JPS61134312A - 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 - Google Patents
移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤Info
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- JPS61134312A JPS61134312A JP59256476A JP25647684A JPS61134312A JP S61134312 A JPS61134312 A JP S61134312A JP 59256476 A JP59256476 A JP 59256476A JP 25647684 A JP25647684 A JP 25647684A JP S61134312 A JPS61134312 A JP S61134312A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（１） 産業上の利用分野
スパガリンを有効成分とする臓器等の移植のための移植
免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に関する。
免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に関する。
（２）従来の技術
従来、臓器移植における拒絶反応等移植免疫反応を抑制
する目的で用いられる免疫抑制剤としては、ステロイド
ホルモン、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質等が挙
げられる。
する目的で用いられる免疫抑制剤としては、ステロイド
ホルモン、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質等が挙
げられる。
＃雫アレルギー性疾患に対しては、ステロイドホルモン
が広（有効であり、アレルギー反応に伴う炎症の対症療
法に非ステロイド性抗炎症剤、消炎酵素剤が一般に用い
られ、また関節リウマチに金製剤、クロロキン製剤等の
特別な薬剤が用いられる。気管支喘息、じん麻疹等には
抗ヒスタミン剤が用いられる。
が広（有効であり、アレルギー反応に伴う炎症の対症療
法に非ステロイド性抗炎症剤、消炎酵素剤が一般に用い
られ、また関節リウマチに金製剤、クロロキン製剤等の
特別な薬剤が用いられる。気管支喘息、じん麻疹等には
抗ヒスタミン剤が用いられる。
一方、本発明の有効成分であるスパガリンは、本発明者
でもある悔涙等によってバチルス属の本化合物生産菌の
培養ろ液より単離された化合物である（特開昭５７−４
８９５７号参照）。
でもある悔涙等によってバチルス属の本化合物生産菌の
培養ろ液より単離された化合物である（特開昭５７−４
８９５７号参照）。
（３）本発明が解決しようとする問題点従来の免疫抑制
剤は概して、連用する場合重篤な副作用をもたらすもの
が多い。リンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用
し、免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な移植免
疫抑制剤が望まれている。
剤は概して、連用する場合重篤な副作用をもたらすもの
が多い。リンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用
し、免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な移植免
疫抑制剤が望まれている。
また近年アレルギーを原因とする疾患例えばアレルギー
性喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症などが増加しており
、これらの治療に有効なアレルギー抑制剤の開発が望ま
れている。
性喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症などが増加しており
、これらの治療に有効なアレルギー抑制剤の開発が望ま
れている。
（４）問題を解決するための手段
本発明は、スパガリン及び薬理学的に許容し５る塩（以
後、「本化合物」とい５゜）を有効成分とする臓器など
の組織移植における拒絶反応等の移植免疫反応を抑制す
る移植免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に関する。
後、「本化合物」とい５゜）を有効成分とする臓器など
の組織移植における拒絶反応等の移植免疫反応を抑制す
る移植免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤に関する。
スパガリンは構造式（Ｉ）を有し、公知の方法（特開昭
５７−４８９５７号参照）で製造することができる。
５７−４８９５７号参照）で製造することができる。
（ＣＨ２ン。−ＮＨ−（ＣＨｚ）３−ＮＨｚＣＩ）
式（Ｉ）の化合物は、酸と塩を形成するが、安定性の理
由から実際には塩の形で用いられる。
由から実際には塩の形で用いられる。
塩を形成するための酸としては、薬剤学的に許容される
ものであれば無機酸、有機酸のいづれでもよい。無機酸
としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが好ま
しく、有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、コノ
−り酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、グ
ルタル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン醗、エタンスルホン酸、プロ
パンスルホン酸。
ものであれば無機酸、有機酸のいづれでもよい。無機酸
としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが好ま
しく、有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、コノ
−り酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、グ
ルタル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン醗、エタンスルホン酸、プロ
パンスルホン酸。
アスパラギン酸、グルタミン酸、スル７アミノ酸などが
好ましい。
好ましい。
本発明の免疫抑制剤並びに抗アレルギー剤は、本化合物
単独のまま使用してもよいが゛、通常、付形剤あるいは
担体とともに製剤化して投与される。付形剤及び担体と
しては薬剤学的に許容されるものから選ばれ、その種類
及び組成は投与経路や投与方法によって決る。
単独のまま使用してもよいが゛、通常、付形剤あるいは
担体とともに製剤化して投与される。付形剤及び担体と
しては薬剤学的に許容されるものから選ばれ、その種類
及び組成は投与経路や投与方法によって決る。
例えば、注射剤には、液状担体として水、アルコール類
もしくは大豆油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の
動・植物油または合成油が用いられる。一般には生理食
塩水、各種緩衝−液、クルコース、マンノース、マンニ
トール等の糖及び糖アルコール、イノシトール等のサイ
クリトール類を含有する水溶液、エチレンクリコール、
フロピレンゲリコール、ポリエチレングリコール等のグ
リコール類カ望マしい。また、グルコース、マルトース
。
もしくは大豆油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の
動・植物油または合成油が用いられる。一般には生理食
塩水、各種緩衝−液、クルコース、マンノース、マンニ
トール等の糖及び糖アルコール、イノシトール等のサイ
クリトール類を含有する水溶液、エチレンクリコール、
フロピレンゲリコール、ポリエチレングリコール等のグ
リコール類カ望マしい。また、グルコース、マルトース
。
シュークロース、マンノース、マンニトール等の糖類及
び糖アルコール、イノシトール等のサイクリトール、フ
ェニルアラニン等のアミノ酸等の付形剤と共に凍結乾燥
製剤とし。
び糖アルコール、イノシトール等のサイクリトール、フ
ェニルアラニン等のアミノ酸等の付形剤と共に凍結乾燥
製剤とし。
それを投与時に注射用の適当な溶剤５例えば滅菌水、生
理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸輸液等静
脈投与用の液体に溶解して投与することもできる。注射
液の場合には、通常０．１乃至３０重量％、好ましくは
１乃至１０重量％の有効成分を含むようにすることがよ
い。経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液酸、ドライシロップ剤等の形態で用いられる
。カプセル、顆粒、粉剤は一般に５乃至１００重量％、
好ましくは２５乃至１００重量％の有効成分を含む。
理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸輸液等静
脈投与用の液体に溶解して投与することもできる。注射
液の場合には、通常０．１乃至３０重量％、好ましくは
１乃至１０重量％の有効成分を含むようにすることがよ
い。経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液酸、ドライシロップ剤等の形態で用いられる
。カプセル、顆粒、粉剤は一般に５乃至１００重量％、
好ましくは２５乃至１００重量％の有効成分を含む。
投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等により
決定されるが治療量は一般に、非経口投与で１乃至１０
０１１１ｇ／ｋＰ−日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋ
ｙ−ＥＪテｈル。
決定されるが治療量は一般に、非経口投与で１乃至１０
０１１１ｇ／ｋＰ−日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋ
ｙ−ＥＪテｈル。
なお本化合物のマウスにおける急性毒性は腹腔内投与で
Ｌ Ｄｓｏ値がおよそ１５０ｍ９／Ｉｃｙであり、静脈
内に徐々に投与するとき８０１Ｒ９／ｋ）は致死的でな
かった。また蓄積毒性は認められず安全性の高い化合物
