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DE3112197A1 - "imidazopyridine" - Google Patents

"imidazopyridine"

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Publication number
DE3112197A1
DE3112197A1 DE19813112197 DE3112197A DE3112197A1 DE 3112197 A1 DE3112197 A1 DE 3112197A1 DE 19813112197 DE19813112197 DE 19813112197 DE 3112197 A DE3112197 A DE 3112197A DE 3112197 A1 DE3112197 A1 DE 3112197A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinyl
lower alkyl
hydrogen
compound
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813112197
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe East Greenbush N.Y. Lesher
Chester Joseph Castleton N.Y. Opalka jun.
Donald Frederick East Greenbush N.Y. Page
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE3112197A1 publication Critical patent/DE3112197A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

3112137
Case 3692-A
STERLING DRUG INC., New York, USA
Imidazopyridine
Die Erfindung betrifft Imidazopyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Kardiotonika.
Gemäß Baldwin et al. fJ. Med. Chem. 2Q_, 1189 - 1193 (1977)7 wird 2-(3-Pyridinyl)-iH-imidazo/"4,5-b7pyridin und 2- (4-Pyridinyl)-1H-imidazo/"4,5-b/pyridin durch Erhitzen eines Gemisches von 2,3-Diamiriopyridin und Nikotinsäure oder eines Gemisches von 2,3-Diaminopyridin und Isonikotinsäure hergestellt. Von Baldwin et al. wurde gefunden,daß beide dieser Verbindungen inaktiv waren, wenn sie
als Inhibitoren von Xanthinoxidase geprüft wurden.
Die Erfindung betrifft 1-H-oder 3-H-Imidazo/"4,5-b7pyridine, welche entweder ein 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-Imidazo/4,5-7pyridin der Formel I oder <i-R1-2-R2-6-py-5-Q-iH-Imidazo/"4,5-b7pyridin der Formel IA
sind,
worin Q und
IA
jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten,
R1 und R3 sind jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig hydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB, wobei
Y Niedrigalkylen ist mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen seinen verknüpfenden Bindungen und NB ist Di-(niedrigalkyl)-amino oder 4-Morpholinyl und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten oder deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel I oder IA und die genannten Salze sind nützlich als kardiotonische Mittel, wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren festgestellt wurde. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche der Formel I oder IA, worin PY ^-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist, Q und R. jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind, R. oder R3 jeweils Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl darstellen.
Man kann ein entsprechendes 2-R3NH-S-R1NH-5-PY-6-Q-Pyridin(jp, woWn entweder R1 oder R3 Wasserstoff ist, mit einem Tri-(niedrigalkyl)-ortho-(niedrig-alkanoat) umsetzen zur Erzeugung (wenn R1 Wasserstoff ist) eines 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-Imidazo-/f4,5-by-pyridins der Formel I oder (wenn R3 Wasserstoff ist) eines 1-R1~2-R„-6-PY-5-Q-4H-Imidazo/4,5-b7pyridins der Formel IA, worin PY7R1, R3, R3 und Q die oben für die Verbindung der Formel I oder IA angegebenen Bedeutungen besitzen. Vorzugsweise verwendet man Trimethyl- oder Triäthylorthoformiat oder -orthoacetat.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontrakt!lität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge eines kardiotonischen 2-R2-3-R3-6-PY-E-Q-3H-Imidazo/4,5-b7pyridins der Formel I oder 1-R1-2-R2-6-PY-5-Q-iH-Imidazo/'4,5-b7pyridins der Formel I oder IA oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhen, indem einem solchen Patienten oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungs-
31 12137
form eine wirksame Menge eines kardiotonischen 2-R2~3-R3-6-PY-5-Q-3H-Imidazo/4,5-b7pyridins der Formel I oder 1-R1-2-R2-O-PY-S-Q-iH-ImidazoZ3/5-b7pyridins der Formel IA, worin PY, R1, R3 , R3 und Q wie in Formel £} definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, verabreicht wird.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R1, R2, R3 oder Q oder als Substituent für PY in Formel I oder IA, bedeutet Alkylreste mit .1' bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek-Butyl, tert.-Bütyl, Isobutyl, n-Amyl, n-HeXyl und dergleichen.
Beispiele für PY in Formel I oder IA, worin PY 4- oder 3-Pyrinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist, sind folgende: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ 2-Methyl-5-pyridinyl) genannt, 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Ä"thyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-Hexyl-4-pyridinyl, und dergleichen.
Der Ausdruck "Niedrig-hydroxyalkyl", wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R1 oder R3 in Formel I oder IA, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, und wenigstens 2 Kohlenstoffstome davon Hydroxy und das 1-Ring- oder 3-Ring-Stickstoffatom des Imidazo-/4,5-b/pyridinrings trennen, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl und dergleichen.
Der Ausdrucks^Niedrigalkoxyalkyl" wie er hier verwendet wird, beispielsweise als eine der Bedeutungen für R, oder R in Formel I oder IA,bedeutet Alkoxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, und wenigstens zwei Kohlenstoffatome davon das Sauerstoffatom des Alkoxyalkyls und das 1-Ring- oder 3-Ring-Stickstoffatom des Imidazo-/^, 5-b_7pyridinrings trennen, beispielsweise 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Methoxybutyl, 4-Äthoxybutyl, 3-Äthoxypropyl, 3-n-Propoxypropyl und dergleichen.
Der Ausdruck Niedrigalkylen als Bedeutung für Y als Teil von R1 oder R_ bedeutet Niedrigalkylenreste mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen ihren verknüpfenden Bindungen und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise -CH-CEL-, -CH2CH(CH3), -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3), -CHCHCH2CH3, -(CH2J3-, -(CH3J4-, -(CH2)5-,-(CH2J6-, -CH(CH2H5)CH(CH3) und dergl.
Die Verbindungen der Formel I oder IA sind beide nützlich in Form der freien Base und in Form der Säureadditionssalze und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionsalze sind einfach eine zweckmäßigere.Form für die Verwendung; und in der Praxis läuft die Verwendung der Salz form zwangsläufig auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche in Kombination mit der freien Base, pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen Eigenschaften, welche der freion Base (I oder IA) innewohnen, durch die Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base oder das Hydrochloridsalz zu verwenden; jedoch geeignete pharmazeutisch
annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung sind solche, welche sich von anderen Mineralsäuren ableiten, wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfamidsäuren und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dergleichen, welche das Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (I oder IA) werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolierung des Salzes durch Eindampfen der Lösung; oder durch Reaktion der. freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann.
Obzwar pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindung (I oder IA) bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn das betreffende Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstruktur der Verbindung der Formel I oder IA wurde auf Basis der überprüfung der Infrarot-, NMR- und Massenspektren sowie durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyse zugeordnet.
Die Art und Weise der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird nun im allgemeinen beschrieben, so daß der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie danach arbeiten kann.
Die Herstellung des 2-R2-3-R3-6PY-5-Q-3H-Imidazo-/'4,5-by pyridine (I) durch Umsetzung von 3-Amino-2-R3NH-5-PY-6-Q-pyridin (II, R- ist Wasserstoff) mit einem Tri-(niedrigalkyl)-ortho-(niedrig-alkanoat) oder die Herstellung von 1-R..-2-R2-O-PY-S-Q-IH-Imidazo/4,5-b7pyridin (IA) durch Umsetzung von 2-Amino-3-R..NH-5-PY-6-Q-pyridin (II, R3 ~ H) mit einem Tri-(niedrigalkyl)-ortho-(niedrigalkanoat) wird vorgenommen, indem die Reaktionsteilnehmer auf etwa 500C bis etwa 1500C - vorzugsweise etwa 8O0C bis etwa 12O0C - in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylformamid, Dioxan, Äthanol, Acetonitril, Benzol, Toluol und dergleichen, erhitzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Trimethyl- oder Triäthylorthoformiat oder -orthoacetat zum entsprechenden Produkt (I oder IA) , worin R2 Wasserstoff oder Methyl ist, durcivgeführt. Diese Herstellung ist weiter unten in den Beispielen A-1 bis A-35 erläutert.
Die Herstellung der 2-R3NH-S-R1NH-5-PY-6-Q-Pyridine (II), welche Gegenstand der Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom glei-, chen Tage, betreffend "Diaminopyridine, die als chemische Zwischenprodukte und Kardiotonika nützlich sind", Case 3653-D ist, ist in den folgenden Abschnitten wiedergegeben.
