NL8101455A - Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten. - Google Patents
Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101455A NL8101455A NL8101455A NL8101455A NL8101455A NL 8101455 A NL8101455 A NL 8101455A NL 8101455 A NL8101455 A NL 8101455A NL 8101455 A NL8101455 A NL 8101455A NL 8101455 A NL8101455 A NL 8101455A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- pyridinyl
- pyridine
- imidazo
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
LS 874-212 è. ë P & c
Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardio-tonische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op imidazopyridinen, op de bereiding van deze verbindingen en op hun toepassing als cardiotonische middelen.
In een artikel van Baldwin c.s., J. Med. Chem. 20, 1189-1193 (1977), wordt de bereiding vermeld van 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-bJpyridine 5 en 2-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine door verhitting van een mengsel van 2,3-diaminopyridine en nicotinezuur of een mengsel van 2,3-diamino-pyridine en isonicotinezuur. Beide verbindingen bleken volgens het bovengenoemde artikel onwerkzaam te zijn als inhibitor van xanthine-oxidase.
De uitvinding heeft betrekking op 1-H- en 3-H-imidazo[4,5-b]pyridinen, 10 en wel 2-R2-3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazoL4,5-bJpyridinen volgens formule (1) 'van het formuleblad en l-Rj-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-bJpyridinen volgens formule (IA) van het formuleblad, in welke formules elk der symbolen Q en R2 een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt; elk der symbolen Rj en een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgroep, 15 2,3-dihydroxypropylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, waarbij Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep is; en PY een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent (en) voorstelt; alsmede additiezouten hiervan met zuren.
20 De verbindingen volgens formule (1) en (IA) zijn geschikt als cardio tonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formules (1) en (IA) zijn die waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep, elk der symbolen Q en R^ een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep, en elk der symbolen R^ en R^ een 25 waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep voorstelt.
Men kan een 2-R2NH-3-RjNH~5-PY-6-Q-pyridine (2), waarin R^ of R^ waterstof is, omzetten met een tri(laag alkyl)-ortho(laag alkanoaat) omzetten onder verkrijging van een 2-R2-3~R2-6-PY-5-Q-3H-amidazo[4,5-bJpyridine volgens formule (1) (wanneer R^ waterstof is) of een l-R^-2-R2~6-PY-5-Q-30 lH-imidazo[4,5-b]pyridine volgens formule (IA) (wanneer R^ waterstof is); PY, Rj, R2, R^ en Q bezitten de hierboven voor formules (1) en (IA) gegeven betekenissen. Bij voorkeur gebruikt men trimethyl- of triethylorthoformiaat of -orthoacetaat.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het 35 contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardio-tonisch 2-R2-3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine volgens formule (1) 81014 5 5 « ·ί - 2 - of 1-R,j_-2-R-6-PY-5-Q-1H-imidazo[4,5-b]pyridine volgens formule (ΊΑ) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van 5 een cardiotonisch 2-R2-3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-bJpyridine volgens formule (1) of l-R^-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridine volgens formule (IA) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur, in welke formules PY, R^, R2, R^ en Q de hierboven voor formules (1) en (IA) gegeven betekenissen bezitten, oraal of parenteraal in een vaste of vloei-10 bare doseringsvorm toe te dienen.
De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" (welke uitdrukking hier gebruikt wordt als een van de betekenissen voor R^, R2, R^ en Q of als substituent van PY in formule (1) of (IA)) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld 15 methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, n.hexyl en dergelijke.