と思われる（ ’ｌ’ａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ、、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｖｏ
ｌ−３４，％ １−２゜１）、Ｌ６１９−１６２１．１
９８１）。
Ｌ Ｄｓｏ値がおよそ１５０ｍ９／Ｉｃｙであり、静脈
内に徐々に投与するとき８０１Ｒ９／ｋ）は致死的でな
かった。また蓄積毒性は認められず安全性の高い化合物
と思われる（ ’ｌ’ａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ、、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｖｏ
ｌ−３４，％ １−２゜１）、Ｌ６１９−１６２１．１
９８１）。
１９７８）に準じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を
調べたところ１５本化合物はＣｏｎＡ（コンカナバリン
Ａ）刺激を受けた１９７７球の幼若化と、ＬＰＳ（リポ
ポリサッカライド）刺激を受けたＢ １７７７球の幼苔
化反応を著しく抑制した（試験例１及び２）。
調べたところ１５本化合物はＣｏｎＡ（コンカナバリン
Ａ）刺激を受けた１９７７球の幼若化と、ＬＰＳ（リポ
ポリサッカライド）刺激を受けたＢ １７７７球の幼苔
化反応を著しく抑制した（試験例１及び２）。
さらに、Ｊｅｒｎｅ等の方法（Ｊｅｒｎｅ ｅｔ ａｌ
、、Ｃｅ１ｌ−ｂｏｕｎｄ Ａｎｔ市（＋ｄｉｅｓ、頁
１０９〜１２２．１９６３）に準じてＢＩＪンパ球が関
与する液性免疫能の抑制を調べた。即ち、羊赤血球を抗
原としてマウス牌細胞中の免疫グロブリンＭ （ＩｇＭ
）プラーク形成細胞数を測定し、本化合物の作用を試験
したところ、試験例３に示す通り強い抑制効果が認めら
れた。これは、本化合物がＢリン、バ球の抗体産生全般
を抑制する可能性を示唆したので、さらにＩｇＧ並びに
ＩｇＢ抗体産生能に対する抑制作用を調べた。試験例４
及び５に示す通り、それぞれＩｇＧ、 ＩｇＥ の産生
抑制が認められた。
、、Ｃｅ１ｌ−ｂｏｕｎｄ Ａｎｔ市（＋ｄｉｅｓ、頁
１０９〜１２２．１９６３）に準じてＢＩＪンパ球が関
与する液性免疫能の抑制を調べた。即ち、羊赤血球を抗
原としてマウス牌細胞中の免疫グロブリンＭ （ＩｇＭ
）プラーク形成細胞数を測定し、本化合物の作用を試験
したところ、試験例３に示す通り強い抑制効果が認めら
れた。これは、本化合物がＢリン、バ球の抗体産生全般
を抑制する可能性を示唆したので、さらにＩｇＧ並びに
ＩｇＢ抗体産生能に対する抑制作用を調べた。試験例４
及び５に示す通り、それぞれＩｇＧ、 ＩｇＥ の産生
抑制が認められた。
以上の結果から、本化物がＢ Ｉｊンパ球の機能を、即
ち液性免疫を抑制することが明らかになった。
ち液性免疫を抑制することが明らかになった。
そこで発明者らは、本化合物を臓器移植における拒絶反
応等の移植免疫反応を抑制するための移植免疫抑制剤並
びに抗アレルギー剤に応用することを発案するに至った
。前者の可能性を実証するため、まづ同種移植片として
Ｐ８１５マストサイトーマを移植したマウスに本化合物
を投与し、移植片に対するアロキラーＴ ＩＪンバ球の
出現の抑制を調べた。試験例６に示すように本化合物を
移植翌日から９日間連設すると肺細胞中のアロキラー活
性が顕著に抑制されることがわかった。つぎにラットに
よる皮膚移植試験を行った。即ち、］）ｅｎｈａｍ等の
方法（Ｄｅｎｈａｍ ｅｔ ａｌ、、 Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉｕｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ
ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ 工ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。
応等の移植免疫反応を抑制するための移植免疫抑制剤並
びに抗アレルギー剤に応用することを発案するに至った
。前者の可能性を実証するため、まづ同種移植片として
Ｐ８１５マストサイトーマを移植したマウスに本化合物
を投与し、移植片に対するアロキラーＴ ＩＪンバ球の
出現の抑制を調べた。試験例６に示すように本化合物を
移植翌日から９日間連設すると肺細胞中のアロキラー活
性が顕著に抑制されることがわかった。つぎにラットに
よる皮膚移植試験を行った。即ち、］）ｅｎｈａｍ等の
方法（Ｄｅｎｈａｍ ｅｔ ａｌ、、 Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉｕｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ
ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ 工ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。
Ｖｏｌ、６２，４４３〜４５８．１９８０）に準じてＳ
ＨＲラットの尾部の皮膚を剥離し、Ｆｉｓｃｈｅｒラッ
トへ同種移植（アログラフト）シた。本化合物を移植の
翌日より受容体ラットの腹腔に投与したところ、無投支
群に比らべ移植片の生着期間が有意に延長し、拒絶反応