Die Reaktion eines 3-Nitro-5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinons oder eines 5-PY-6-Q-2(iH)-pyridinons mit einem anorganischen Halogenierungsmittel zur Herstellung eines 2-Halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridins (III) oder 2-Halo-5-PY-6-Q-pyridins (VII) wird vorzugsweise durchgeführt, indem das 2-(iH)-Pyridinon mit überschüssigem Phosphor oxychlorid, welches eine katalytisehe Menge Dimethylformamid enthält, zum Rückfluß erhitzt wird, um die !-Chlorverbindung
zu erhalten. Andere geeignete anorganische Halogenierungsmittel umfassen PCl3/ POBr3, PBr3, PCl5/ Phenylphosphondichlorid und dergleichen.
Die Reaktion der 2-Haloverbindungen (III oder VII) mit Ammoniak oder R3NH2 zur Erzielung von V bzw. VIII wird durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmervorzugsweise unter Druck bei Verwendung von Ammoniak oder einer Quelle davon oder Monomethylamin,und bei atmosphärischem Druck bei Verwendung der anderen höheren primären Amine, R 3NH_ erhitzt werden. Die Reaktion von III oder VII mit Hydrazin zur Erzielung der entsprechenden 2-Hydrazin-—derviate, welche leicht durch Reduktion in die entsprechenden 2-Amine überführt werden, wird ähnlich durchgeführt.
Die Reaktion von V zur Erzielung von II, worin R1 gleich H, wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung von V unter Verwendung eines geeigneten Katalysators - beispielsweise 10 %-iges Palladium-auf-Kohle, Raneynickel - und dergleichen durchgeführt.
Die Reaktion von VIII mit einem Halogenierungsmittel zur Erzeugung der entsprechenden 3-Haloverbindung (IX) wird vorzugsweise unter Verwendung von Brom zur Erzielung der 3-Bromverbindung oder Chlor zur Erzielung der 3-Chlorverbindung durchgeführt. Gegebenenfalls kann die 3-Chlorverbindung (IX) in zwei Stufen erhalten werden, indem zuerst 3-Nitro-5-PY-6-Q-2 (iH)-pyridinon mit Phenylphosphondichlorid zur Erzielung von 2,3-Dichlor-5-PY-6-Q-pyridin und dann das letztere an dem reaktiveren 2-Chlor mit R3NH3ZUr Erzielung von IX selektiv umgesetzt wird.
Die Reaktion der 3-Haloverbindung (IX) mit R-jNH- zur Erzielung von I wird durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt, wie oben für die Umwandlung von III zu V oder VU zu VIII beschrieben ist.
- ίο -
Die Herstellung der bekannten 1/2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäu ren durch Hydrolyse des entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrilsist in dem US-Patent 4 004 012 beschrieben.
Die Hydrolyse des 1,2-Dihydro-e-(niedrigalkyl)-^- tinonitrils zur Herstellung von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinsäure wird zweckmäßig durchgeführt, indem das Nitril auf einem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure/ beispielweise 50 %-iger Schwefelsäure,erhitzt wird.
Die Herstellung der Zwischenprodukte 1f2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotininonitrile erfolgt nach dem in den drei folgenden Abschnitten beschriebenen Verfahren.
Die Herstellung von 1-PY-2-(Dimethylamine)-äthenyl-niedrigalkylketon durch Umsetzung von PY-Methyl-niedrigalkyl-keton mit Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal wird durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels vermischt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, d.h. etwa 20 bis 250C oder durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer bis auf etwa 1000C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel,zweckmäßig Hexamethylphosphoramid, ■durchgeführt, wegen der zur Herstellung des PY-Methyl-niedrigalkyl-ketons beschriebenen Methode wie in Beispiel C-1 unten erläutert ist. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergleichen. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Dimethylfοrmid-di-(niedrigalkyl)-acetal.
Die Zwischenprodukte PY-Methyl-niedrigalkyl-ketone sind allgemein bekannte Verbindungen, welche nach bekannten Methoden hergestellt werden {beispielsweise wie angegeben in Rec. trav. chim. Ύλ,ι 522 (1953); US-Patent 3 133 077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim. France
1968, 4132; Chem. Abstrs. J±, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 8±, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 3S>, 3834 (1974); Chem. Abstrs. J57, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)J.
Die Reaktion von 1-PY-2-(Dimethylamine )-äthenyl-niedrigalkyl-keton wird mit oC-Cyanoacetamid zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitril zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart -eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Alkali-niedrigalkylats, vorzugsweise Natriummethylat oder -äthylat in Dimethylformamid durchgeführt. Bei der Durchführung der Erfindung wurde die Reaktion in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt. Alternativ können auch Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natriumäthylat als Lösungsmittel bzw. als basisches Kondensationsmittel verwendet werden; jedoch ist dann eine längere Erhitzungszeit erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie.Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergleichen.
Die Herstellung der Zwischenprodukte 6- (Niedrigalkyl)_)-3-nitro-5-PY-2(IH)-pyridinone erfolgt analog dem in Beispiel C-1 des US-Patents 4 072 746 beschriebenen Verfahren, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure eine Mol-äquivalente Menge der entsprechenden geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinsäure verwendet wird, und anstelle
<- ?4rpyridinyl) von S-Nitro-S^V^-i-dHj-pyridinon das entsprechende 6-(niedrigalkyl)-3-nitro-5-PY-2-(iH)pyridinon hergestellt wird.
Die Herstellung der Zwischenprodukte 6- (niedrig-alkyI)-S--PY-pyridinone erfolgt analog dem alternativen Verfahren, das in Spalte 15, Zeilen 59 bis Spalte 16, Zeile 2 in Beispiel C-1 von
US-PS 4 072 746 beschrieben ist, wobei anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril eine Mol-äquivale.nte Menge des geeigneten 1/2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6(niedrigalkyl)-nicotinP-nitrils verwendet wird und anstelle von 5-(4-Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon das entsprechende 6-(Niedrigalkyl)-5-PY-2(IH)-pyridinon hergestellt wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
A. 1 -Rf oder 3-Ra-£-PY-5-Q-3H-IMIDAZOZl,5-byPYRIDINE A-1. 6-(4-Pyridinyl) -SH-imidazo^ ,5-b/-pyridin
Eine Mischung, welche 7 g 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin und 70 ml Triäthylorthoformiat enthielt,wurde auf einem Dampfbad über Nacht (15 Stunden) erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der feste Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet* Der feste Stoff wurde in 6N-Salzsäure gelöst und zu der Lösung wurde Isopropylalkohol zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt/ mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Der feste Stoff wurde in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Wassers im Vakuum erhitzt. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 3,5 g 6-(4-Pyridinyl)-3H-imidazo^4,5-b_7pyridin-hydrochlorid-monohydrat, F =296 bis 299°C (Zers).
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2,3-Dj.amino-5-(4-pyriainyl.) -pyridin eine Mol-äquivalente Menge von einem geeigneten 3-Amino-2-R3NH-5~PY-6-Q-pyridin verwendet, so können die 3-R3-O-PY 5-Q-3H-Imidazo£ä,5-b7pyridine der Beispiele A-2 bis A-19 erhalten werden.
A-2. 3-n- 'ropyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo^if5-b/pyridin.
A-3. S-Isopropyl-e- (3-methyl-5-pyridinyl) -3H-imidazo£4 ,5-b7pyridin.
A-4. 3-n-Butyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-SH-imidazo-Z^ f5-b7pyridin.
A-5. 3-n-Amyl-6- (4-pyridinyl)-3H-imidazo/"4/5-b7pyridin.
A-6. S-n
A-7. 5-Methyl-6-(4-pyridinyl)-SH-imidazoZ«,5-b/pyridin.
A-8. 5-n-Propyl-6-(4-pyridinyl)-SH-imidazo^,5-b/pyridin.
A-9. 5-Isopropyl-e-(4-pyridinyl) -3H-imidazo^4/5-lj7pyridin.
A-10. 5-n-Butyl-6-( 4-pyridinyl)-SH-imidazo^^-^pyridin.
A-11. 5-Isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo/f4,5-b7pyridin.
A-12. 6- (4-Pyridinyl)-6-tert.-butyl-3H-imidazo/f4/5-b7pyridin.
A-13. 5-n-Pentyl-6- (4-pyridinyl) -SH-imidazo^ ,5-b/pyridin.
A-14. 3- (2-Äthoxyäthylamino) -S-äthyl-6- (2-methyl-4-pyridinyl)-3H-imidazo/4,5-b7pyridin.
A-15. 5-Xthyl-3-(2-methoxyäthyl)-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazoZr4r5-^- -pyridin.
A-16. 3-(3-Methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)^3H-imidazo/4,5-b7pyridin.