Voorbeelden van de door het symbolen PY voorgestelde groepen in formule (1) of (IA), waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage al-kylgroepen als substituent(en) is, zijn: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-di-20 methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridi-nyl, 1,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridi-nyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-25 pyridinyl, en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor Rj en R^ in formules (1) en (IA), betekent een onvertakte of vertakte hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 koolstofatomen de hydroxygroep en het stikstofatoom op de plaats 1 of 3 30 van de imidazo[4,5-b]pyridinering scheiden, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxy-pentyl, 6-hydroxyhexyl en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage alkoxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R^ en R^ in formule (1) en (IA), betekent een onvertakte of 35 vertakte alkoxyalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 koolstofatomen het zuurstofatoom van de alkoxyalkylgroep en het stikstofatoom op de plaats 1 of de plaats 3 van de imidazo[4,5-b]pyridinering scheiden, bijvoorbeeld 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxy-propyl, 2-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n.propoxypropyl 8101455 * » - 3 - en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage alkyleengroep" voor het symbool Y dat deel uitmaakt van R^ en/of , betekent een lage alkyleengroep met onvertakte of vertakte keten en met 2-6 koolstofatomen en met ten minste 2 r 5 koolstofatomen tussen de vrije valenties, bijvoorbeeld -CH^CH^-, -CH^CHCCH^), -ch(ch3)ch2-, -ch(ch3)ch(ch3), -chchch2ch3, -(ch2)3-, -(ch2)4-, -(ch2)5-, — (CH ) _—, -CH(CH_Hc)CH(CH_), en dergelijke.
De verbindingen volgens formule (1) en (IA) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol.
10 De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten 15 waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base volgens formule (1) of (IA) door neveneffecten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt geble-20 ken de vrije basevorm of het hydrochloridezout te gebruiken; men kan echter ook geschikt farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen die verkregen zijn uit andere minerale zuren, zoals broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur, en uit organische zuren zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfon-25 zuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxy-cyclohexaancarbonzuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.
30 De additiezouten van de basische verbindingen volgens formule (1) en (IA) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch 35 oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbindingen volgens formules (1) en (IA) de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten 81 01 455 * t - 4 - met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoel-einden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbin-5 ding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstructuur van de verbindingen volgens formule (1) en (lA) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en uit de overeenkomst tussen de 10 berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De bereiding van 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (1) door omzetting van 3-amino-2-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine ((2) waarin R^ water-15 stof is) met een tri(laag alkyl)-ortho(laag alkanoaat) en de bereiding van l-R1-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazoL4,5-bJpyridine (IA) door omzetting van 2-amino-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine ((2) waarin R^ waterstof is) met een tri-(laag alkyl)-ortho(laag alkanoaat) wordt uitgevoerd door de reactiecompo-nenten op circa 50°- 150°C en bij voorkeur op circa 80° - 120°C te verhit-20 ten in afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, dioxan, ethanol, acetonitrile, benzeen, tolueen en dergelijke. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd onder toepassing van trimethyl- of triethyl-orthoformiaat of -orthoacetaat onder verkrijging van het produkt volgens formule (1) of (lA) waarin R2 een water-25 stof atoom of een methylgroep is. Deze bereiding wordt hieronder in de voorbeelden A-l tot en met A-35 verder toegelicht.
De bereiding van de 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridinen (2) [zie de Nederlandse octrooiaanvrage ....... (overeenkomend met de Amerikaanse octrooiaanvrage 135.100)3, wordt hieronder beschreven.
30 De omzetting van een 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon of een 5-PY-6- Q-2(1H)-pyridinon met een anorganisch halogeneringsmiddel onder verkrijging van een 2-halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine (3) of 2-halogeen-5-PY- 6-Q-pyridine (7) wordt bij voorkeur uitgevoerd door het 2(1H)-pyridinon te refluxeren met overmaat fosforoxychloride dat een katalytische hoeveel-35 heid dimethylformamide bevat, onder verkrijging van de 2-chloorverbinding. Voorbeelden van andere geschikte anorganische halogeneringsmiddelen zijn PC1_, P0Br_, PBr_, PCI,-, fenylfosfondichloride en dergelijke, o 3 J b
De omzetting van de 2-halogeenverbinding ((3) of (7)) met ammoniak of R3NH2 onder verkrijging van resp. (5) of (8), wordt uitgevoerd door de 81014 5 5 <r * - 5 - reactiecomponenten te verhitten, bij voorkeur onder druk en onder toepassing van ammoniak of een bron hiervan of monomethylamine, of bij atmosferische druk onder toepassing van de andere hoge primaire aminen volgens formule R^NE^ · De reactie van (3) of (7) met hydrazine wordt op soortge-5 lijke wijze uitgevoerd onder verkrijging van de overeenkomstige 2-hydra-zinoderivaten, die door reductie gemakkelijk kunnen worden omgezet in de overeenkomstige 2-aminen.