に対し予想以上の抑制効果が認められた（試験例７参照
）。その際、骨髄抑制等の副作用は何ら認められなかっ
た。本結果は、臓器移植における本化合物の有用性を示
す一例であり、皮膚移植に限定されるものではない。腎
臓、心臓、膵臓、肺臓、肝臓、骨髄、内分泌臓器等反応
抑制効果は十分期待できる。また、同系移植、同種移植
あるいは異種移植において拒絶反応の強弱の差異が予想
されるが、程度の差はあれ本化合物はすべての場合に効
果を発揮すると考えられる。
ＨＲラットの尾部の皮膚を剥離し、Ｆｉｓｃｈｅｒラッ
トへ同種移植（アログラフト）シた。本化合物を移植の
翌日より受容体ラットの腹腔に投与したところ、無投支
群に比らべ移植片の生着期間が有意に延長し、拒絶反応
に対し予想以上の抑制効果が認められた（試験例７参照
）。その際、骨髄抑制等の副作用は何ら認められなかっ
た。本結果は、臓器移植における本化合物の有用性を示
す一例であり、皮膚移植に限定されるものではない。腎
臓、心臓、膵臓、肺臓、肝臓、骨髄、内分泌臓器等反応
抑制効果は十分期待できる。また、同系移植、同種移植
あるいは異種移植において拒絶反応の強弱の差異が予想
されるが、程度の差はあれ本化合物はすべての場合に効
果を発揮すると考えられる。
また１１本発明者等は試験例３，４及び５に示す抗体産
生能の抑制効果から、本化合物が広くアレルギー性疾患
、特に液性免疫の関与するアレルギー疾患の治療に有用
であると考えるに至った。アレルギー性疾患の直接の発
症原因は、アレルギー力タイプにより異るが、感作リン
パ球が媒介する遅延型過敏症を除いては、すべて外因性
乃至内因（性抗原に対する抗体産生とその抗原抗体反応
である。例えばアトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息
、アレルギー性鼻炎等の液性免疫の関与する即時型アレ
ルギーには、ＩｇＥの関与が考えられている。試験例５
に示すように、卵白アルブミンで感作したマウスに、本
化合物を連日投与したところ、血中の抗卵白−アルプミ
ンＩｇＥ抗体は投与期間中確実に抑制された。またその
効果は投与中止後もしばらく持続することがわかった。
生能の抑制効果から、本化合物が広くアレルギー性疾患
、特に液性免疫の関与するアレルギー疾患の治療に有用
であると考えるに至った。アレルギー性疾患の直接の発
症原因は、アレルギー力タイプにより異るが、感作リン
パ球が媒介する遅延型過敏症を除いては、すべて外因性
乃至内因（性抗原に対する抗体産生とその抗原抗体反応
である。例えばアトピー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息
、アレルギー性鼻炎等の液性免疫の関与する即時型アレ
ルギーには、ＩｇＥの関与が考えられている。試験例５
に示すように、卵白アルブミンで感作したマウスに、本
化合物を連日投与したところ、血中の抗卵白−アルプミ
ンＩｇＥ抗体は投与期間中確実に抑制された。またその
効果は投与中止後もしばらく持続することがわかった。
これは、本化合物が工ｇＥ関与の１型アレルギーを著じ
るしく抑制し、ＩｇＥ関与のアレルギー性疾患の治療に
有用な抗アレルギー剤であることを示す。試験例４及び
５に示すように本化合物はＩｇＭ、 ＩｇＧ産生抑制効
果もあるので■型反応または■型反応によるアレルギー
疾患例えば血清病、Ｒｈ不適合による新生児の溶血など
の治療にも有用と思われる。
るしく抑制し、ＩｇＥ関与のアレルギー性疾患の治療に
有用な抗アレルギー剤であることを示す。試験例４及び
５に示すように本化合物はＩｇＭ、 ＩｇＧ産生抑制効
果もあるので■型反応または■型反応によるアレルギー
疾患例えば血清病、Ｒｈ不適合による新生児の溶血など
の治療にも有用と思われる。
次に試験例により具体的に説明する。
試験例１０本化合物（３塩酸塩）の、 ＣｏｎＡによる
Ｔリッツ球幼若化反応の抑制作用 ＢＡＬＢ／ｃマウスの肺細胞をマイクロプレートに２
Ｘ １０’個１０．２ｍ／ウェルになるよ５に分注して
、対照群以外の各ウェルに各濃度の被験化合物を添加し
、さらにすべてのウェルにＣｏｎ Ａを５μｇ／ｒｎｌ
になるよう加えたのち、この細胞浮５Ｂ液を３７℃で、
５％の炭酸ガス培養器で７２時間培養した。リンパ球幼
若化反応は、培養終了の８時間前に３Ｈ−チミジンを１
μＣｉ／クエル添加し、培養細胞への取込み量を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。Ｃｏｎ Ａのみ
を添加したときの取込みカウントをＡｄｐｍ、 Ｃｏｎ
Ａ及び薬物を加えたときのカウントをＢｄｐｍとして、
（１−Ｂ ｄｐｍ／ Ａ ｄｐｍ） Ｘ１００の数値を
、幼若化に対する抑制率とした。
Ｔリッツ球幼若化反応の抑制作用 ＢＡＬＢ／ｃマウスの肺細胞をマイクロプレートに２
Ｘ １０’個１０．２ｍ／ウェルになるよ５に分注して
、対照群以外の各ウェルに各濃度の被験化合物を添加し
、さらにすべてのウェルにＣｏｎ Ａを５μｇ／ｒｎｌ
になるよう加えたのち、この細胞浮５Ｂ液を３７℃で、
５％の炭酸ガス培養器で７２時間培養した。リンパ球幼
若化反応は、培養終了の８時間前に３Ｈ−チミジンを１
μＣｉ／クエル添加し、培養細胞への取込み量を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。Ｃｏｎ Ａのみ
を添加したときの取込みカウントをＡｄｐｍ、 Ｃｏｎ
Ａ及び薬物を加えたときのカウントをＢｄｐｍとして、
（１−Ｂ ｄｐｍ／ Ａ ｄｐｍ） Ｘ１００の数値を
、幼若化に対する抑制率とした。
表１に示すように、本化合物はＣｏｎＡによるＴリンパ
球の幼若化に対し強い抑制作用を示した。
球の幼若化に対し強い抑制作用を示した。
表１５本化合物（３塩酸塩）のＳ Ｃ０ｎＡによるＴ
１７７７球の幼若化反応の抑制作用 試験例２０本化合物（３塩酸塩）の、ＬＰＳによるＢリ
ンパ球幼若化反応の抑制作用 実施例１．の方法に準じ（ただし、Ｃｏｎ Ａの代りに
大腸菌のＬＰＳを１００μｇ／ａｔになるよう加えた）
幼若化Ｂ細胞に取込まれた３Ｈ−チミジン量を測定した
。被験化合物による抑制率を同様に求めた。
１７７７球の幼若化反応の抑制作用 試験例２０本化合物（３塩酸塩）の、ＬＰＳによるＢリ
ンパ球幼若化反応の抑制作用 実施例１．の方法に準じ（ただし、Ｃｏｎ Ａの代りに
大腸菌のＬＰＳを１００μｇ／ａｔになるよう加えた）
幼若化Ｂ細胞に取込まれた３Ｈ−チミジン量を測定した
。被験化合物による抑制率を同様に求めた。
表２に示すよ５に、本化合物はＬＰＳによるＢリンパ球
の幼若化に強い抑制作用を示した。
の幼若化に強い抑制作用を示した。
表２１本化合物（３塩酸塩）のＬＰＳによりＢＩ）ンパ
球幼若化反応の抑制 試験例３０本化合物（３塩酸塩）の、羊赤血球に対する
ＩｇＭ抗体産生能の抑制作用 ＣＤＦ １マウス（６乃至ｌＯ週齢、雌性）に羊赤血球
Ｉ Ｘ １０’個を静脈内注射し免疫を施した。その翌
日より３日間、各用量の被験化合物をマウス腹腔に投与
した。４日後に肺細胞を分離し、そのＩｇＭプラーク形
成細胞を公知の方法（矢田等；癌と化学療法、Ｖｏ１２
，９０３〜９０８．１９７５）で計数した。対照群（生
理食塩水投与群）の測定値をＡとし、薬剤投与群の測定
値をＢとして、（１−Ｂ／Ａ）Ｘ１００の数値を、Ｉｇ
Ｍ抗体産生能の抑制率とした。
球幼若化反応の抑制 試験例３０本化合物（３塩酸塩）の、羊赤血球に対する
ＩｇＭ抗体産生能の抑制作用 ＣＤＦ １マウス（６乃至ｌＯ週齢、雌性）に羊赤血球
Ｉ Ｘ １０’個を静脈内注射し免疫を施した。その翌
日より３日間、各用量の被験化合物をマウス腹腔に投与
した。４日後に肺細胞を分離し、そのＩｇＭプラーク形
成細胞を公知の方法（矢田等；癌と化学療法、Ｖｏ１２
，９０３〜９０８．１９７５）で計数した。対照群（生
理食塩水投与群）の測定値をＡとし、薬剤投与群の測定
値をＢとして、（１−Ｂ／Ａ）Ｘ１００の数値を、Ｉｇ
Ｍ抗体産生能の抑制率とした。
表３に示すように、本化合物はＩｇＭ抗体産生能を強く
抑制した。
抑制した。
表３０本化合物（３塩酸塩）の、羊赤血球に対するＩｇ
Ｍ抗体産生能の抑制作用 （支） ＊：有意（Ｐ（０，００１） 試験例４９本化合物（３塩酸塩）の、羊赤血球に対する
ＩｇＧ抗体産生能の抑制作用 ＣＤＦ１マウス（６乃至１０週齢、雌性）に羊赤血球Ｉ
Ｘ １０”個を静脈内注射し免疫を施した。その翌日
又は３日目より４日間、５０Ｉｎｇ／ｋＰ／日の被験化
合物を腹腔内投与した。感作後７日後に肺細胞を分離し
、そのＩｇＧプラーク形成細胞を公知の方法（矢田等：
癌と化学療法、Ｖｏ１２．９０３〜９０８．１９７５）
で計数した。試験例３と同様にＩｇＧ抗体産生能の抑制
率を算出した。表４に示す通り、いづれの投与スケジュ
ールにおいても本化合物はＩｇＧ抗体産生能を強く抑制
した。
Ｍ抗体産生能の抑制作用 （支） ＊：有意（Ｐ（０，００１） 試験例４９本化合物（３塩酸塩）の、羊赤血球に対する
ＩｇＧ抗体産生能の抑制作用 ＣＤＦ１マウス（６乃至１０週齢、雌性）に羊赤血球Ｉ
Ｘ １０”個を静脈内注射し免疫を施した。その翌日
又は３日目より４日間、５０Ｉｎｇ／ｋＰ／日の被験化
合物を腹腔内投与した。感作後７日後に肺細胞を分離し
、そのＩｇＧプラーク形成細胞を公知の方法（矢田等：
癌と化学療法、Ｖｏ１２．９０３〜９０８．１９７５）
で計数した。試験例３と同様にＩｇＧ抗体産生能の抑制
率を算出した。表４に示す通り、いづれの投与スケジュ
ールにおいても本化合物はＩｇＧ抗体産生能を強く抑制
した。
表４０本化合物（３塩酸塩）の、羊赤血球に対するＩｇ
Ｇ抗体産生能の抑制作用 （至）＊：有意（Ｐ（０，０００１） 試験例５０本化合物（３塩酸塩）の卵白アルブミンに対
するＩｇＥ抗体産生能の抑制 ＢＡＬＢ／ｃマウス（７週齢、雌性）に卵白アルブミン
１０μｇを水酸化アルミニウムゲル４Ｉｎ９とともに腹
腔内投与し、感作した。感作後、各種スケジュールで被
験化合物５０ｍｇ／ｋｇ／日を腹腔内投与した。感作後
１０日間隔で眼底採血し、血清を得た。血清中のＩｇＥ
抗体価は、ラットの皮膚を用いた受身皮膚アナフィラキ
シ−反応によって測定した。即ち、ｐｉｓｃｈｅｒ ３
４４ラツト（雌性、１００週齢の背部皮肉に血清の稀釈
液の０．０５ ｒｕ７Ｉを注射した。
Ｇ抗体産生能の抑制作用 （至）＊：有意（Ｐ（０，０００１） 試験例５０本化合物（３塩酸塩）の卵白アルブミンに対
するＩｇＥ抗体産生能の抑制 ＢＡＬＢ／ｃマウス（７週齢、雌性）に卵白アルブミン
１０μｇを水酸化アルミニウムゲル４Ｉｎ９とともに腹
腔内投与し、感作した。感作後、各種スケジュールで被
験化合物５０ｍｇ／ｋｇ／日を腹腔内投与した。感作後
１０日間隔で眼底採血し、血清を得た。血清中のＩｇＥ
抗体価は、ラットの皮膚を用いた受身皮膚アナフィラキ
シ−反応によって測定した。即ち、ｐｉｓｃｈｅｒ ３
４４ラツト（雌性、１００週齢の背部皮肉に血清の稀釈
液の０．０５ ｒｕ７Ｉを注射した。
４時間後に、卵白アルブミン１ηと１％エバンスブルー
０．５Ｍを尾静脈に注射し、その３０分後に判定した。
０．５Ｍを尾静脈に注射し、その３０分後に判定した。
直径５鵡以上の育色班を示す血清の最終稀釈倍数をもっ
て抗体価を表わした。
て抗体価を表わした。
表５に示すように、本化合物は感作直後から投与すると
きＩｇＥ産生を強く抑制した。
きＩｇＥ産生を強く抑制した。
試験例６１本化合物（３塩酸塩）の、アロキラー’ｌ’
１７７７球の発生に対する抑制作用３ Ｘ １０７個
のＰ８１５マストサイトーマ細胞をＣ５７ＢＬ／ｂマウ
ス（１００週齢の腹腔に移植したのち、１２日後に牌細
胞を採取し、エフェクター細胞（Ｅ）として用いた。予
めＳＩ ＣｒラベルしたＰ８１５マストサイトーマ細胞
を標的細胞（Ｔ）としこれにエフェクター細胞を各種Ｂ
／Ｔ比で作用させ、アロキラー活性をＳＩ Ｃｒの遊離
（％）でアッセイした。本化合物は、移植の翌日から連
日９日間あるいは９日目に単回投与した。表６に示すよ
うに本化合物は、移植片に対するアロキラー活性を顕著
に抑制した。
１７７７球の発生に対する抑制作用３ Ｘ １０７個
のＰ８１５マストサイトーマ細胞をＣ５７ＢＬ／ｂマウ
ス（１００週齢の腹腔に移植したのち、１２日後に牌細
胞を採取し、エフェクター細胞（Ｅ）として用いた。予
めＳＩ ＣｒラベルしたＰ８１５マストサイトーマ細胞
を標的細胞（Ｔ）としこれにエフェクター細胞を各種Ｂ
／Ｔ比で作用させ、アロキラー活性をＳＩ Ｃｒの遊離
（％）でアッセイした。本化合物は、移植の翌日から連
日９日間あるいは９日目に単回投与した。表６に示すよ
うに本化合物は、移植片に対するアロキラー活性を顕著
に抑制した。
表６０本化合物（３塩酸塩）の、アロキラーＴ ＩＪン
バ球の発生に対する抑制作用 （牌 細 胞＞ （５１Ｃｒマストサイトーマ
）試験例７０本化合物（３塩酸塩）の、同種移植皮膚片
に対する拒絶反応の抑制作用 ＳＨＲラット（雌性、１０週１）の尾の皮膚片５×ｌＱ
ｌ１０ｍを剥離し、 Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ラツト（
雌性、１０週１）の背部に移植した。各用量の本化合物
を、移植の翌日から連日１０日間あるいは２０日間、腹
腔内投与した。移植片の完全壊死をもって拒絶臼とし、
それまでの日数の延長で抑制効果を表わした。表７に示
すように、本化合物は用量依存的に、拒絶までの期間を
延長することがわかった。また、投与期間が長いほど延
長期間も長いこと、投与期間中は確実に拒絶反応が抑制
されることがわかった。
バ球の発生に対する抑制作用 （牌 細 胞＞ （５１Ｃｒマストサイトーマ
）試験例７０本化合物（３塩酸塩）の、同種移植皮膚片
に対する拒絶反応の抑制作用 ＳＨＲラット（雌性、１０週１）の尾の皮膚片５×ｌＱ
ｌ１０ｍを剥離し、 Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ラツト（
雌性、１０週１）の背部に移植した。各用量の本化合物
を、移植の翌日から連日１０日間あるいは２０日間、腹
腔内投与した。移植片の完全壊死をもって拒絶臼とし、
それまでの日数の延長で抑制効果を表わした。表７に示
すように、本化合物は用量依存的に、拒絶までの期間を
延長することがわかった。また、投与期間が長いほど延
長期間も長いこと、投与期間中は確実に拒絶反応が抑制
されることがわかった。
また、骨髄に対する抑制作用は何ら認められなかった。
表７０本化合物（３塩酸塩）の、同種移植皮膚片に対す
る拒絶反応の抑制作用 〔効 果〕 以上から明らかなように、本化合物は、移植免疫反応を
著じるしく抑制し、かつ骨髄に対する副作用ないもので
あり、更にＩｇＥ、 ＩｇＭ及びＩｇＧの抗体産生を著
じるしく抑制し、アレルギー特に液性免疫の関与するア
レルギーを著じるしく抑制するものである。
る拒絶反応の抑制作用 〔効 果〕 以上から明らかなように、本化合物は、移植免疫反応を
著じるしく抑制し、かつ骨髄に対する副作用ないもので
あり、更にＩｇＥ、 ＩｇＭ及びＩｇＧの抗体産生を著
じるしく抑制し、アレルギー特に液性免疫の関与するア
レルギーを著じるしく抑制するものである。
以下本発明を実施例により具体的に説明する。
実権例１゜
本化合物の塩酸塩３０重量部に対し精製水を加え全量を
２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳ
タイプを用いて除菌濾過する。
２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳ
タイプを用いて除菌濾過する。
このｐ液２？を１０−のバイアル瓶にとり凍結乾燥し、
１バイアルに化合物（１）の塩酸塩３０１１１１；ｌを
含む凍結乾燥注射剤を得た。
１バイアルに化合物（１）の塩酸塩３０１１１１；ｌを
含む凍結乾燥注射剤を得た。
実権例２゜
顆粒剤
本化合物の塩酸塩５０重量部、乳糖６００部。
結晶セルロー・１３３０部及びヒドロキシプロピルセル
ロース２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラー
コンバクタラを用いて圧縮し、破砕して１６メツシエと
６０メツシユの間に入るよう篩遇し、顆粒とした。
ロース２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラー
コンバクタラを用いて圧縮し、破砕して１６メツシエと
６０メツシユの間に入るよう篩遇し、顆粒とした。
実権例３゜
錠剤
本化合物の塩酸塩３０重量部、結晶乳糖１２０部、結晶
セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム３部
をＶ型混合機で打錠し、１錠３００ダの錠剤を得た。
セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウム３部
をＶ型混合機で打錠し、１錠３００ダの錠剤を得た。
Claims (1)
- １）スパガリン及びその薬理学上許容される塩を有効成
分とすることを特徴とする移植免疫抑制剤並びに抗アレ
ルギー剤
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59256476A JPS61134312A (ja) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
| AT85114936T ATE68344T1 (de) | 1984-12-06 | 1985-11-26 | Verwendung von spergualin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen salze zur herstellung eines transplantation-immunitaet unterdrueckenden und anti-allergischen mittels. |
| EP85114936A EP0184100B1 (en) | 1984-12-06 | 1985-11-26 | Use of spergualin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a transplantation immunity suppressing and anti-allergic agent |
| DE8585114936T DE3584426D1 (de) | 1984-12-06 | 1985-11-26 | Verwendung von spergualin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen salze zur herstellung eines transplantation-immunitaet unterdrueckenden und anti-allergischen mittels. |
| IE307485A IE58697B1 (en) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Use of spergualin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a transplantation immunity suppressing and anti-allergic agent |
| DK564885A DK164987C (da) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Anvendelse af spergualin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et laegemiddel med transplantationsimmunitetsinhiberende og antiallergisk aktivitet |
| ZA859314A ZA859314B (en) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Use of spergualin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a transplantation immunity suppressing and anti-allergic agent |
| US07/065,613 US4778824A (en) | 1984-12-06 | 1987-06-30 | Method for suppressing a transplantation immunity and treating an allergic disease and an autoimmune disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59256476A JPS61134312A (ja) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61134312A true JPS61134312A (ja) | 1986-06-21 |
| JPH0516408B2 JPH0516408B2 (ja) | 1993-03-04 |
Family
ID=17293163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59256476A Granted JPS61134312A (ja) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778824A (ja) |
| EP (1) | EP0184100B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61134312A (ja) |
| AT (1) | ATE68344T1 (ja) |
| DE (1) | DE3584426D1 (ja) |
| DK (1) | DK164987C (ja) |
| IE (1) | IE58697B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA859314B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0211514A (ja) * | 1988-06-30 | 1990-01-16 | Takara Shuzo Co Ltd | スパガリン類製剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE173921T1 (de) * | 1994-03-22 | 1998-12-15 | Nippon Kayaku Kk | Verwendung von deoxyspergualin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von entzündlich-hyperreaktiven erkrankungen |
| US8316427B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-11-20 | International Business Machines Corporation | Enhanced personal firewall for dynamic computing environments |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5748957A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Microbial Chem Res Found | Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
-
1984
- 1984-12-06 JP JP59256476A patent/JPS61134312A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-26 EP EP85114936A patent/EP0184100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-26 AT AT85114936T patent/ATE68344T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-26 DE DE8585114936T patent/DE3584426D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-05 DK DK564885A patent/DK164987C/da active
- 1985-12-05 ZA ZA859314A patent/ZA859314B/xx unknown
- 1985-12-05 IE IE307485A patent/IE58697B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-30 US US07/065,613 patent/US4778824A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0211514A (ja) * | 1988-06-30 | 1990-01-16 | Takara Shuzo Co Ltd | スパガリン類製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0516408B2 (ja) | 1993-03-04 |
| DK564885A (da) | 1986-06-07 |
| DK564885D0 (da) | 1985-12-05 |
| DK164987B (da) | 1992-09-28 |
| ATE68344T1 (de) | 1991-11-15 |
| IE58697B1 (en) | 1993-11-03 |
| EP0184100A2 (en) | 1986-06-11 |
| US4778824A (en) | 1988-10-18 |
| EP0184100B1 (en) | 1991-10-16 |
| EP0184100A3 (en) | 1989-08-23 |
| IE853074L (en) | 1986-06-06 |
| ZA859314B (en) | 1986-09-24 |
| DE3584426D1 (de) | 1991-11-21 |
| DK164987C (da) | 1993-02-08 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |