DE69314186T2

DE69314186T2 - Brausemischungen enthaltend ibuprofen und verfahren

Info

Publication number: DE69314186T2
Application number: DE69314186T
Authority: DE
Inventors: Nicole F-75016 Paris Bru-Magniez; Jean-Francois F-47390 Layrac Cordoliani; Jehan-Yves F-91370 Verrieres-Le-Buisson Drouin; Gerard F-47000 Agen Thauvin
Original assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL; UPSA SAS
Current assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL; UPSA SAS
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-09
Publication date: 1998-02-12
Anticipated expiration: 2013-12-10
Also published as: TW280774B; GR3025634T3; US5567437A; FI111517B; HU220632B1; JP3579421B2; US5480652A; DE69314186D1; KR950702414A; SK72895A3; CA2150945C; FI945452A0; EE03089B1; NZ258596A; GEP19991686B; ES2110212T3; WO1994013279A1; EP0673245B1; MD872G2; LV11984A

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf eine neue pharmazeutische Brausezusammensetzung, die als aktiven Bestandteil Ibuprofen enthält, und ihr Herstellungsverfahren gerichtet.
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, unter dem Namen Ibuprofen bekannt, ist ein gut verträgliches Medikament mit analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Wirksamkeiten (Merck Index, XI. Aufl., Nr. 4812).
Daher wurden im Stand der Technik verschiedene Lösungen zur Herstellung von Medikamenten auf der Basis von Ibuprofen in Form von Brausepulvern oder -tabletten vorgeschlagen.
So ist im Dokument FR-2 590 893 eine Zusammensetzung zur Herstellung einer Brausetablette oder eines Brausegranulats vorgesehen, welche bzw. welches, bezogen auf die Masse, umfaßt:
9 bis 17 % Ibuprofen,
17 bis 33 % Arginin,
20 bis 35 % Natrium- oder Kaliumbicarbonat,
25 bis 40 % Natriumbitartrat,
die insgesamt 100 % ergeben.
Die Verwendung von Natriumbitartrat und Arginin ist in diesem bekannten Dokument als unbedingt notwendig angegeben, um ein gutes Lösen von Ibuprofen zu erhalten.
Im Dokument EP-0 228 164-A wird eine Zusammensetzung zur Herstellung eines Brausepulvers oder einer Brausetablette vorgeschlagen, das bzw. die Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, ein Brauseelement, das in Anwesenheit von Wasser Kohlensäure erzeugen kann, einen grenzflächenaktiven Stoff und ein unlösliches hydrophiles Polymer enthält.
Gemäß diesem bekannten Dokument ist das Ibuprofen vorzugsweise mit dem unlöslichen hydrophilen Polymer überzogen (das vorteilhaft aus mikrokristalliner Cellulose besteht), und es wird angegeben, daß sich in Abwesenheit eines derartigen Polymers Ibuprofen an den Wänden des Behälters zersetzt, in dem die Brausezusammensetzung hergestellt wird.
Im Dokument EP-351 353-A wird eine weitere Zusammensetzung zur Herstellung von Brausepulvern oder Brausetabletten vorgeschlagen, die umfassen:
200 bis 800 mg Ibuprofen,
221,3 bis 885,2 mg Ibuprofennatriumsalz,
2100 bis 8402 g Natriumbicarbonat,
0,450 bis 1800 g Gitronensäure.
Gemäß diesem bekannten Dokument ermöglichen die Verwendung spezifischer Mengen an Ibuprofen, Natriumbicarbonat und Citronensäure sowie die Verwendung eines spezifischen Granulationsverfahrens (Granulation in einem Fließbett-Granulator) das Erhalten von Ibuprofen-Brausetabletten, die ohne bitteren Geschmack vollständig löslich sind, wobei sie bei ihrer Verwendung keine Halsreizung verursachen.
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, eine neue Zusammensetzung zur Herstellung von Ibuprofen-Brausepulvern oder -tabletten mit verbesserter Stabilität vorzusehen.
Es wurde tatsächlich festgestellt, daß Ibuprofen in Anwesenheit von oder beim Kontakt mit Alkalicarbonaten abgebaut wird.
Diese Wechselwirkung ist vor allem bei der Herstellung von Brausetabletten hinderlich, die erfordert:
- einerseits das Vorliegen großer Mengen an Alkalicarbonaten, um eine rasche Desaggregation der Tablette sicherzustellen;
- andererseits einen Preßschritt, der den Kontakt zwischen dem Ibuprofen und den Alkalicarbonaten erhöht.
So betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Herstellung von Brausepulvern oder -tabletten, welche eine wirksame Menge von Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil umfaßt; wobei ein pharmazeutisch annehmbares Brausesystem zumindest ein Alkalicarbonat und zumindest eine organische Säure umfaßt; dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein pharmazeutisch annehmbares Antioxidans in einer äusreichenden Menge zur Stabilisation des Ibuprofens enthält.
Die vorliegende Erfindung basiert daher darauf, daß überraschenderweise gefunden wurde, daß die Stabilität von Ibuprofen, oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, beim Kontakt mit Alkalicarbonaten durch eine vorhergehende Behandlung des Ibuprofens oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einem Antioxidans erheblich verbessert werden kann.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche bedeuten Pulver jede Mischung gegebenenfalls granulierter Komponenten, die dazu bestimmt ist, in Wasser gelöst und/oder suspendiert zu werden, oder auch direkt oder durch jedes andere geeignete Mittel eingenommen zu werden, beispielsweise in Mischung mit einem Nahrungsmittelprodukt.
Es ist zu beachten, daß sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf Ibuprofen und seine unlöslichen Salze, wie insbesondere das Calciumsalz, bezieht, ihr Prinzip kann jedoch auch zur Herstellung von Pulvern oder Tabletten verwendet werden, die lösliche Salze von Ibuprofen einschließen.
Ein Alkalicarbonat, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Carboxylysin, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, sowie Mischungen dieser Verbindungen.
Vorteilhaft wird Natriumbicarbonat verwendet.
Die organischen Säuren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Verbindungen, die mit den Alkalicarbonaten reagieren können, um eine Freisetzung von Kohlendioxid hervorzurufen, wenn sie mit ausreichend Wasser in Berührung gebracht werden. Zweckmäßige Säuren sind beispielsweise Citronensäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Weinsäure sowie Mischungen dieser Verbindungen.
Die bevorzugte Säure ist Citronensäure.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform werden ausreichende Mengen an Alkalicarbonat und Citronensäure verwendet, um einen pH von weniger als etwa 8 in Anwesenheit von Wasser und vorzugsweise einen pH zwischen 4 und 5 zu erhalten.
In der bevorzugten Ausführungsform, bei der das Brausesystem aus einer Mischung von Natriumbicarbonat und Citronensäure besteht, variieren die relativen Massemengen dieser Verbindungen im Brausesystem als Funktion des nach dem Lösen gewünschten pH, was Fachleuten klar ist, für einen pH von etwa 3 bis etwa 7 variiert das Verhältnis beispielsweise von etwa 20/80 bis etwa 80/20.
Gemäß einem besonderen Merkmal der Erfindung umfaßt diese Zusammensetzung außerdem eine wirksame Menge zumindest eines internen Dehydratisierungsmittels.
Tatsächlich wurde gefunden, daß die Anwesenheit eines internen Dehydratisierungsmittels in der Zusammensetzung auch merkbar die Stabilität des Ibuprofens und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze gegenüber den Alkalicarbonaten verstärkt, wie nachstehend erläutert wird.
Gemäß einem weiteren besonderen Merkmal umfaßt diese Zusammensetzung ferner ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
Dieses Verdünnungsmittel spielt auch eine vorteilhafte Rolle bei der Stabilisation von Ibuprofen und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Gemäß einem besonderen Merkmal der Erfindung ist das Antioxidans ausgewählt aus Alpha-Tocopherol, Gamma-Tocopherol, Delta-Tocopherol, an Tocopherol reichen Extrakten natürlichen Ursprungs, L-Ascorbinsäure und ihren Natrium- oder Calciumsalzen, Palmityl-DL-ascorbinsäure, Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat, Butylhydroxyanisol (BHA)-gallat und Butylhydroxyltoluol(BHT)-gallat.
Gemäß einer derzeit bevorzugten Ausführungsform ist das Antioxidans Alpha-Tocopherol.
Gemäß einem weiteren besonderen Merkmal der Erfindung ist das interne Dehydratisierungsmittel Magnesiumcitrat.
Das interne Dehydratisierungsmittel hat die Funktion, die Spuren von Wasser, die gegebenenfalls in der Tablette auftreten können, zu eliminieren. Tatsächlich wurde festgestellt, daß bei seinem Kontakt mit den Alkalicarbonaten Ibuprofen abgebaut wird, wobei Wassermoleküle erzeugt werden, die den Abbauprozeß weiter fördern.
Gemäß einem besonderen Merkmal der Erfindung ist das Verdünnungsmittel Lactose.
Es kann jedoch jedes andere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel verwendet werden, insbesondere Saccharose. Magnesiumcitrat kann auch in dieser Funktion verwendet werden.
Die jeweiligen Mengen an Antioxidans, internem Dehydratisierungsmittel und Verdünnungsmittel können von Fachleuten leicht bestimmt werden und sind natürlich von der gewünschten pharmazeutischen Endform abhängig.
Allgemein kann eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Tabletten, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, enthalten:
- 120 bis 900 und vorzugsweise 245 bis 330 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats;
- 150 bis 1100 und vorzugsweise 390 bis 475 Masseteile zumindest einer organischen Säure;
- 21.10&supmin;³ bis 84.10&supmin;³ Antioxidans im Fall von Alpha-Tocopherol;
und gegebenenfalls:
- 400 bis 1000 und vorzugsweise 500 bis 800 Masseteile zumindest eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels; und
- 10 bis 150 und vorzugsweise 20 bis 100 Masseteile eines internen Dehydratisierungsmittels im Fall von Magnesiumcitrat.
Eine bevorzugte Zusammensetzung für Tabletten umfaßt, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen:
- 270 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats, vorzugsweise Natriumbicarbonat;
- 450 Masseteile zumindest einer organischen Säure, vorzugsweise Citronensäure;
- 42.10&supmin;³ Masseteile Alpha-Tocopherol;
- 680 Masseteile eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise Lactose;
- 25 Masseteile Magnesiumcitrat.
Allgemein kann eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Pulvern, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, enthalten:
- 25 bis 1200 und vorzugsweise 270 bis 585 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats;
- 40 bis 1125 und vorzugsweise 315 bis 675 Masseteile zumindest einer organischen Säure;
- 21.10&supmin;³ bis 84.10&supmin;³ Antioxidans im Fall von Alpha-Tocopherol;
und gegebenenfalls:
- 90 bis 6000 und vorzugsweise 200 bis 2100 Masseteile zumindest eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels; und
- 0 bis 100 und vorzugsweise 20 bis 50 Masseteile eines internen Dehydratisierungsmittels im Fall von Magnesiumcitrat.
Eine derzeit bevorzugte Zusammensetzung für Sachets umfaßt, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen:
- 75 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats, vorzugsweise Natriumbicarbonat;
- 225 Masseteile zumindest einer organischen Säure, vorzugsweise Citronensäure;
- 42.10&supmin;³ Masseteile Alpha-Tocopherol;
- 175 Masseteile eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise Lactose;
- 25 Masseteile Magnesiumcitrat.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung in Form eines Brausepulvers oder einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wie vorstehend definierte Zusammensetzung, gegebenenfalls in Vereinigung mit zumindest einem üblichen Additiv, ausgewählt aus Süßstoffen, Aromatisierungsmitteln, Färbemitteln und Gleitmitteln, enthält.
Die Wahl dieser Additive und ihrer Menge kann von Fachleuten leicht getroffen werden.
Ein Süßstoff kann ein natürlicher Zucker, wie Saccharose oder Sorbit, oder ein Syntheseprodukt, wie Saccharin oder Aspartam, sein. Vorteilhaft wird Saccharin verwendet.
Gemäß einer ersten Ausführungsform wird diese pharmazeutische Zubereitung in Form einer Brausetablette dargereicht, welche eine Menge der wie oben definierten Brausezusammensetzung, die 200 mg oder 400 mg oder 600 mg Ibuprofen pro Tablette entspricht, enthält.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird diese pharmazeutische Zubereitung in Form eines Brausepulvers dargereicht, das eine Menge der wie oben definierten Brausezusammensetzung, die 200 mg oder 400 mg oder 600 mg Ibuprofen pro Dosierungseinheit entspricht, enthält.
Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Brausepulvern oder -tabletten, wie oben definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:
a) Behandeln von Ibuprofen oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einer wirksamen Menge zumindest eines pharmazeutisch annehmbaren Antioxidans, vorzugsweise dürch Pulverisieren einer das Antioxidans enthaltenden Lösung oder Emulsion;
b) Vormischen der das Brausesystem bildenden Bestandteile, vorzugsweise in Form von Granula;
c) Vormischen der anderen Bestandteile der pharmazeutischen Form, vorzugsweise in Form von Pulvern; und
d) Mischen der aus den vorhergehenden Schritten a), b) und c) erhaltenen Produkte.
Die am Ende dieses Verfahrens erhaltene pharmazeutische Form kann direkt in Pulverform verwendet oder beispielsweise in einem Sachet verpackt werden.
Diese pharmazeutische Form kann auch nach einem herkömmlichen Preßschritt als Tablette dargereicht werden.
Im obigen Schritt a) der Ibuprofen-Behandlung wird eine Lösung oder eine Emulsion verwendet, die das Antioxidans enthält.
Im Fall von Alpha-Tocopherol, das hydrophob ist, ist es vorteilhaft, dieses in einem geeigneten Lösungsmittel zu emulgieren, wie beispielsweise Wasser oder einem mit Ibuprofen kompatiblen organischen Lösungsmittel, d.h. das dieses nur schwach löst.
Es können auch verschiedene, klassischin der Pharmazie verwendete Emulgatoren zur Herstellung dieser Emulsion verwendet werden.
Eine Mischung von Natrium-Docusat und Polyvinylpyrrolidon erweist sich als besonders bevorzugt.
Die Behandlung des Ibuprofens mit dem Antioxidans wird vorzugsweise durch das Pulverisieren der das Antioxidans enthaltenen Emulsion unter Verwendung verschiedener, klassisch in der pharmazeutischen Industrie verwendeter Technologien durchgeführt, wie beispielsweise eines Planetenmischers, eines Vakuum- Granulatormischers, eines Fließbetts oder auch eines Pflugmischers, oder einer Turbine.
Vorteilhaft werden die Komponenten des Brausesystems einer vorhergehenden Granulation, gemeinsam oder getrennt, in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser, Alkohol, Dichlormethan, Isopropanol oder deren Mischungen) unterworfen.
Die verschiedenen Bestandteile der pharmazeutischen Form, die vom mit dem Antioxidans behandelten Ibuprofen verschieden sind, und das Brausesystem werden vorzugsweise in Pulverform gemischt.
Gemäß einer Ausführungsvariante wird zumindest ein internes Dehydratisierungsmittel, wie Magnesiumcitrat, als einer der Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung zugesetzt.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert, in denen die Bestandteile in Masseteilen, bezogen auf 100 Masseteile Ibuprofen, angegeben sind.

Beispiel 1:

Schritt a: Behandlung von Ibuprofen mit dem Antioxidans

Alpha-Tocopherol (42.10&supmin;³), Natrium-Docusat (75.10&supmin;³) und Polyvinylpyrrolidon (375.10&supmin;³) werden in Wasser gemischt, wobei eine Emulsion erhalten wird.
Die so erhaltene Emulsion wird mit Ibuprofen (100) pulverisiert, dann wird das so erhaltene Produkt im Vakuum getrocknet.

Schritt b: Granulation

In einen Granulatormischer werden die verschiedenen zu granulierenden Komponenten eingebracht (Natriumbicarbonat (300), Citronensäure (500)).
Die Granulationsflüssigkeit wird anschließend auf einem Pulverbett pulverisiert.
Nach dieser Granulationsphase wird die erhaltene Mischung dann im Fließbett getrocknet.
Das erhaltene Granulat wird mit Hilfe eines Gitters kalibriert.

Schritt c: Endmischung

Die aus den Phasen a und b erhaltenen Bestandteile werden mit den anderen Bestandteilen gemischt.
- Natrium-Saccharin: 7,5
- Aromatisierungsmittel: 15
- Lactose: 225
- Magnesiümcitrat: 50
- kolloidale Kieselsäure: 5.10&supmin;¹
Die aus den obigen Schritten a bis c erhaltenen Produkte werden während einer Dauer von etwa 30 min gemischt.
Das erhaltene Produkt liegt in Form eines trockenen Pulvers vor, das direkt für die Herstellung von Tabletten verwendet werden kann.
Ferner wurden Portionen von 3,4 g des erhaltenen Produkts in einer Tablettenmaschine gepreßt, wobei auf diese Weise Brausetabletten erhalten werden konnten.

Beispiel 2:

Gemäß der oben beschriebenen Betriebsweise wurden Brausepulver oder -tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Beispiele für Tabletten Beispiele für Pulver für Sachets

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Herstellung von Brausepulvern oder -tabletten, welche eine wirksame Menge von Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil umfaßt; wobei ein pharmazeutisch annehmbares Brausesystem zumindest ein Alkalicarbonat und zumindest eine organische Säure umfaßt; dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein pharmazeutisch annehmbares Antioxidans in einer ausreichenden Menge zur Stabilisation des Ibuprofens enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine wirksame Menge zumindest eines internen Dehydratisierungsmittels umfaßt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfaßt.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidans ausgewählt ist aus Alpha-Tocopherol, Gamma-Tocopherol, Delta-Tocopherol, an Tocopherol reichen Extrakten natürlichen Ursprungs, L-Ascorbinsäure und ihren Natrium- oder Calciumsalzen, Palmityl-DL- ascorbinsäure, Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat, Butylhydroxyanisol (BHA)-gallat und Butylhydroxyltoluol (BHT)-gallat.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das interne Dehydratisierungsmittel Magnesiumcitrat ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel Lactose ist.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Brausetabletten, dadurch gekennzeichnet, daß sie, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfaßt:

- 120 bis 900 und vorzugsweise 245 bis 330 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats;

- 150 bis 1100 und vorzugsweise 390 bis 475 Masseteile zumindest einer organischen Säure;

- 21.10&supmin;³ bis 84.10&supmin;³ Antioxidans im Fall von Alpha-Tocopherol;

und gegebenenfalls:

- 400 bis 1000 und vorzugsweise 500 bis 800 Masseteile zumindest eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels; und

- 10 bis 150 und vorzugsweise 20 bis 100 Masseteile eines internen Dehydratisierungsmittels im Fall von Magnesiumcitrat.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen, umfaßt:

- 270 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats, vorzugsweise Natriumbicarbonat;

- 450 Masseteile zumindest einer organischen Säure, vorzugsweise Citronensäure;

- 42.10&supmin;³ Masseteile Alpha-Tocopherol;

- 680 Masseteile eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise Lactose;

- 25 Masseteile Magnesiumcitrat.

.

9. Zusammensetzungnach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Brausepulvers, dadurch gekennzeichnet, daß sie, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfaßt:

- 25 bis 1200 und vorzugsweise 270 bis 585 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats;

- 40 bis 1125 und vorzugsweise 315 bis 675 Masseteile zumindest einer organischen Säure;

- 21.10&supmin;³ bis 84.10&supmin;³ Antioxidans im Fall von Alpha-Tocopherol;

und gegebenenfalls:

- 90 bis 6000 und vorzugsweise 200 bis 2100 Masseteile zumindest eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels; und

- 0 bis 100 und vorzugsweise 20 bis 50 Masseteile eines internen Dehydratisierungsmittels im Fall von Magnesiumcitrat.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie, ausgedrückt in Masseteilen pro 100 Teilen Ibuprofen, umfaßt:

- 75 Masseteile zumindest eines Alkalicarbonats, vorzugsweise Natriumbicarbonat;

- 225 Masseteile zumindest einer organischen Säure, vorzugsweise Citronensäure;

- 42.10&supmin;³ Masseteile Alpha-Töcopherol;

- 175 Masseteile eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise Lactose;

- 25 Masseteile Magnesiumcitrat.

11. Pharmazeutische Zubereitung in Form eines Brausepulvers oder einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definierte Zusammensetzung, gegebenenfalls in Vereinigung mit zumindest einem üblichen Additiv, ausgewählt aus Süßstoffen, Aromatisierungsmitteln, Färbemitteln und Gleitmitteln, enthält.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 in Form einer Brausetablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Menge einer Brausezusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die 200 mg oder 400 mg oder 600 mg Ibuprofen pro Tablette entspricht, umfaßt.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 in Form eines Brausepulvers, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Menge einer Brausezusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, die 200 mg oder 400 mg oder 600 mg Ibuprofen pro Dosierungseinheit entspricht, umfaßt.

14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Brausepulvern oder -tabletten, wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

a) Behandeln von Ibuprofen oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einer wirksamen Menge zumindest eines pharmazeutisch annehmbaren Antioxidans, vorzugsweise durch Pulverisieren einer das Antioxidans enthaltenden Lösung oder Emulsion;

b) Vormischen der das Brausesystem bildenden Bestandteile, vorzugsweise in Form von Granula;

c) Vormischen der anderen Bestandteile der pharmazeutischen Form, vorzugsweise in Form von Pulvern; und

d) Mischen der aus den vorhergehenden Schritten a), b) und c) erhaltenen Produkte.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Behandlung des Ibuprofens oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze das Antioxidans in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Wasser, vorzugsweise in Anwesenheit eines Emulgatorsystems, das eine Mischung von Natrium-Docusat und Polyvinylpyrrolidon enthält, emulgiert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest ein internes Dehydratisierungsmittel, wie Magnesiumcitrat, als einer der Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung zugesetzt wird.