De reactie van (5) onder verkrijging van (2), waarin R^ waterstof is, wordt bij voorkeur uitgevoerd door katalytische hydrogenering van (5) onder 10 toepassing van een geschikte katalysator, bijvoorbeeld 10 % palladium-op-houtskool, Raney-nikkel en dergelijke.
De reactie van (8) met een halogeneringsmiddel onder verkrijging van de overeenkomstige 3-halogeenverbinding (9) wordt bij voorkeur uitgevoerd met broom ter verkrijging van de 3-broomverbinding of met chloor ter ver-15 krijging van de 3-chloorverbinding. Desgewenst kan de 3-chloorverbinding (9) in twee stappen verkregen worden door eerst 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon om te zetten met fenylfosfondichloride onder verkrijging van 2,3-dichloor-5-PY-6-Q-pyridine en de laatstgenoemde verbinding vervolgens selectief met R^N^ op de reactievere 2-chloorpositie om te zetten onder 20 verkrijging van (9).
De reactie van de 3-halogeenverbinding (9) met R^Nl^ onder verkrijging van (1), wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten te verhitten zoals hierboven beschreven voor de omzetting van (3) in (5) of (7) in (8).
De bereiding van de bekende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinezuren door 25 hydrolyse van het overeenkomstige 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012.
De hydrolyse van 1,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile onder verkrijging van l,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinezuur wordt geschikt uitgevoerd door het nitrile op een stoombad te verhitten 30 met een waterig mineraal zuur, bijvoorbeeld 50 %’s zwavelzuur.
De bereiding van de als tussenverbindingen dienende 1,2-dihydro-2-ΟΧΟ-5-ΡΥ-6-(laag alkyl)nicotinonitrilen wordt uitgevoerd volgens de in de onderstaande drie alinea’s beschreven werkwijze.
De bereiding van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton door 35 omzetting van PY-methyl-laag alkyl-keton met dimethylformamide-di(laag alkyl) acetaal, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten te mengen in aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur, dat wil zeggen circa 20° - 25°C, of door de reactiecomponenten te verwarmen op een temperatuur tot circa 8101455 - 6 - 100°C, bij voorkeur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethyl-fosforamide kan zijn wegens de methode die wordt toegepast voor het bereiden van het PY-methyl-laag alkyl-keton, zoals beschreven in Voorbeeld C-l. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, di-5 methylformamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke. Ook kan de reactie zonder oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing van een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal.
De PY-methyl-laag alkyl-ketonen zijn in het algemeen bekende verbindingen die bereid worden volgens bekende methoden [bijvoorbeeld zoals be-10 schreven in Ree. trac. chim. 72, 522 (1953); Amerikaans octrooischrift 3.133.077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim. Prance 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43_, 2286 (1978) J.
De reactie van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton met 15 α-cyanoaceetamide ter bereiding van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotino-nitrile wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten te verhitten in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch conden-satiemiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaal-laag alkoxide, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, 20 in dimethylformamide. De reactie kan worden uitgevoerd in refluxerende di-methylformamide onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan kunnen methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als resp. oplosmiddel en basisch condensatiemiddel gebruikt worden; er is dan echter een langere verhittingsperiode vereist. Voorbeelden van andere basische 25 condensatiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriumhydride, lithiumdiethyl-amide, lithiumdiisopropylamide en dergelijke, in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke.
