden. Da gleichförmiges Granulat erhältlich ist, indem ein befeuchteter Säurebestandteil und ein befeuchteter Alkalibestandteil gemischt werden, kann das Vereinheitlichungsverfahren, das bei herkömmlichen Granulierungsverfahren vor dem Trocknungsverfahren erforderlich ist, weggelassen werden. Außerdem kann das Granulat, nachdem es getrocknet wurde, durch Sieben leicht vereinheitlicht werden, da die Granulat-Teilchen nicht aneinander haften. Aus diesen Gründen kann die zum Aufschäumen bringbare Zusammensetzung leicht im industriellen Maßstab granuliert werden.
Bei herkömmlichen Verfahren sollten ein Säurebestandteil und ein Alkalibestandteil getrennt geknetet, granuliert, getrocknet und vereinheitlicht werden, um zum Aufschäumen bringbare Tabletten zu erzeugen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren jedoch können die beiden Bestandteile miteinander vor den Knet-, Granulierungs-, Trocknungs- und Vereinheitlichungsverfahren gemischt werden, d. h. die Anzahl an Verfahrensschritten kann verringert werden.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Granulat enthält wenig Feinanteil. Daher ist das Granulat, da eine geringere Menge an Schmiermittel erforderlich ist, vorteilhaft tablettierbar. Außerdem können Haftung und Reibung in der Form verhindert werden.
Das gemäß vorliegender Erfindung erhaltene Granulat entspricht den Anforderungen an zum Aufschäumen bringbare Tabletten; es wird in Wasser leicht zerlegt und bleibt für lange Zeiträume am Boden abgesetzt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die Härte einer Tablette zwischen etwa 2 kg und 15 kg entsprechend verändert werden. Die Zerlegungs- bzw. Zerfallzeit, die im Verhältnis zur Härte zunimmt, kann ebenfalls nach dem beabsichtigten Zweck gesteuert werden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann auch das Aufschäumungsverhalten einer Tablette gesteuert werden: wenn ihre Härte 2 4 kg beträgt, bildet die Tablette eine große Menge feinen Schaums, der innerhalb einer Minute zerfällt; wenn die Härte 5 kg oder mehr beträgt, bildet die Tablette einen gröberen Schaum, und seine Auflösungszeit übersteigt 1 Minute.
Wenn 10 Vitamin C enthaltende zum Aufschäumen bringbare Tabletten, die gemäß vorliegender Erfindung erhalten wurden, mit Silikagel in einer Flasche mit Schraubverschluß bei 60ºC 1 Monat lang gelagert werden, wird keine wesentliche Veränderung in ihrer Farbe, ihrem Geschmack, Aufschäumungsverhalten, Aufschäumungszeit und Vitamin C-Gehalt verursacht. Daher wird angenommen, daß gemäß vorliegender Erfindung erhaltene Vitamin C-hältige zum Aufschäumen bringbare Tabletten in der obigen Verpackungsform zumindest 2 3 Jahre lang bei Raumtemperatur stabil gehalten werden können. Bei Vitamin C besteht eine besondere Tendenz zur Verfärbung, und es ist gegen Wärme und Feuchtigkeit empfindlich, kann aber in der genannten Tablette stabil gehalten werden.
Die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen Zusammensetzungen können wirksam als sich rasch auflösende zum Aufschäumen bringbare Zusammensetzungen aus Medikamenten, Nahrungsmitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien oder Arzneimitteln für Tiere verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung ist in der Folge konkreter anhand von Beispielen beschrieben. Bei den angegebenen Prozentsätzen handelt es sich, wenn nicht anders angegeben, um Gew.-%.

Beispiel 1

Es wurden zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung A) hergestellt.

Zusammensetzung A

C-971) 515,5 mg (500 mg als Vitamin C)
Zitronensäureanhydrid2) 300 mg
Natriumbikarbonat3) 550 mg
Saccharinnatrium 10 mg
Natriumbenzoat 50 mg
Gesamt 1425,5 mg (pro Tablette)
1): C-97: Granulat, das L-Ascorbinsäure und Maisstärke in einem Verhältnis von 97 Gew.-% zu 3 Gew.-% enthält, hergestellt nach dem in Beispiel 1 gezeigten Verfahren, japanische Patentveröffentlichung Nr. 403/1983: auch in den folgenden Beispielen 2 4 und 8 9 verwendet.
2): Es wurde granuliertes Zitronensäureanhydrid verwendet, das durch ein 40-Mesh-Sieb (JIS) hindurchging. Dieses wurde auch in den folgenden Beispielen 2 9 verwendet.
3): Es wurde granuliertes Natriumbikarbonat verwendet, das durch ein 40-Mesh-Sieb (JIS) hindurchging. Dieses wurde auch in den folgenden Beispielen 2 9 verwendet.

Herstellungsverfahren

(1) 5 g Sunset Yellow wurde in Wasser gelöst, um 100 ml gefärbtes Wasser herzustellen. 1,8 kg Natriumbikarbonat wurde in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 18 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, 5 weitere Minuten gerührt. Getrennt davon wurden 2,062 kg C-97 und 1,2 kg pulverisiertes Zitronensäureanhydrid in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 33 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Die beiden resultierenden Mischungen wurden 3 Minuten lang zusammengemischt.
Die resultierende Mischung wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/660 Pa (5 mmHg) 16 Stunden lang getrocknet, um zum Aufschäumen bringbares Granulat zu erzeugen.
(2) 1 kg Natriumbikarbonat wurde in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 10 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, 5 weitere Minuten gerührt.
Das resultierende befeuchtete gefärbte Natriumbikarbonat wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC und 660 Pa (5 mmHg) 16 Stunden lang getrocknet, um gefärbtes Natriumbikarbonat zu erzeugen.
(3) 400 g des gefärbten Natriumbikarbonats, 40 g Saccharinnatriumpulver und 200 g Natriumbenzoat wurden gemischt und dreimal durch ein 0,5 mm (32-Mesh)-Sieb (JIS) gesiebt. 586 g der resultierenden Mischung und 5000 g des in (1) erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Granulats wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 3 Minuten lang in einem Raum mit 50% relativer Feuchtigkeit gerührt und gemischt.
(4) Ein Stokes-B2 (F.J. Stokes Corp., USA) wurde als das Tablettierungsgerät verwendet. Trockene Druckluft (22ºC, 10% relative Feuchtigkeit) wurde um den Tablettierungstisch des Tablettierungsgeräts geblasen, um die relative Feuchtigkeit in der Nähe des Stößels bei 10% zu halten. Die in (3) erhaltene Mischung wurde mit 14 UpM unter Verwendung eines Stößels mit abgerundeten Ecken tablettiert.
Der Durchmesser, die Dicke, das Gewicht und die Härte der resultierenden zum Aufschäumen bringbaren Tabletten und die Aufschäumungszeit, das Aufschäumungsverhalten, pH-Wert und ihr Geschmack, wenn sie in 100 ml Wasser bei 24ºC unter normalem Druck aufgelöst werden, werden im folgenden gezeigt. Durchmesser (mm) Dicke Gewicht (g) Härte (kg) Aufschäumungszeit Aufschäumungsverhalten pH-Wert Geschmack süß

Beispiel 2

Es wurden zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung B) hergestellt.

Zusammensetzung B

C-97 515,5 mg (500 mg als Vitamin C)
Zitronensäureanhydrid 450 mg
Natriumbikarbonat 525 mg
Saccharinnatrium 7,5 mg
Cidercorton (Parfum) 22,5 mg
Natriumbenzoat 50 mg
Gesamt 1570,5 mg (pro Tablette)

Herstellungsverfahren

(1) 5 g Sunset Yellow wurden in Wasser gelöst, um 100 ml gefärbtes Wasser herzustellen. 1,5 kg Natriumbikarbonat wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 15 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Getrennt davon wurden 2,062 kg C-97 und 1,8 kg Zitronensäureanhydrid in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 38 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, 5 weitere Minuten gerührt. Die beiden resultierenden Mischungen wurden zusammengemischt und 3 Minuten lang gerührt.
Die resultierende Mischung wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/660 Pa (5 mmHg) 16 Stunden lang getrocknet, um zum Aufschäumen bringbares Granulat zu erzeugen.
(2) 1 kg Natriumbikarbonat wurde in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 10 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, 5 weitere Minuten gerührt.
Das resultierende befeuchtete gefärbte Natriumbikarbonat wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/660 Pa (5 mmHg) 16 Stunden lang getrocknet, um gefärbtes Natriumbikarbonat zu erzeugen.
(3) 600 g des gefärbten Natriumbikarbonats, 30 g Saccharinnatriumpulver, 200 g Natriumbenzoatpulver und 90 g Cidercorton wurden gemischt und dreimal durch ein 0,5 mm (32-Mesh)-Sieb (JIS) gesiebt. 920 g der resultierenden Mischung und 5 000 g eines in (1) erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Granulats wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 3 Minuten lang in einem Raum mit 50% relativer Feuchtigkeit gerührt und gemischt.
(4) Ein Stokes-B2 wurde als das Tablettierungsgerät verwendet. Trockene Druckluft (22ºC, 10% relative Feuchtigkeit) wurde um den Tablettierungstisch geblasen, um die relative Feuchtigkeit nahe dem Stößelbett bei 10% zu halten.
Unter Verwendung eines Stößels mit abgerundeten Ecken und 15 mm Durchmesser wurde die in (3) erhaltene Mischung bei 14 UpM tablettiert.
Der Durchmesser, die Dicke, das Gewicht und die Härte der erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Tabletten und ihr(e) Aufschäumungszeit, Aufschäumungsverhalten, pH-Wert und Geschmack, wenn sie unter normalem Druck in 100 ml Wasser bei 24ºC gelöst werden, sind folgende: Durchmesser (mm) Dicke Gewicht (g) Härte (kg) Aufschäumungszeit Aufschäumungsverhalten pH-Wert Geschmack leicht sauer

Beispiel 3

Es wurden zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung C) hergestellt.

Zusammensetzung C

C-97 515,5 mg (500 mg als Vitamin C)
Zitronensäureanhydrid 450 mg
Natriumbikarbonat 500 mg
Saccharinnatrium 5 mg
Cidercorton (Parfum) 22,5 mg
Natriumbenzoat 50 mg
Gesamt 1543 mg (pro Tablette)

Herstellungsverfahren

(1) 5 g Sunset Yellow wurden in Wasser gelöst, um 100 ml gefärbtes Wasser herzustellen.
1,8 kg Natriumbikarbonat wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 18 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt.
Getrennt davon wurden 2,062 kg C-97 und 1,8 kg pulverisiertes Zitronensäureanhydrid in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 32 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Die beiden resultierenden Mischungen wurden zusammengemischt und 3 Minuten lang gerührt.
Die resultierende Mischung wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/660 Pa (5 mmHg) 16 Stunden lang getrocknet, um zum Aufschäumen bringbares Granulat zu erzeugen.
(2) 1 kg Natriumbikarbonat wurde in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 10 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt.
Das resultierende befeuchtete gefärbte Natriumbikarbonat wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/660 Pa (5 mmHg) 16 Stunden lang getrocknet, um gefärbtes Natriumbikarbonat zu erhalten.
(3) 200 g des in (2) erhaltenen gefärbten Natriumbikarbonats, 20 g des pulverisierten Saccharinnatriums, 200 g pulverisiertes Natriumbenzoat und 90 g pulverisiertes Cidercorton wurden zusammengemischt und dreimal durch ein 0,5 mm (32-Mesh)-Sieb (JIS) gesiebt. 451 g der resultierenden Mischung und 5000 g des in (1) erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Granulats wurden zusammengemischt und in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 3 Minuten lang in einem Raum mit 50% relativer Feuchtigkeit gerührt.
(4) Ein Stokes-B2 wurde als das Tablettierungsgerät verwendet. Trockene Druckluft (22ºC, relative Feuchtigkeit: 10%) wurde um den Tablettierungstisch des Geräts geblasen, um die relative Feuchtigkeit nahe dem Stößelbett bei 10% zu halten. Die in (3) erhaltene Mischung wurde mit einer Rate von 14 UpM tablettiert, wobei ein Stößel mit abgerundeten Ecken und 15 mm Durchmesser verwendet wurde.
Der Durchmesser, die Dicke, das Gewicht und die Härte der erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Tabletten und ihr(e) Aufschäumungszeit, Aufschäumungsverhalten, pH-Wert und Geschmack, wenn sie bei normalem Druck in 100 ml Wasser bei 24ºC gelöst werden, sind folgende: Durchmesser (mm) Dicke Gewicht (g) Härte (kg) Aufschäumungszeit Aufschäumungsverhalten pH-Wert Geschmack sauer

Beispiel 4

Es wurden zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung D) hergestellt.

Zusammensetzung D

C-97 247 mg (240 mg als Vitamin C)
fein pulverisiertes Aspirin 400 mg
Zitronensäureanhydrid 1200 mg
Natriumbikarbonat 1800 mg
Polyäthylenglykol 6000 20 mg
Saccharinnatrium 10 mg
Natriumbenzoat 100 mg
Gesamt: 3777 mg (pro Tablette)

Herstellungsverfahren

(1) 1,8 kg Natriumbikarbonat wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 20 ml Wasser hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt.
(2) Getrennt von (1) wurden 247 g C-97, 400 g fein pulverisiertes Aspirin, 1200 g Zitronensäureanhydrid und 20 g Polyäthylenglykolpulver in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 20 ml Wasser hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit dem in (1) erhaltenen befeuchteten Natriumbikarbonat gemischt und 3 Minuten lang gerührt.
(3) Die resultierende Mischung wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/5 mmHg 16 Stunden lang getrocknet.
(4) 3,5 kg der nach dem Trocknen durch ein 32-Mesh-Sieb gesiebten Mischung, 9,3 g pulverisiertes Saccharinnatrium und 93 g pulverisiertes Natriumbenzoat wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 3 Minuten lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung eines flachen Stößels mit 25 mm Durchmesser tablettiert, um zum Aufschäumen bringbare Tabletten (Durchmesser: etwa 25 mm; Dicke: etwa 6 mm; Gewicht: 3800 mg pro Tablette) herzustellen. Ihre Aufschäumungszeit, wenn sie unter normalem Druck bei 16ºC in 100 ml Wasser gelöst wurden, betrug 1 Minute 15 Sekunden.

Beispiel 5

Es wurden zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung G) hergestellt.

Zusammensetzung G

Takeda®-Sportgetränk1) 1300 mg
Zitronensäureanhydrid 1300 mg
Natriumbikarbonat 500 mg
Natriumbenzoat 45 mg
Gesamt 3145 mg (pro Tablette)
1): Vitamine/Mineralstoff-Limonadengetränk, das die folgenden Mengen an Vitaminen und Mineralstoffen pro 13 g enthält:
Vitamin C: 500 mg Niacin: 13 mg
Phosphorsäure: 49 mg Vitamin B&sub1;: 0,8 mg
Natrium: 80 mg Magnesium: 4 mg
Vitamin B&sub2;: 1,1 mg Kalium: 78 mg
Chlorid: 106 mg

Herstellungsverfahren

(1) 130 g pulverisiertes Takeda®-Sportgetränk und 130 g Zitronensäureanhydrid wurden zusammengemischt, und 3 ml Wasser wurden über die Mischung gesprüht.
(2) Getrennt von (1) wurde 1 ml Wasser über 50 g Natriumbikarbonat gesprüht
(3) Die in (1) und (2) erhaltenen Materialien wurden, nachdem sie zusammengemischt worden waren, in einem Zwangskonvektionsofen bei 50ºC 2 Stunden lang getrocknet.
(4) 300 g der getrockneten Mischung und 4,3 g pulverisiertes Natriumbenzoat wurden zusammengemischt. Unter Verwendung eines flachen Stößels mit 20 mm Durchmesser wurde die resultierende Mischung tablettiert (Durchmesser: 20,12 mm; Dicke: 7,41 mm; Gewicht: 3,15 g; Härte: 6,5 kg). Ihre Aufschäumungszeit betrug, wenn sie unter normalem Druck in 100 ml Wasser bei 25ºC gelöst wurden, 1 Minute und 10 Sekunden.

Beispiel 8

Zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung 1) wurden folgendermaßen hergestellt.

Zusammensetzung 1

L-Ascorbinsäure 300 mg
SA-99 (Anmerkung) 795,4 mg (700 mg als Vitamin G)
Zitronensäureanhydrid 950 mg
Natriumbikarbonat 950 mg
β-Laktose 574,6 mg
Fumarsäure 250 mg
Saccharinnatrium 20 mg
Aspartam 10 mg
Cidercorton (Parfum) 100 mg
Gesamt 3950 mg (pro Tablette)
(Anmerkung) SA-99: Natrium-L-Ascorbat und Maisstärke in einem Gesamtverhältnis von 1 Gew.-% enthaltendes Granulat, das nach dem im ungeprüften offengelegten japanischen Patent Nr. 57-59803 gezeigten "Verfahren zur Herstellung von Granulat durch Umlaufgranulierung" hergestellt wurde.

Herstellungsverfahren

(1) 5 g Sunset Yellow wurden in Wasser gelöst, um 100 ml gefärbtes Wasser herzustellen. 950 g Natriumbikarbonat wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 30 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Der resultierenden Mischung wurden 795,4 g SA-99 hinzugefügt und sie wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurden 374,6 g β-Laktose hinzugefügt, 5 Minuten lang gerührt und gemischt.
Getrennt davon wurden 300 g C-97 und 950 g Zitronensäureanhydrid in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 15 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Der resultierenden Mischung wurde die gefärbte und befeuchtete Mischung aus Natriumbikarbonat, SA-99 und β-Laktose hinzugefügt und 3 Minuten lang gerührt.
Die resultierende Mischung wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/5 mmHg 16 Stunden lang getrocknet, um zum Aufschäumen bringbares Granulat zu erzeugen.
(2) 200 g β-Laktose, 250 g Fumarsäure, 20 g pulverisiertes Saccharinnatrium, 10 g Aspartam und 100 g Cidercorton (Parfum) wurden zusammengemischt und durch ein 60-Mesh-Sieb (JIS) gesiebt.
516 g der resultierenden Mischung und 3000 g des in (1) erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Granulats wurden zusammengemischt und in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 3 Minuten lang in einem Raum mit 50% relativer Feuchtigkeit gerührt.
(3) Als Tablettierungsgerät wurde ein Kikusui Nr. 8 F-3 (Firma Kikusui, Japan) verwendet. Die in (2) erhaltene Mischung wurde mit einer Rate von 14 UpM tablettiert, wobei ein normaler Stößel mit 23 mm Durchmesser verwendet wurde.
Der Durchmesser, die Dicke, das Gewicht und die Härte der in (2) erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Tabletten und ihre Aufschäumungszeit, ihr Aufschäumungsverhalten, pH-Wert und Geschmack, wenn sie unter normalem Druck bei 24ºC in 100 ml Wasser aufgelöst werden, sind folgende: Durchmesser (mm) Dicke Gewicht (g) Härte (kg) Aufschäumungszeit Aufschäumungsverhalten pH-Wert Geschmack süß

Beispiel 9

Zum Aufschäumen bringbare Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung (Zusammensetzung J) wurden folgendermaßen hergestellt.

Zusammensetzung J

C-97 309,3 mg
SA-99 795,4 mg
Zitronensäureanhydrid 950 mg
Natriumbikarbonat 950 mg
β-Laktose 525,3 mg
Fumarsäure 250 mg
Saccharinnatrium 20 mg
Cidercorton (Parfum) 100 mg
Gesamt 3900 mg (pro Tablette)

Herstellungsverfahren

(1) 5 g Sunset Yellow wurden in Wasser gelöst, um 100 ml gefärbtes Wasser herzustellen. 950 g Natriumbikarbonat wurden in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt und, während nach und nach 25 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Der resultierenden Mischung wurden 795,4 g SA-99 hinzugefügt und 10 Minuten lang gerührt, dann wurden 325,3 g β-Laktose hinzugefügt. Getrennt davon wurden 309,3 g C-97 und 950 g Zitronensäureanhydrid in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 5 Minuten lang gerührt, und, während nach und nach 20 ml des genannten gefärbten Wassers hinzugefügt wurden, weitere 5 Minuten gerührt. Der resultierenden Mischung wurde die gefärbte und befeuchtete Mischung aus Natriumbikarbonat, SA-99 und β-Laktose hinzugefügt und sie wurde 3 Minuten lang gerührt.
Die resultierende Mischung wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC/5 mmHg 16 Stunden lang getrocknet, um zum Aufschäumen bringbares Granulat herzustellen.
(2) 200 g β-Laktose, 250 g Fumarsäure, 20 g pulverisiertes Saccharinnatrium und 100 g Cidercorton (Parfum) wurden zusammengemischt und dreimal durch ein 60-Mesh-Sieb (JIS) gesiebt.
514 g der resultierenden Mischung und 3000 g des in (1) erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Granulats wurden zusammengemischt und in einem Vertical Granulator bei 600 UpM 3 Minuten lang in einem Raum mit 50% relativer Feuchtigkeit gerührt.
(3) Als Tablettierungsgerät wurde ein Kikusui Nr. 8 F-3 (Firma Kikusui, Japan) verwendet. Die in (2) erhaltene Mischung wurde mit einer Rate von 14 UpM tablettiert, wobei ein normaler Stößel mit 23 mm Durchmesser verwendet wurde.
Der Durchmesser, die Dicke, das Gewicht und die Härte der erhaltenen zum Aufschäumen bringbaren Tabletten und ihr(e) Aufschäumungszeit, Aufschäumungsverhalten, pH-Wert und Geschmack, wenn sie in 100 ml Wasser bei 27ºC unter normalem Druck gelöst werden, sind folgende: Durchmesser Dicke (mm) Gewicht (g) Härte (kg) Aufschäumungszeit Aufschäumungsverhalten pH-Wert Geschmack süß

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von zum Aufschäumen bringbaren Zusammensetzungen, die ein festes Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Kohlensäure (Bestandteil A), eine feste aliphatische Karbonsäure (Bestandteil B) und Vitamin C (Bestandteil C) umfassen, durch

(a) getrenntes Befeuchten von Bestandteil A mit 0,5 bis 5 Gew.-% Wasser

(b) Mischen von Vitamin C in Bestandteil B,

(c) Befeuchten des resultierenden Bestandteils B mit 0,5 bis 5 Gew.-% Wasser

(d) Mischen der befeuchteten Mischung aus B + Vitamin C mit dem Bestandteil A,

worin das Verhältnis zwischen Bestandteil A und Bestandteil B 1:1 bis 1:2 ist und das Verhältnis zwischen Bestandteil C und der gesamten Menge von Bestandteil A und Bestandteil B 40 Gew.-% oder weniger beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Kohlensäure aus Natriumbikarbonat, Kaliumbikarbonat, Kalziumkarbonat, Magnesiumkarbonat und Mischungen davon ausgewählt ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Bestandteil B zumindest eine Verbindung aus der Gruppe enthaltend Glyoxylsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäureanhydrid, Zitronensäure und Isozitronensäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Menge an zum Befeuchten verwendetem Wasser 1-3 Gew.-% beträgt.