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DE3586649T2 - Verwendung von spergualinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunodepressiver wirkung. - Google Patents

Verwendung von spergualinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunodepressiver wirkung.

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DE3586649T2
DE3586649T2 DE8585114042T DE3586649T DE3586649T2 DE 3586649 T2 DE3586649 T2 DE 3586649T2 DE 8585114042 T DE8585114042 T DE 8585114042T DE 3586649 T DE3586649 T DE 3586649T DE 3586649 T2 DE3586649 T2 DE 3586649T2
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DE
Germany
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compounds
formula
mmol
acid
compound
Prior art date
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DE8585114042T
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Fuminori Abe
Akio Fujii
Masaaki Ishizuka
Teruya Nakamura
Tomio Takeuchi
Hamao Prof Umezawa
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Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Immunosuppressiva, welche Spergualinverbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten.
  • Eine Anzahl von Heilmitteln mit immunosppressiven Wirkungen ist bereits bekannt. Sie schließen alkylierende Wirkstoffe, Antimetaboliten, Antibiotika, Steroide, Folsäureantagonisten und Pflanzenalkaloide ein.
  • Spergualin ist eine Verbindung, die von Umezawa et al aus dem Filtrat einer Kulturbrühe von Spergualin produzierenden Mikroorganismen der Art Bacillus isoliert wurde. Die Strukturformel von ist die folgende:
  • Spergualin ist nicht nur wirksam gegen Mäuse Leukämie L-1210, Mäuseleukämie EL-4, Ehrlich-Karzinom und Sarkom 180 sondern zeigt auch eine vielversprechende Wirksamkeit zur Bekämpfung von bösartigen Tumoren (siehe veröffentlichte nicht geprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 48957/1982).
  • Umezawa et al haben ihre Studien von Spergualin-Verbindungen fortgesetzt und zahlreiche Spergualin-Verbindungen synthetisiert, welche stabiler sind und eine stärkere anti-Tumor-Wirksamkeit aufweisen (siehe veröffentlichte nicht geprüfte japanische Patentanmeldungen Nr. 62152/1983 (= FR-A-2 514 330), 42356/1984 (= EP-A- 105 193) und 76046/1984 (= JP 59-76046) und europäische Patentanmeldungen Nr. 94 632 und 153 720. Unter diesen Verbindungen befinden sich diejenigen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wurden.
  • Es wird angenommen, daß die immunosuppressiven Wirkungen von Steroiden hauptsächlich durch die antiinflammatorische Wirkung und die Lymphozyten-Lyse verursacht wird. Es ist jedoch gut bekannt, daß Steroide mannigfaltige pharmakologische Wirkungen besitzen und verschiedene Nebenwirkungen verursachen. Die anderen Immunosuppressiva werden als cytotoxische Substanzen klassifiziert und ihre Wirkung ist neben anderem auf die Wege der Nukleinsäuresynthesen gerichtet und kann oft ernste Nebenwirkungen auf blutbildende Organe verursachen. Es ist deshalb erwünscht immunosuppressive Arzneimittel zu entwickeln, die selektiv auf Lymphozyten und andere Zellen von immunologischer Bedeutung wirken und ein Minimum an Nebenwirkungen verursachen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Spergulinverbindungen der unten angegebenen Formel (I)
  • oder pharmakologisch annehmbarer Salze davon für die Herstellung von Arzneimitteln mit immunosuppressiver Wirkung.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in welchen R&sub1; -(CH&sub2;)&sub4;- oder -(CH&sub2;)&sub6;- ist; R&sub2; -(CH&sub2;)&sub2;- oder CH=CH-(trans) ist; und R&sub3; -CH-, -CH- oder CH&sub2;-bedeutet oder die pharmakolo- gisch annehmbaren Salze davon.
  • Spezifische Beispiele von Verbindungen, die als immunosuppressive Wirkstoffe in Übereinstimmung mit der vorliegendenden Erfindung verwendbar sind, sind im folgenden aufgelistet:
  • (1) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptanamido)-2-hydroxyäthanamid;
  • (2) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[7-guanidinheptanamino)-2-methoxyäthanamid;
  • (3) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-(9-guanidinononanamido)-2-hydroxyäthanamid;
  • (4) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptanamido)-äthanamid;
  • (5) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-(7-guanidinoheptan amido)-(S)-2-hydroxymethyläthanamid;
  • (6) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl)-2-[4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-äthanamid;
  • (7) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid;
  • (8) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[3-(p-guanidinomethylphenyl)-propanainido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid;
  • (9) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[5-(p-guanidinophenyl)-pentanamido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid;
  • (10) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[7-guanidinohepta- 2-enamido]-2-methoxyäthanamid; und
  • (11) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[7-guanidinohepta- 2-enamido]-2-hydroxyäthanamid.
  • Diese Verbindungen haben die in Tabelle 1 gezeigten Strukturen.
  • Tabelle 1: Chemische Strukturen von typischen Beispielen der Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren Salze bilden. Die salzbildenden Säuren können anorganische oder organische sein, wenn sie physiologisch annehmbar sind. Bevorzugte anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; bevorzugte organische Säuren umfassen Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Von den vorher aufgelisteten Verbindungen sind (1) bis (3) bekannt und in der veröffentlichten nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 62152/1983 (= FR-A-2 514 350) beschrieben; die Verbindungen (4) und (5) sind auch bekannt und in der veröffentlichten nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 42356/1984 (= EP-A- 105 193) beschrieben; die Verbindungen (6) bis (9) sind auch bekannt und in der EP-A- 153 720 beschrieben; die Verbindungen (10) und (11) sind auch bekannt und in der veröffentlichten nicht geprüften japanischen Patentanmeldung Nr. 76046/1984 (= JP 59-76046) beschrieben. Diese bekannten Verbindurigen können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.
  • Wenn die Verbindungen als Immunosuppressiva gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden sie entweder als solche oder in Mischung mit Excipienten oder Trägerstoffen, um Injektionen, oral zu verabreichende Formulierungen oder Suppositorien zu bilden, verabreicht. Pharmazeutisch annehmbare Excipienten und Trägerstoffe sollten ausgewählt werden und ihr Typ bzw. ihre Zusammensetzung werden durch die Art und die Methode der Verabreichung bestimmt. Beispiele für flüssige Trägerstoffe umfassen Wasser, Alkohole sowie tierische, pflanzliche und synthetische Öle, wie Sojabohnenöl, Erdnußöl, Sesamöl und Mineralöle. Beispiele für feste Trägerstoffe umfassen Zucker, wie Maltose und Sucrose, Aminosäuren, Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose und Salze von organischen Säuren, wie Magnasiumstearat. Trägerstoffe, die für die Verwendung zur Herstellung von Infektionen geeignet sind, umfassen physiologische Kochsalzlösung, Pufferlösungen, Lösungen von Zucker, wie Glucose, Inosit und Mannit und Glycole, wie Äthylenglycol, Propylenglycol und Poly(athylenglycol). Alternativ können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen mit Excipienten, wie Zuckern (z. B. Inosit, Mannit, Glucose, Mannose, Maltose und Sucrose) und Aminosäuren (z. B. Phenylalanin) gefriergetrocknet werden. Vor der intravenösen Injektion werden solche gefriergetrocknete Verbindungen in geeigneten Lösungsmitteln, wie sterilisiertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung, Elektrolytlösung und Aminosäurelösung, gelöst. Der Gehalt an Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in dem immunosuppressiven Wirkstoff variiert mit dem spezifischen Typ der Formulierung und reicht im allgemeinen von 0,1-100 Gew.-%, vorzugsweise von 1-98 Gew.-%. Bei Infektionen reicht der Gehalt an aktivem Bestandteil im allgemeinen von 0,1-30 Gew.-%, vorzugsweise von 1-10 Gew.-%. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit jedem der vorher angegebenen festen oder flüssigen Trägerstoffe gemischtwerden und in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Flüssigkeiten oder trockenen Syrupen verwendet werden. Bei Kapseln, Tabletten, Granalien und Pulvern reicht der Gehalt an aktivem Bestandteil im allgemeinen von 5-100 Gew.-%, vorzugsweise von 25-98 Gew.-%.
  • Die Dosierung der Immunosuppressiva, welche die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten, sollte in Abhängigkeit vom Alter und Körpergewicht des Patienten, sowie auch von der Schwere und der Art der Erkrankung bestimmt werden. Die wirksame Dosis reicht im allgemeinen von 1-100 mg/kg pro Tag für parenterale Verabreichung und von 5-500 mg/kg pro Tag für die orale Verabreichung. Die Verbindungen der Formel (I) sind durch eine relativ niedrige Toxizität und eine geringe Toxizitätsanhäufung bei ständiger Verabreichung gekennzeichnet. Die LD&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen (1) bis (11) für eine einzige intraperitoneale Verabreichung an Mäuse sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Tabelle 2 Toxizität bei Mäusen
  • Verbindung Nr. LD&sub5;&sub0; (mg/kg)
  • (1) 25 50
  • (2) 12,5 25
  • (3) 12,5 25
  • (4) 12,5 25
  • (5) 12,5 25
  • (6) 25 50
  • (7) 25 50
  • (8) 25 50
  • (9) 25 50
  • (10) 25 50
  • (11) 25 50
  • Die Verbindungen der Formel (I) üben eine Inhibitorwirkung auf die Funktion der Lymphozyten von immunologischer Bedeutung aus. Tests nach der Methode von Waithe et al. (Waithe et al., Handbook of Experimental Immunology, S. 26.1, 1978), offenbarten, daß die Verbindung der Formel (I) die T-Lymphozyten- Blast-Genese, stimuliert durch Concanavalin A (Con A), und die Reaktion von B-Lymphozyten-Blast-Genese, stimuliert durch Lipopolysaccharide (125), in bemerkenswerter Weise inhibierte. Daher wurden in vivo Versuche durchgeführt, um die Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf T-Lymphozyten zu prüfen. Zuerst wurden die Verbindungen der Formel (I) in Übereinstimmung mit der Methode von Lagrange et al (Lagrange et al., Journal of Experimental Medicine, 139, 528-542, 1974), auf ihre Wirkungen auf Hypersensitivität vom verzögerten Typ bei Mäusen, die mit roten Blutzellen von Schafen sensibilisiert wurden, überprüft. Die Hypersensitivität vom verzögerten Typ konnte durch Verabreichung an drei, auf die Sensibilisierung mit roten Blutzellen von Schafen folgenden Tagen blockiert werden. Zusätzlich wurden in Übereinstimmung mit der Methode von Jerne et al (Jerne et al., Cell-bound Antibodies, S. 109-122, 1963) die Verbindungen der Formel (I) auf ihre Wirkungen auf plaque-Bildungsfähigkeit von Milzzellen von Mäusen, sensibilisiert durch antigene rote Blutzellen von Schafen, untersucht. Die Verbindungen der Formel (I) zeigten auch bei diesem Test Blockierwirkungen. Es wurde daher bestätigt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine Inhibierungswirkung auf Antikörperbildung durch B-Lymphozyten zeigten.
  • Die obigen Angaben zeigen die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) die Funktionen von B- und T-Lymphozyten zu inhibieren. Die inhibierten B- bzw. T-Lymphozyten bedeuten die Unterdrückung von humoraler Immunität und der durch Zellen vermittelten Immunität. Daher sind die Immunosuppressiva gemäß der vorliegenden Erfindung, welche die Verbindungen der Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten, sehr wirksam bei der Unterdrückung der Gewebeabstoßung, die die Transplantation eines Organes oder von Haut begleitet, infolge einer abnormal gesteigerten humoralen oder Zellimmunität. Die Verbindungen können auch für die Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die hauptsächlich durch verschiedene Arten der Autoimmunität verursacht werden, sowie von rheumatischen oder allergischen Erkrankungen. Die Verbindungen der Formel (I) scheinen einen verschiedenen Wirkungsmechanismus zu haben als die Immunosuppressiva gemäß dem Stand der Technik und haben daher nicht so schwere Nebenwirkungen, wie Verursachung von Störung der blutbildenden Organe, wie dies durch alle Immunosuppressiva, die als cytotoxische Substanzen klassifiziert werden, verursacht wird, oder die Entwicklung von Magengeschwüren und Katarakten, welche oft die Verabreichung von Steroidhormonen begleiten.
  • Die folgenden Testergebnisse dienen der weiteren Illustration der pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der Formel (I).
  • Testbeispiel 1: Inhibierung der Hypersensitivität vom verzögerten Typ bei Mäusen, sensibilisiert durch rote Blutzellen von Schafen.
  • CDF1 Mäuse (8 Wochen alt, weiblich) wurden durch intravenöse Infektion von 1·10&sup5; roten Blutzellen von Schafen sensibilisiert. Vier Tage später wurde den sensibilisierten Mäusen in einen Fußballen 1·10&sup8; rote Blutzellen von Schafen subkutan injiziert, um Hypersensitivität vom verzögerten Typ zu induzieren. Das Anschwellen des Fußballens wurde 24 h später mit einem Mikrometer gemessen. Jede der Testverbindungen wurde intraperitoneal in Mengen (mg/kg), wie in Tabelle 3 angezeigt, für einen Zeitraum von drei Tagen, beginnend an dem der Anfangssensibilisierung folgenden Tag, verabreicht. Der Grad an Anschwellung des Fußballens wurde in relativen Werten angegeben, wobei der Wert für eine Kontrolle bei welcher physiologische Kochsalzlösung anstelle der Testverbindung gegeben wurde, als 100% angenommen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt, aus welcher man die große Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die Hypersensitivität vom verzögertem Typ zu inhibieren, ersehen kann. Tabelle 3 Inhibierung der Hypersensitivität vom verzögerten Typ Verbindung Nr. Fußballen-Anschwellung (%) Spergualin Kontrolle (physiologische Kochsalzlösung)
  • Testbeispiel 2: Inhibierung von ConA induzierter Reaktion von T-Lymphozyten-Blast-Genese
  • Milzzellen von BALB/C Mäusen wurden auf die Näpfchen einer Mikroplatte verteilt, so daß jedes Näpfchen 2·10&sup5; Zellen/0,2 ml enthielt. Jede der ausgewählten Testverbindungen wurde in alle Näpfchen mit Ausnahme von einem zugefügt, wobei letzteres als Kontrolle diente. ConA (5 ug/ml) wurde in alle Näpfchen zugegeben und die so hergestellten Zellsuspensionen wurden in einem 5% CO&sub2;-Inkubator 72 h bei 37ºC inkubiert. 8 h vor Beendigung der Inkubation wurde 1 uCi von ³H Thymidin in jedes Näpfchen zugegeben und die Aufnahme des Thymidins durch die kultivierten Zellen wurde mit einem Flüssigkeits-Scintillationszähler gemessen, um den Fortgang der Reaktion von T-Lymphozyten-Blast-Genese zu bestimmen. Der Prozentsatz an Inhibierung der Genese durch jede der Testverbindungen wurde nach (1-Bdpm/Adpm)·100 berechnet, wobei Adpm die Aufnahmemenge von ConA allein und Bdpm die Aufnahmemenge von beiden -ConA und Testverbindung -anzeigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Inhibierung von ConA induzierter Reaktion von T-Lymphozyten-Blast-Genese Testverbindung Nr. Inhibierung Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)
  • Wie Tabelle 4 zeigt wiesen die Testverbindungen 1, 4, 5, 6 8 und 11 der oben angegebenen Formel eine starke Fähigkeit auf die Reaktion von T-Lymphozyten-Blast-Genese zu inhibieren.
  • Testbeispiel 3: Inhibierung von LPS induzierten Reaktion von B-Lymphozyten-Blast-Genese
  • Die Aufnahme von ³H-Thymidin durch B-Zellen-Blast wurde in Übereinstimmung mit der bei Testbeispiel 2 angewendeten Methode gemessen mit der Ausnahme, daß das induzierende ConA durch 100 ug/ml LPS von E.coli ersetzt wurde. Der Prozentsatz an Inhibierung von Blast-Genese durch ausgewählte Testverbindungen wurde auch unter Verwendung derselben Methode, die bei Testbeispiel 2 angewendet wurde, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt, aus welcher ersichtlich ist, daß die Verbindungen Nr. 1, 4, 5, 6 und 11 der oben angegebenen Formel hoch wirksam bei der Unterdrückung der LPS induzierten Genese von B-Lymphozyten-Blasts waren. Tabelle 5 Inhibierung von LPS induzierter Genese von B-Lymphozyten-Blast Testverbindung Nr. Inhibierung Kontrolle (keine Verbindung zugesetzt)
  • Testbeispiel 4: Inhibierung der Bildung von Antikörpern gegen rote Blutzellen von Schafen
  • CDF1 Mäuse (6-10 Wochen alt, weiblich) wurden durch intravenöse Infektion von 1·10&sup8; roten Blutzellen von Schafen immunisiert. Den Mäusen wurden intraperitoneal 12,5 mg/kg pro Tag von ausgewählten Testverbindungen für einen Zeitraum von 3 Tagen, beginnend an dem der intravenösen Injektion folgenden Tag, verabreicht. 4 Tage später wurden Milzzellen von den Mäusen isoliert und die Anzahl von plaque-bildenden Zellen wurde bestimmt. Der Prozentsatz an Inhibierung von Antikörperbildung wurde berechnet nach (1-B/A)·100, wobei A die Menge für eine Kontrollgruppe (der physiologische Kochsalzlösung gegeben wurde) und B für die behandelte Gruppe steht. Die Verbindungen Nr. 1, 2, 4, 5 und 6 zeigten Inhibierung von 98,5%, 95,9%, 89,4%, 89,4% bzw. 92,9%.
  • Wie aus der vorhergehenden Beschreibung klar hervorgeht haben die Verbindungen der Formel (I) eine relativ niedrige Toxizität (LD&sub5;&sub0; zwischen 12,5 und 50 mg/kg) und zeigen gute immunosuppressive Wirkungen, wie die Inhibierung von Hypersensitivität vom verzögerten Typ, Inhibierung der Funktionen von T- und B-Lymphozyten und Inhibierung der Bildung von Antikörpern gegen rote Blutzellen von Schafen. Die Verbindungen der Formel (I) scheinen einen verschiedenen Wirkungsmechanismus zu haben als die Immunosuppressiva gemäß dem Stand der Technik und daher werden die Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung von immunosuppressiven Wirkstoffen gemäß der vorliegenden Erfindung mit geringeren Nebenwirkungen verwendet.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustration der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiel 1:
  • 30 Gew.-Teile eines Hydrochlorids der Verbindung Nr. 1 wurden mit gereinigtem Wasser gemischt, um im Ganzen 2 000 Teile zu ergeben. Zum Zweck der Sterilisation wurde die Lösung durch Milliporefilter vom GS Typ geschickt. 2 g des Filtrates wurden in 10 ml Phiolen eingetragen und gefriergetrocknet, um Injektionen herzustellen, von welchen jede 30 mg des Hydrochlorids von Verbindung (1) pro Phiole enthielt.
    • Beispiel 2: Granalien
  • Eine innige Mischung von 50 Gew.-Teilen eines Hydrochlorids der Verbindung (2), 600 Teilen Lactose, 330 Teilen kristalline Cellulose und 20 Teilen Hydroxypropylcellulose wurde mit einem Roller-Kompaktor® kompaktiert und in Partikeln zerteilt, die gesiebt wurden, um Granalien mit einer Größe zwischen 16 und 60 mesh zu ergeben.
    • Beispiel 3: Tabletten
  • Eine Mischung von 30 Gew.-Teilen eines Hydrochlorids der Verbindung 3, 120 Teilen kristalliner Lactose, 147 Teilen kristalliner Cellulose und 3 Teilen Magnesiumstearat wurde mit einer V-Typ Pelletisierungsmaschine behandelt, um Tabletten mit einem Gewicht von je 300 mg herzustellen.
  • Die folgenden Bezugsbeispiele werden angegeben, um die Methoden für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) zu zeigen. In den Bezugsbeispielen bedeuten diZ, TAD und GP Dibenzyloxycarbonyl bzw. Triazadecan bzw. Guanidinophenyl.
    • Bezugsbeispiel 1 : N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2- [4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-2-hydroxymethyläthanamid] (Verbindung Nr. 7)
  • (1) N-[4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-benzyloxy-carbonylaminobutyl]-2-[4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-2-benzyloxymethyläthanamid
  • 1,26 g (4,89 mMol) braunes kristallines 4-(4-GP)- Butyrathydrochlorid wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung wurden 0,68 g (5,87 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 1,20 g (5,87 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat sofort für die folgende Reaktion verwendet. 3,54 g (6,00 mMol) eines blaßgelben Öles von 10-(O- Benzyl-L-ceryl)-1,5-diZ-1,5,10-TAD wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung wurden 0,61 g (6,00 mMol) Triäthylamin zugefügt. Nach Zugabe der getrennt hergestellten Dimethylformamid-Lösung des N-Hydroxysuccinimidesters von 4-(4-GP)-Butyrathydrochlorid wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in einer Mischung von 150 ml Äthylacetat und 150 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 5%igem wässerigem Natriumcarbonat, 0,5 N HCl und gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Desiccator abfiltriert. Bei Konzentrierung des Filtrates unter Vakuum wurde ein blaßgelbes Öl der Endverbindung in einer Menge von 4,10 g (Ausbeute: quantitativ) erhalten.
  • TLC (Chloroform : Methanol : 17%iges wässeriges Ammoniak = 6 : 1,5 : 0,25 v/v)
  • Rf = 0,16.
  • Das 4-(4-GP)-Butyrathydrochlorid wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • 1,60 g (8,93 mMol) braune kristalline 4-(4-Aminophenyl)buttersäure wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 2,70 g (13,4 mMol) eines Nitratsalzes von 1-Amidino-3,5- dimethylpyrazol und 2,19 g (17,0 mMol) N,N-Diisopropyläthylamin zugefügt und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aufeinanderfolgend mit Aceton, Methanol und Tetrahydrofuran gewaschen. Die getrockneten braunen Kristalle wurden in 10 ml destilliertem Wasser suspendiert und 1 N HCl wurde zugefügt bis die Kristalle vollständig gelöst waren. Nach der folgenden Konzentrierung zur Trockene unter Vakuum wurde der Rückstand zweimal gewaschen,jedes Mal mit Äther und Aceton,um so 1,54 g von braunen Kristallen zu ergeben (Ausbeute: 67,0%) F = 157-160ºC.
  • (2) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-2-hydroxymethyläthanamid
  • 4,06 g (4,89 mMol) eines gelben Öles von N-[4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-benzyloxycarbonylaminobutyl]-2-(7-guanidinophenyl)-butanamido]-2-benzyloxymethyläthanamid-Hydrochlorid wurden in einer Mischung von Methanol (50 ml) und Essigsäure (30 ml) gelöst. Nach Zugabe von Palladiummohr (0,4 g) wurde die Lösung auf 55ºC erhitzt, bei welcher Temperatur die katalytische Reduktion 6 h bei atmosphärischem Druck durchgeführt wurde. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 2,80 g eines öligen Produktes zu erhalten. Das Öl wurde in 25 ml 0,3 M NaCl in 60%igem (v/v) wässerigem Methanol gelöst und die Lösung durch eine Säule von 350 ml CM-Sephadex® C-25 (Na&spplus;), die mit demselben Lösungsmittel equilibriert worden war, geschickt.
  • Die Säule wurde mittels Gradientenelution zwischen 2 000 ml 0,3 M NaCl in 60%igem (v/v) wässerigem Methanol und 2 000 ml 0,1 M NaCl in 60%igem (v/v) wässerigem Methanol eluiert. Die, die Endverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Methanol zugefügt und das unlösliche NaCl abfiltriert. Das resultierende Öl wurde nach dem folgenden Verfahren gereinigt.
  • Um die kleine Menge an NaCl Rückstand zu entfernen wurde das Öl in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung durch eine mit 100 ml Sephadex® LH-20 gefüllte Säule geschickt, gefolgt von Eluieren mit Methanol, Sammeln der aktiven Fraktionen und Konzentrieren derselben unter Vakuum. Um die kleine Menge an noch verbliebenen Verunreinigungen zu entfernen, wurde das Öl in 5 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch eine mit 80 ml Hp-20® (Produkt von Mitsubishi Chemical Industries Limited) gefüllte Säule geschickt, gefolgt von Eluieren mit destilliertem Wasser, Sammeln der aktiven Fraktionen und Konzentrieren derselben unter Vakuum. Das resultierende Öl wurde in 5 ml destilliertem Wasser gelöst und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, um 1,17 g der Endverbindung zu ergeben. (Ausbeute: 44,0%).
  • TLC (n-Propanol : Pyridin : Wasser : Essigsäure = 6 : 4 : 3 : 2 v/v)
  • Rf = 0,34
  • [α] 19,5/D-13,0 (C = 1,17, H&sub2;O)
    • Bezugsbeispiel 2: N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2- [4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-äthanamid (Verbindung Nr. 6)
  • (1) 10-(N,N'-phthalylglycyl)-1,5-diZ-1,5,10-TAD
  • 12,4 g (30,0 mMol) 1,5-diZ-1,5,10-TAD wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung wurden 4,90 ml (35,0 mMol) Triäthylamin und 10,6 g (35,0 mMol) eines Esters von Phthalylglycin und N-Hydroxysuccinimid zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
  • Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum zur, Trockene konzentriert und der Rückstand in 1200 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde aufeinanderfolgend mit 5%igem wässerigem Natriumhydrogencarbonat, 0,5 N HCl und gesättigter wässerigen NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Desiccator abfiltriert, während das Filtrat unter Vakuum konzentriert wurde. Zu dem resultierenden Rückstand wurden Äthylacetat und Äthyläther zugefügt und die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen und getrocknet, um 14,6 g der Endverbindung zu ergeben (Ausbeute: 81,0%); Fp = 102-104ºC.
  • TLC (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 95 : 5 : 3 v/v) Rf = 0,4.
  • (2) 10-Glycyl-1,5-diZ-1,5,10-TAD
  • Zu 14,4 g (24,0 mMol) 10-(N,N-Phthalylglycyl)-1,5-diZ- 1,5,10-TAD wurden 370 ml Äthanol und 6,00 g (120 mMol) Hydrazinhydrat zugefügt und die Mischung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig war wurde der unlösliche Anteil abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung aufeinanderfolgend mit 5%igem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und destilliertem Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Desiccators wurde das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 12,5 g der Endverbindung in Form eines Öles zu ergeben (Ausbeute: quantitativ).
  • TLC (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 95 : 5 : 3 v/v) Rf = 0,10
  • (3) N-[4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-benzyloxycarbonylaminobutyl]-2-[4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-äthanamid
  • 1,56 g (6,05 mMol) braunes kristallines 4-(4-GP)- Butyrathydrochlorid wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung wurden 0,84 g (7,26 mMol) N-Hydroxysuccinimid und 1,50 g (7,26 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde sofort für die folgende Reaktion verwendet.
  • 2,59 g (5,5 mMol) eines blaßgelben Öles von 10-Glycyl- 1,5-diZ-1,5,10-TAD wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung wurden 0,61 g (6,05 mMol) Triäthylamin zugefügt. Nach Zugabe der getrennt hergestellten Dimethylformamidlösung des Esters von 4-(4-GP)-Butyrathydrochlorid und N-Hydroxysuccinimid wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der resultierende ölige Rückstand wurde in einer Mischung von Äthylacetat (200 ml) und Äthanol (60 ml) gelöst. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 5%iger Phosphorsäure, 5%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Jedes Öl, das sich aus der Lösung während des Waschens abschied, wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Äthanol gelöst. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Desiccators wurde das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 3,30 g der Endverbindung in Form eines blaßgelben Öles zu ergeben (Ausbeute: 89,1%).
  • TLC (Chloroform : Methanol : 17%iges wässeriges Ammoniak = 6 : 3,5 : 1 v/v).
  • Rf = 0,59.
  • (4) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[4-(p-guanidinophenyl)-butanamido]-äthanamid
  • 3,30 g (4,90 mMol) des nach (3) hergestellten blaßgelben Öles wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 0,3 g Palladiummohr zugefügt und die Mischung auf 50ºC erhitzt, bei welcher Temperatur die katalytische Reduktion 10 h bei Atmosphärendruck durchgeführt wurde. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 2,10 g eines Öles zu ergeben.
  • Das Öl wurde in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch eine mit 220 ml CM-Sephadex® C-25 (Na&spplus;) gefällte Säule geschickt. Die Säule wurde dann mittels Gradientenelution zwischen 1 100 ml destilliertem Wasser und 1 100 ml einer 1,0 M wässerigen NaCl-Lösung eluiert. Die, die Endverbindung enthaltenden Fraktionen, wurden gesammelt und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Zu dem trockenen Produkt wurde Methanol zugefügt und das unlösliche NaCl abfiltriert.
  • Reinigung nach der bei dem Bezugsbeispiel 1 verwendeten Methode ergab 0,89 g der Endverbindung (Ausbeute: 35,3%).
  • TLC (n-Propanol : Pyridin : Wasser : Essigsäure = 6 : 4 : 3 : 2 v/v)
  • Rf = 0,26
    • Bezugsbeispiel 3: N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2- [3-(p-guanidinomethylphenyl)-propanamido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid (Verbindung Nr. 8)
  • (1) N-[4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-benzyloxycarbonylaminobuthyl]-2-[3-(p-guanidinomethylphenyl)propanamido]-(S)-2-benzyloxymethyläthanamid
  • 1 g (4,52 mMol) blaßgelber Kristalle von 3-(4-Guanidinoinethylphenyl)-propionsäure wurde in 4-5 kleinen Portionen zu 3 ml eisgekühltem Thionylchlorid zugefügt. Hierauf wurde die Mischung 15 min unter Eiskühlung reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde sodann unter Vakuum zur Trockene konzentriert. 2 g (3,38 mMol) 10-(0-Benzyl-L-ceryl)-1,5-diZ-1,5,10-TAD wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der eisgekühlten Lösung wurden 0,92 g (9,04 mMol) Triäthylamin zugefügt. Nach Zugabe einer Lösung des getrennt hergestellten 3-(4-GP)-Propionylchlorid-Hydrochlorids in 4 ml Dimethylformamid wurde die Mischung 30 min unter Eiskühlung reagieren gelassen.
  • Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der ölige Rückstand wurde in einer Mischung von Äthylacetat (300 ml) und Äthanol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 5%iger Phosphorsäure, 5%igem wässerigem Natriumcarbonat und gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen. Jedes während des Waschens aus der Lösung abgeschiedene Öl wurde durch Zusatz einer kleinen Menge Äthanol gelöst. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Desiccators wurde das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 2,67 g der Endverbindung als blaßgelbes Öl zu ergeben (Ausbeute: quantitativ).
  • TLC (Chloroform : Methanol : 17%iges wässeriges Ammoniak = 6 : 1,5 : 0,25 v/v)
  • Rf = 0,27
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Guanidinomethylphenyl)-propionsäure wurde nach dem folgenden Verfahren synthetisiert.
  • (a) Methylester der 3-(4-Aminomethylphenyl)-propionsäure 4,30 g (22,97 mMol) weiße Kristalle von 3-(4-Cyanophenyl)methylpropenat wurden in 350 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 3 g Raney Nickel zugefügt und es wurde mit 60 At Wasserstoff 2 h bei Raumtemperatur beaufschlagt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 4,02 g eines Öles zu ergeben (Ausbeute: 90,54%).
  • TLC (Chloroform : Methanol = 10 : 1 v/v)
  • Rf = 0,16
  • (b) 3-(4-Guanidinomethyl-phenyl)-propionsäure
  • 3,70 g (19,14 mMol) des öligen Methylesters von 3-(4-Aminomethylphenyl)-propionsäure wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 5,80 g (28,71 mMol) 1-Amidino-3,5- dimethylpyrazolnitrat und 4,70 g (36,37 mMol) N,N-Diisopropyiäthylamin zugegeben und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit 70 ml 5%iger HCl 3 h am Rückfluß reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Filter geschickt und das Filtrat eisgekühlt. Der pH-Wert des Filtrates wurde durch Zugabe von 10%iger wässeriger NaOH auf 6,4 eingestellt. Das so eingestellte Filtrat wurde 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und aufeinanderfolgend mit destilliertem Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 2,85 g blaßgelbe Kristalle erhalten (Ausbeute: 67,4%); Fp: > 300ºC.
  • (2) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[3-(p-guanidinomethylphenyl)-propanamido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid
  • 2,60 g (3,27 mMol) des nach (1) erhaltenen blaßgelben Öles wurden in einer Mischung von Methanol (40 ml) und Essigsäure (30 ml) gelöst. Nach Zugabe von Palladiummohr (0,20 g) wurde die Lösung auf 55ºC erhitzt, bei welcher Temperatur die katalytische Reduktion 5 h bei 1 Atmosphäre durchgeführt wurde. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 1,8 g eines Öles zu ergeben. Das Öl wurde in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule, gefüllt mit 220 ml CM-Sephadex® C-25 (Na&spplus;) geschickt, gefolgt von Gradientenelution zwischen 1 100 ml destilliertem Wasser und 1 100 ml einer 1,2 M wässerigen NaCl-Lösung. Die, die Endverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Zu dem trockenen Produkt wurde Methanol zugefügt und das unlösliche NaCl abfiltriert. Nach Reinigung des Öles entsprechend der bei Bezugsbeispiel 2 verwendeten Methode wurde die Endverbindung in einer Menge von 0,84 g (Ausbeute: 47,2%) erhalten.
  • Rf = 0,25
  • [α] 19,5/D - 24,80 (C = 1,0, H&sub2;O)
    • Bezugsbeispiel 4 : N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2- [4-(p-guanidinophenyl)-pentanamido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid (Verbindung Nr. 9)
  • (1) N-[4-(3-Benzyloxycarbonylaminopropyl)-benzyloxycarbonylaminobutyl]-2-[3-(p-guanidinophenyl)pentanamido]-(S)-2-benzyloxymethyläthanamid
  • 0,80 g (3,40 mMol) blaßgelbe Kristalle von 5-(4-GP)- Pentancarbonsäure und 1,80 g (3,05 mMol) eines blaßgelben Öles von 10-(O-Benzyl-L-ceryl)-1,5-diZ-1,5,10-TAD wurden wie in Bezugsbeispiel 3 behandelt, um 2,42 g der Endverbindung in Form eines blaßgelben Öles zu ergeben (Ausbeute: quantitativ).
  • TLC (Chloroform : Methanol : 17%ges wässeriges Ammoniak = 6 : 1,5 : 0,25 v/v)
  • Rf = 0,38
  • Die 5-(4-GP)-Pentancarbonsäure wurde nach der folgenden Methode synthetisiert.
  • 7,42 g (35,80 mMol) eines Öles von 5-(4-Aminophenyl)-methylpentanoat wurden wie in Bezugsbeispiel 3 behandelt, wodurch 3,72 g der Endverbindung in Form blaßgelber Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 44,1%); Fp = 254-256ºC.
  • (2) N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[5-(p-guanidinophenyl)-pentanamido]-(S)-2-hydroxymethyläthanamid
  • 2,42 g (3,00 mMol) des nach (1) hergestellten blaßgelben Öles wurden wie in Bezugsbeispiel 3 behandelt, um 0,69 g der Endverbindung zu ergeben (Ausbeute: 41,1%).
  • TLC (Chloroform : Methanol : 17%iges wässeriges Ammoniak = 4 : 4 : 2 v/v)
  • Rf = 0,50.

Claims (5)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
NH&sub2;-C-NH-R&sub1;-R&sub2;-CONH-R&sub3;-CONH-(CH&sub2;)&sub4;-NH-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;,
in welcher -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub6;-,
-CH&sub2;,
-(CH&sub2;)&sub2;- oder -CH&sub2;-
ist, R&sub2;-(CH&sub2;)&sub2;- oder -CH=CH- ist und R&sub3;
oder -CH&sub2;- bedeutet oder von pharmakologisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Arzneimittels mit iminunosuppressiver Wirkung
2. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Unterdrückung von Gewebeabstoßung oder zur Behandlung von Erkrankungen, die vor allem durch verschiedene Arten von Autoimmunität verursacht sind.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R&sub1; -(CH&sub2;)&sub4;- oder -(CH&sub2;)&sub6;- ist, R&sub2; -(CH&sub2;)&sub2; oder -CH=CH- ist und R&sub3;
oder -CH&sub2;- bedeutet, oder von pharmakologisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Arzneimittels mit immunosuppressiver Wirkung.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2 oder 3, in welcher R&sub1; -(CH&sub2;)&sub4;ist, R&sub2; -(CH&sub2;)&sub2;- ist und R&sub3;
bedeutet.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1, 2 oder 3, in welcher R&sub1; -(CH&sub2;)&sub6;ist, R&sub2; -CH=CH- ist und R&sub3;
bedeutet.
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