De bereiding van de als tussenverbindingen dienende 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinonen wordt uitgevoerd volgens de in Voorbeeld 30 C-l van het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746 beschreven werkwijze, waarbij echter in plaats van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende l,2-dihydro-2-oxo- 5-PY-6-(laag alkyl)nicotinezuur wordt gebruikt, onder verkrijging van het overeenkomstige 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2(lH)pyridinon in plaats van 35 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
De bereiding van de tussenverbindingen 6-(laag alkyl)-5-PY-2(iH)-pyri-dinonen wordt uitgevoerd volgens de alternatieve werkwijze die in Voorbeeld C van het Amerikaanse octrooischrift 4,072.746 vanaf regel 59 van kolom 15 tot regel 2 van kolom 16 wordt beschreven; hierbij gebruikt men in plaats 40 van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile een molairequivalente 81014 5 5 - 7 - hoeveelheid van het betreffende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)nico-tinonitrile onder verkrijging van het overeenkomstige 6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon in plaats van 5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding 5 nader toe.
A. 1-R^ en 3-R.,-6-PY-5-Q-3H-imidazo [4,5-b] pyridine A-l. 6-(4-Pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine - Een mengsel van 7 g 2,3-diaraino-5-(4-pyridinyl)pyridine en 70 ml triethylorthoformiaat werd gedurende een nacht (circa 15 uren) op een stoombad verhit, waarna men het 10 mengsel liet afkoelen. Het vaste neerslag werd verzameld, gewassen met ether en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 6N zoutzuur; aan de oplossing voegde men isopropanol toe. Het neerslag werd verzameld, gewassen met ethanol en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in water en de waterige oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd. Het fil-15 traat werd onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het water. Het residu werd herkristalliseerd uit waterige ethanol, gewassen met ethanol en gedroogd, onder verkrijging van 3,5 g 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine-hydrochloride-monohydraat, smeltpunt 296° - 299°C (onder ontleding).
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 20 in plaats van 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3-amino-2-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, verkrijgt men de S-R^-ö-PY-S-Q-BH-imidazo[4,5-b]pyridinen van Voorbeelden A-2 tot en met A-19.
A-2. 3-n.Propyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
25 A-3. 3-Isopropyl-6-(3-methyl-5-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-4. 3-n.Butyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-5. 3-n.Pentyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-6, 3-n.Hexyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-7. 5-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
30 A—8. 5-n.Propyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b)pyridine.
A-9. 5-lsopropyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-10. 5-n.Butyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-l1. 5-Isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-12. 6-(4-Pyridinyl)-6-tert,butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
35 A-13. 5-n.Pentyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-14. 3-(2-Ethoxyethylamino)-5-ethyl-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-15. 5-Ethyl-3-(2~methoxyethyl)-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine.
8101 455 - 8 - A-16. 3-(3-Methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridine.
A-17. 3-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine.
A-18. 3-(3-Hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrindine.
5 A-19. 3-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyri dine.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-amino-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, 10 verkrijgt men de overeenkomstige l-Rj-6-PY-6-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridinen van Voorbeelden A-20 tot en met A-30.
A-20. l-Ethyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-21. l-n.Propyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-22. l-Isopropyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
15 A-23. l-n.Butyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-24. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo-[4,5-b]pyridine.
A-25. 1- (2,3-Dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyri- dine.
A-26. 1-(3-Methoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
20 A-27. 1-(2-Ethoxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-28. a-(2-Dimethylaminoethyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imida[4,5-b]pyridine.
A-29. 1-(3-Diethylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine .
A-30. 1-[2-(4-Morfolinyl)ethyl]-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-25 pyridine.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 2,3-dihmino-5-(4-pyridinyl)pyridine en triethylorthoformiaat molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 3-amino-2-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine of 2-amino-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine en het betreffende tri(laag 30 alkyl)lortho(laag alkanoaat) gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridinen of l-R^-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]-pyridinen van Voorbeelden A-31 tot en met A-35.
A-31. 2,5-Dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine onder toepassing van 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)-6-methylpyridine en triethyl-35 orthoacetaat.
A-32. 3-(2-Hydroxyethyl)-2,5-dimethyl6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine onder toepassing van 3-amino-2~(2-hydroxyethylamino)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridine en trimethylorthoacetaat.
A-33. 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]- 8101455 - 9 - pyridine onder toepassing van 2-amino-3-(2-hydroxyethylamino)-2-methyl- 5-(4-pyridinyl)pyridine onder toepassing van trimethylorthoacetaat.
A-34. 3-(2-Hydroxyethyl)-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine onder toepassing van 3-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-(4-pyridinyl)-5 pyridine en triethylorthobutyraat.
A-35. 3-(2-Hydroxyethyl)-2-ethyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine onder toeDassing van 3-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-(4-pyridinyl) pyridine en triethylorthopropionaat.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1) en (IA) en de 10 zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacolotische beproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en/of een aanzienlijke toename in de hartcontractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale 15 veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvinnen van de beproevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens for-20 mule (1) en (IA) en zouten hiervan bij toediening in doses van 10, 30 en 100 yug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de papillairspierkracht, en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl slechts een gering percentage toename (ongeveer de helft of minder van het 25 percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillairspierkracht) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine bij onderzoek volgens deze methode in doses van 10, 30 en 100 yug/ml de volgende percentages toename in resp. de contractiekracht van de papil-30 lairspier, de contractiekracht van de rechterhartboezem en de contractiesnelheid van de rechterhartboezem te veroorzaken: 35 %, 17 % en 0 %; 44 %, 38 % en 7 %; en 73 %, 58 % en 33 %.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens formule (1) en (IA) bij intraveneuze toe-35 diening als enkele "bolus"-injectie van 0,3, 1,0 en 3,0 mg/kg een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de hartcontractie en slechts geringe of minimale veranderingen (minder dan 25 %) in de hartslag en bloeddruk te veroorzaken. Zo bleek bijvoorbeeld 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridine bij intraveneuze toediening als enkele "bolus"-injectie 8101455 Ψ> - 10 - van 0,3 en 1,0 mg/kg, een toename in de hartcontractiekracht van 33 tot 43 % resp. van 81 tot 105 % te veroorzaken, terwijl deze verbinding een warmtetoename van slechts 8 tot 14 % en een vermindering van de diastoli-sche bloeddruk van slechts 15 tot 20 % bewerkstelligde.
5 De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of (IA) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een 10 dergelijke behandeling behoeft door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R2~3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine volgens formule (1) of l-R^-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridine volgens formule (IA) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur toe te dienen. In de praktijk worden deze verbindingen norma-15 liter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten is ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunnings-20 middel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder meer farmaceu-tisch..aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, 25 die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Vólgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten 30 ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspen-35 deermedia zijn propyleeglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-middelen.
8101455 - 11 -
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste raate-5 rialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende 10 dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt.
Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer op grond van de bovengenoemde factoren bepaald worden.
* 8101455
Claims (7)
1. Verbindingen volgens formules (1) en (IA) van het formuleblad, en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule elk der symbolen Q en een waterstofatoom of lage alkylgroep voorstelt; elk der symbolen R^ en 5 een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkyIgroep, 2,3-dihydroxy-propylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinyl-groep is; en PY een 4- of 3-pyridinyIgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep 10 met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin elk der symbolen R^ en R^ een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethyIgroep is.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin PY een 4-pyridinyl-groep of 3-pyridinylgroep is.
4. Verbindingen volgens conclusies 1-3, waarin Q en/of R£ een water stofatoom, methylgroep of ethylgroep zijn (is).
5. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens formule (1) of (IA) of additiezouten hiervan met zuren bereidt door omzetting van een 2-R2NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-20 pyridine, waarin R^ of waterstof is, met een tri(laag alkyl)ortho(laag alkanoaat) onder verkrijging van een verbinding volgens formule (1) (wanneer R. waterstof is) of een verbinding volgens formule (IA) (wanneer R_, 1 omzetting van 3 waterstof is), en desgewenst een verkregen vrije base in een additie- zout hiervan met een zuur.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk dat men trimethyΙ οί triethylorthoformiaat gebruikt voor het bereiden van het produkt wanneer R^ waterstof is, en trimethyl- of triethylorthoacetaat voor het bereiden van het produkt wanneer R£ een methylgroep is.
7. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen 30 van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1-4 bevat. 81 01 4 5 5 '< ~ LS 874-212 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. te New york, New York, Verenigde Staten van Amerika PÏSf^_f PÏY^__rRx r3 (1)' (IA) 81 01 4 5 d
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/135,211 US4276293A (en) | 1980-03-28 | 1980-03-28 | Compositions and their preparation |
| US13521180 | 1980-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101455A true NL8101455A (nl) | 1981-10-16 |
Family
ID=22467044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101455A NL8101455A (nl) | 1980-03-28 | 1981-03-24 | Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4276293A (nl) |
| JP (1) | JPS56150090A (nl) |
| KR (1) | KR830005217A (nl) |
| AU (1) | AU6883781A (nl) |
| BE (1) | BE888088A (nl) |
| CA (1) | CA1159061A (nl) |
| DE (1) | DE3112197A1 (nl) |
| DK (1) | DK136881A (nl) |
| ES (1) | ES8202343A1 (nl) |
| FI (1) | FI810921L (nl) |
| FR (1) | FR2479225A1 (nl) |
| GB (1) | GB2072673B (nl) |
| IL (1) | IL62403A0 (nl) |
| IT (1) | IT1136972B (nl) |
| LU (1) | LU83259A1 (nl) |
| NL (1) | NL8101455A (nl) |
| NO (1) | NO811041L (nl) |
| NZ (1) | NZ196573A (nl) |
| PH (1) | PH16999A (nl) |
| PT (1) | PT72744B (nl) |
| SE (1) | SE8101951L (nl) |
| ZA (1) | ZA811776B (nl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4363911A (en) * | 1981-09-03 | 1982-12-14 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
| US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
| US4599423A (en) * | 1982-04-26 | 1986-07-08 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4417054A (en) * | 1982-05-24 | 1983-11-22 | Sterling Drug Inc. | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones |
| NO163008C (no) * | 1982-05-24 | 1990-03-21 | Sterling Drug Inc | 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater. |
| US4469871A (en) * | 1982-05-24 | 1984-09-04 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones |
| US4413127A (en) * | 1982-05-24 | 1983-11-01 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
| US4539327A (en) * | 1982-08-25 | 1985-09-03 | Sterling Drug Inc. | 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof |
| US4595762A (en) * | 1982-08-25 | 1986-06-17 | Sterling Drug Inc. | 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles |
| US4469699A (en) * | 1982-08-25 | 1984-09-04 | Sterling Drug Inc. | 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use |
| US4448780A (en) * | 1982-09-03 | 1984-05-15 | Sterling Drug Inc. | N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof |
| US4517192A (en) * | 1983-01-31 | 1985-05-14 | Sterling Drug Inc. | 6-Alkyl-5-[4-(alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)phenyl]-2(1H)-pyridinones and their use as cardiatonics |
| US4977144A (en) * | 1988-08-02 | 1990-12-11 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents |
| AU3820989A (en) * | 1988-08-02 | 1990-02-08 | Ciba-Geigy Ag | 7-amino-3-beta-d-ribofuranosyl-3h-imidazo(4,5-b) pyridin-5-amine derivatives |
| US5010086A (en) * | 1990-02-28 | 1991-04-23 | Sterling Drug Inc. | Imidazopyridines, compositions and use |
| US4963561A (en) * | 1990-02-28 | 1990-10-16 | Sterling Drug Inc. | Imidazopyridines, their preparation and use |
| US6465484B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| ATE381595T1 (de) | 2002-02-14 | 2008-01-15 | Fujifilm Corp | Verfahren zur optischen bestimmung von mehrsträngigen nucleinsäuren mit hilfe von cyaninfarbstoffen |
-
1980
- 1980-03-28 NZ NZ196573A patent/NZ196573A/en unknown
- 1980-03-28 US US06/135,211 patent/US4276293A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-17 IL IL62403A patent/IL62403A0/xx unknown