A-17. - 3-(2-Hydroxyäthyl)-S-methyl-ö-(4-pyridinyl)-SH-imidazo-
A-18. 3- (3-Hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -3H-imidazo /~4,5-b7-
pyridin.
A-19. 3-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-SH-imidazo-/4,5-b7pyridin.
Wenn man anlog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet/ jedoch anstelle von 2f3-Diamino-5-(4-pyridlnyl)-pyridin eine Mol-äquivalente Menge des geeigneten 2-AmInO-S-R1NH-5PY-6-Q-pyridins verwendet/ so können die entsprechenden 1 -R..-6PY-6-Q-1 H-imidazo/4,5-b_7pyridine der Beispiele A-20 bis A-30 erhalten werden.
A-20. 1-Äthy 1-6- {4-pyridinyl)-iH-
A-21. 1-n-Propyl-6-(4-pyridinyl)-iH-imidazo/!4/5-b7pyridin.
A-22. 1-Isopropyl-6-(4-pyridinyl)-iH-imidazoii4/5-b7pyridin.
A-23. 1-n-Butyl-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazo/4,5-bJpyridin.
A-24. . 1-(2-Hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazoZ"4/5-b7-pyridin.
A-25. 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-iH-imidazo-
/"4/5-b7pyridin.
A-26. 1-(3-Methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazoZ"4/5-b7-
pyridin.
A-27. 1-(2-Äthoxyäthyl) -6- (4-pyridinyl) -1 H-imidazo/4/5-b7
pyridin.
A-28. 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-(4-pyridinyl)-iH-imidazo-Z"4,5-b7pyridin.
A-29. 1-(3-Diäthylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazo/4,5-b7-pyridin.
A-30. 1-/2-(4-Morpholinyl)äthylJ-6-( 4-pyridinyl)-iH-imidazoZ^,5-b7-pyridin.
Wenn man analog dem in 'Beispiel A_f beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 2,3-Diamino-5~(4-pyridinyl)pyridin und Triäthylorthoformiat Mol-äquivalente Mengen von dem geeigneten 3-Amino-2-R3NH-5-PY-6-Q-pyridin oder 2-Amino-3-R.,NH-5-PY-6-Q-pyridin und Tri-(niedrigalkyl)-ortho-(niedrigalkanoat) verwendet, so können die entsprechenden 3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo/|4,5-b7pyridine oder i-R-j-ö-PY-S-Q-iH-imidazo^ ,5-b7pyridine der Beispiele A-31 bis A35 erhalten werden.
A-31. 2,S-Dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-^4,5-b7pyridin unter Verwendung von 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)-6-methylpyridin und Triäthylorthoacetat.
A-32. 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,5-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo^4,5-337pyridin unter Verwendung von 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino)-6-methy1-5-(4-pyridinyl)pyridin und Trimethylorthoacetat.
A-33. 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazo
/4,5-b7pyridin unter Verwendung von 2-Amino-3-(2-hydroxyäthylamino)-2-methy 1-5-(4-pyridinyl)-pyridin und Trimethylorthoacetat.
A-34. 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-n-propy1-6-(4-pyridinyl)-3-H-imidazo-/4,5-b_7pyridin unter Verwendung von 3-Amino-2-(2-hydroxy-
äthylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin und Triäthylorthobutyrat.
A-35. 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo- /Ji, 5-b7pyridin unter Verwendung von 3-Amino-2-(2-hydroxyäthylamino -5-(4-pyridinyl)pyridin und Triäthylorthopropionat.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I oder IA und der Salze davon als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardauswertungsverfahren demonstriert! beispielsweise indem eine bedeutende Erhöhung der kontraktilen Kraft am isolierten Katzenvorhof und Papillärmuskel und/oder eine bedeutende Erhöhung der kardialen kontraktilen Kraft.beim anaesthesierten Hund hervorgerufen wird mit niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Eine detaillierte Beschreibung dieser Testverfahren ist in US-Patent 4 072 746 beschrieben.
Bei dem Test nach dem genannten Verfahren des isolierten Katzenvorhof s und Papillärmuskels wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I oder IA oder deren Salze beim Test in Dosierungen von 10, 30 und 100 ug/ml eine bedeutende Steigerung d.h. größer als 25 % der Papillärmuskelkraft und eine bedeutende Steigerung,d.h. mehr als 25 % der rechten-Vorhofkraft hervorrufen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa die Hälfte oder weniger als die prozentuelle Erhöhung der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) der rechten-Vorhofrate hervorgerufen wird. Beispielsweise wurde gefunden, daß beim Test nach diesem Verfahren mit 10, 30 und 100 μg/ml das 6-(4-Pyridiny]}-3H—imidazo/4,5-b_7pyridin prozentuelle Erhöhungen der Papillärmuskelkraft bzw. rechten-Vorhofkraft bzw. rechten-Vorhofrate
von; 35 %, 17 % und O %; 44 %, 38 % und 7 %; bzw. 73 %, 58 % und 33 % verursachte.
Bei der Prüfung nach dem Verfahren des anesthesierten Hundes verursachen die Verbindungen der Formel I oder IA oder deren Salze bei intravenöser Verabreichung als einmalige Bolusinjektion mit 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg eine bedeutende Erhöhung, d.h. mehr als 25 % der kardialen Kontraktilität mit nur geringen oder minimalen. Änderungen (weniger als 25 %) bei Herzfrequenz und Blutdruck. Beispielsweise wurde gefunden, daß 6-(4-Pyridinyl)-3H-imidazo-CA,5-b_7pyridin beim intravenösen Test als einmalige Bolusinjektion von 0,3 und 1,0 mg/kg Erhöhungen der kardialen kontraktilen Kraft von 33 bis 43 %, bzw. 81 bis 105 % verursacht, während Hitzesteigerungen von nur 8 bis 14 % und Reduktionen des diastolischen Blutdrucks von nur 15 bis 20 % auftraten.
Die kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon das Kardiotonikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, erhöhen, indem man einem solchen Patienten eine wirksame Dosis des kardiotonischen l-R^-S-Pj-ö-PY-S-Q-SH-imidazoZ?,5-b7pyridins der Formel I oder 1-R..-2R3-O-PY-S-Q-I H-imidazo /4,5-b7pyridins der Formel IA oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht. In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen wird wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, CaI-
ciumcarbonat, Sucrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammenset- · zungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln - beispielsweise Gleitmittel/ wie Magnesiumstearat oder Talk und dergleichen enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen/ Lösungen/ Suspensionen, Sirupe und Elixiere/ welche allgemein verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den' inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel/ Süßmittel, Aromastoffe/ Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung können die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material/wie Gelatine, umfassen, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Die erfindungsgemäßen Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen könnnen auch Hilfsmittel wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel und Dispergiermittel enthalten.
Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterien-zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung der sterilisierenden Mittel in d^e Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch JEr hit ζ en. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität können so variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist variabel in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Anwendung folgender Kriterien: Der Verabreichungsweg/ die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Wirkkraft des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil kann demnach nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien in Betracht zieht und am besten die Behandlung des Patienten beurteilen kann.
Ende der Beschreibung

Claims (8)

Dr. F. Zumstein sea'. -.Ur. j=. As.srwanrj - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbäüer"- Dipi.'-lrig. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE BOOO München 2 · BräuhausstraBe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 · Telegramme Zumpat · Telex 52997Θ Case 3692-A 10/We STERLING DRUG INC., New York / USA Patentansprüche
1. Imidazopyridine der Formal I oder IA
IA
worin Q und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, R1 und R- jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighy^röxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Niedrigalkoxyalkyl oder Y-NB darstellen, wobei Y Niedrigalkylen mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen zwischen den verknüpfenden Bindungen ist und NB Di-(niedrigalkyl) amino oder 4-Morpholinyl darstellt und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten oder ein Säureadditionssalz davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.J oder R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl darstellen.
3,Verbindungen gemäß Anspruch <i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl bedeutet.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q und/oder R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind.
5.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 2-R3NH-3-R..NH-5-py-6-Q-Pyridin, worin entweder R. oder R_ Wasserstoff ist, mit einem Tri-(niedrigalkyl)ortho(niedrigalkanoat) umgesetzt wird, zur Herstellung (wenn R1 ist gleich H) einer Verbindung der Formel I, oder (wenn R3 ist gleich H) einer Verbindung der Formel IA und daß man gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethyl- oder Triäthylorthoformiat verwendet wird zur Erzeugung
" einer Verbindung, worin R2 Wasserstoff ist und Trimethyl- oder Triäthylorthoacetat verwendet wird zur Erzeugung einer Verbindung, worin R2 Methyl ist.
7. Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
8. Kardiotonische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
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