- 1981-03-18 ZA ZA00811776A patent/ZA811776B/xx unknown
- 1981-03-20 PH PH25393A patent/PH16999A/en unknown
- 1981-03-24 GB GB8109259A patent/GB2072673B/en not_active Expired
- 1981-03-24 NL NL8101455A patent/NL8101455A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-24 BE BE1/10186A patent/BE888088A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 FI FI810921A patent/FI810921L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-26 PT PT72744A patent/PT72744B/pt unknown
- 1981-03-26 DK DK136881A patent/DK136881A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-26 SE SE8101951A patent/SE8101951L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-03-26 FR FR8106072A patent/FR2479225A1/fr active Granted
- 1981-03-26 NO NO811041A patent/NO811041L/no unknown
- 1981-03-26 ES ES500727A patent/ES8202343A1/es not_active Expired
- 1981-03-27 DE DE19813112197 patent/DE3112197A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-27 KR KR1019810001015A patent/KR830005217A/ko unknown
- 1981-03-27 IT IT20784/81A patent/IT1136972B/it active
- 1981-03-27 LU LU83259A patent/LU83259A1/fr unknown
- 1981-03-27 CA CA000374059A patent/CA1159061A/en not_active Expired
- 1981-03-27 JP JP4533681A patent/JPS56150090A/ja active Pending
- 1981-03-27 AU AU68837/81A patent/AU6883781A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA811776B (en) | 1982-04-28 |
| PH16999A (en) | 1984-05-04 |
| US4276293A (en) | 1981-06-30 |
| KR830005217A (ko) | 1983-08-03 |
| SE8101951L (sv) | 1981-09-29 |
| GB2072673B (en) | 1983-11-02 |
| IT8120784A0 (it) | 1981-03-27 |
| CA1159061A (en) | 1983-12-20 |
| NZ196573A (en) | 1984-03-16 |
| FI810921L (fi) | 1981-09-29 |
| ES500727A0 (es) | 1982-01-16 |
| DE3112197A1 (de) | 1982-02-25 |
| IL62403A0 (en) | 1981-05-20 |
| LU83259A1 (fr) | 1981-10-29 |
| ES8202343A1 (es) | 1982-01-16 |
| FR2479225A1 (fr) | 1981-10-02 |
| PT72744A (en) | 1981-04-01 |
| NO811041L (no) | 1981-09-28 |
| IT1136972B (it) | 1986-09-03 |
| FR2479225B1 (nl) | 1984-05-18 |
| PT72744B (en) | 1982-03-24 |
| AU6883781A (en) | 1981-10-08 |
| BE888088A (fr) | 1981-09-24 |
| JPS56150090A (en) | 1981-11-20 |
| DK136881A (da) | 1981-09-29 |
| GB2072673A (en) | 1981-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8101455A (nl) | Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten. | |
| FI114469B (fi) | Kortikotropiinia vapauttavan tekijän antagonisteja | |
| NL192202C (nl) | 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| US4294836A (en) | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use | |
| NL8101453A (nl) | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. | |
| US4317909A (en) | Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones | |
| DK151331B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPH02500518A (ja) | 強心作用を有する化合物類 | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| NL8101217A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| JPS62277359A (ja) | ３−ヒドロキシピリジン誘導体 | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| NL8105667A (nl) | Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NL8101269A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| US4265895A (en) | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics | |
| EP0063754A1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives, and preparation, useful as cardiotonics | |
| US4420617A (en) | 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines | |
| US4264612A (en) | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics | |
| NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav | |
| JPS60214776A (ja) | ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 | |
| NL8105204A (nl) | (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |