LU83259A1 - Imidazopyridines,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotiniques - Google Patents
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Description
ί f 1
Cette invention concerne des imidazo-pyridines, leur * préparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques.
Badwin et al. [J. Med. Chem. ZO, 1189-1193 (1977)] préparent la 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine et 5 la 2-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine par chauffage respectivement d’un mélange de 2,3-diaminopyridine et d'acide nicotinique et d'un mélange de 2,3-diaminopyridine et d'acide isonicotinique. Balwin et al. ont trouvé que ces deux composés sont inactifs quand on les essaie comme 10 inhibiteurs de la xanthine-oxydase.
La présente invention concerne les 1-H- ou 3-H-imidazo[4,5-b]pyridines qui sont soit une 2-R2-3-R2-6-PY- 5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine de formule I ou une l-R^-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridine de formule IA.
—if V^Y—?-Ri J 2 Q R2 R3
I IA
15 où Q et Rj sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R^ et sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle, alcoxyalkyle inférieur ou Y-NB, où Y est un groupement alkylène inférieur ayant au moins deux 20. atomes de carbone entre ses liaisons de raccordement et NB j est un groupement di-(alkyl inférieur)amino ou 4-morpho- linyle, et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4-ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle infé-- rieur, ou leurs sels d'addition d'acide. Les composés de 25 formule I ou IA et leurs sels sont utilisables comme agents cardiotoniques, comme le montrent des modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les composés préférés sont ceux de formule I ou IA où PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, Q et R2 sont chacun un atome 30 d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle, R^ ou R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
On peut faire réagir une 2-R2NH-3-R1NH-5-PY-6-Q- r - 2 ^ pyridine correspondante de formule II, où l'un de R^ ou est un atome d'hydrogène, avec un ortho-(alcanoate inférieur) de tri-(alkyle inférieur) pour obtenir (quand Rj^ est un atome d'hydrogène) une 2-R2“3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazo-5 [4,5-b]pyridine de Formule I ou (quand R^ est un atome d'hydrogène) une l-R1-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]-pyridine de Formule IA où PY, R^, R2, R^ et Q ont les significations données précédemment pour les composés de formule I et IA. On utilise de préférence 1'orthoformiate 10 ou l'orthoacétate de triméthyle ou de triéthyle.
Une composition cardiotonique destinée à augmenter . la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceuti- quement acceptable et, comme composant actif, une quantité efficace d'une 2-R2-3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]-15 pyridine cardiotonique de Formule I ou une l-R1-2-R2~6-PY- 5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule I ou IA, ou un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en lui administrant, 20 par voie orale ou parentérale, sous une forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace d'une 2-^2-3-1^-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule I ou d'une l-R1-2-R2-6-PY~5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule IA, cardiotoniques, où PY, R^, ^3 et Q sont tels que définis 25 dans les Formules I et IA, ou d'un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
» L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple comme signification de R^, R2, R^ ou Q ou comme substituant de PY dans les Formules I ou IA, désigne 30 les radicaux alkyle ayant de un à six atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, représentée par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc.
Des exemples de PY pour les formules I et IA où PY 35 est un groupement 4- ou 3-pyridinyle· ayant un ou deux substituants alkyle inférieur sont les suivants : 2-mêthyl- 4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridine, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4- 3 . 4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4- pyridine, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinylef 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-5 n-hexyl-4-pyridinyle, etc.
L'expression "hydroxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R- ou dans les Formules I ou IA, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone, en chaîne 10 droite ou ramifiée et où au moins deux atomes de carbone séparent le groupement hydroxy et l'atome d'azote en position 1 ou 3 du noyau imidazo[4,5-b]pyridine, représentée par les groupements 2-hydroxy-éthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 5-15 hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle, etc.
L'expression "alcoxyalkyle inférieur" telle qu'utilisée ici, par exemple pour l'une des définitions de R ou R3 dans les Formules I ou IA, désigne des radicaux alcoxyalkyle ayant de trois à six atomes de carbone, en chaîne 20 droite ou ramifiée et où au moins deux atomes de carbone séparent l'atome d'oxygène du groupement alcoxyalkyle et l'atome d'azote en position 1 ou 3 du noyau imidazo[4,5-b]-pyridine, représentée par les groupements 2-mëthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 3-méthoxypropyle, 2-mêthoxypropyle, 2-25 méthoxybutyle, 4-êthoxybutyle, 3-éthoxypropyle, 3-n-propoxypropyle, etc.
« L'expression alkylène inférieur utilisée pour dési gner Y faisant partie de R^ et désigne ici des radicaux alkylène inférieur ayant au moins deux atomes de carbone 30 entre ses liaisons de raccordement et comportant deux à six atomes de carbone de carbone en chaîne droite ou ramifiée, représentés par les groupements -CH2CH2-, -CH2CH(CH3), -ch(ch3)ch2-, -ch(ch3)ch(ch3), -chchch2ch3, -(ch2)3-, -(ch2)4-, -(CH2)5-, -(ch2)6-, -CH(CH2H5)CH(CH3) , etc---- 35 Les composés de Formules I et IA sont utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et ces deux types de formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation ; et * 4 , en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, 5 quand on les combine à la base libre, des sels pharmaceuti-quement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la base 10 libre (I ou IA) ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux 15 provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfa-mique ; et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfoniçue, l'acide 20 benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc..., donnant les chlorhydrate, sulfate, phosphate, sulfamate, acétate, citrate, lactate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfo-nate, benzènesulfonate, cyclohexylsulfamate et quinate 2 5 respectivement.
On prépare les sels d'addition d'acides des composés basiques de Formules I et IA en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, 30 et en isolant le sel par évaporation de la solution ; ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement 35 acceptables du composé basique de Formule I ou IA, tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de la présente invention. Les sels d'addition d'acides sont tous utilisables comme sources de la forme base libre, même si le sel particulier n'est en lui-même recherché que comme
T
5 , produit intermédiaire, par exemple quand on forme le sel simplement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires 5 d'échange d'ions.
La structure moléculaire du composé de Formule I ou IA a été attribuée sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calcu-10 lées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
La préparation de la 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo-, [4,5-b]pyridine (I) par réaction de la 3-amino-2-R3NH-5-PY- 6-Q-*pyridine (II où R^^ est un atome d'hydrogène) avec un ortho-(alcanoate inférieur) de tri-(alkyle inférieur) ou la 15 préparation de la l-R1-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazole[4,5-b]-pyridine (IA) par réaction de la 2-amino-3-R.1NH-5-PY-6-Q-pyridine (II où R^ est un atome d'hydrogène) avec un ortho-(alcanoate inférieur) de tri-(alkyle inférieur) sont effectuées en chauffant les réactifs à environ 50°C - environ 20 150°C, de préférence à environ 80°C - environ 120°C, en l'absence ou en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple le diméthylformalide, le dioxanne, l'éthanol, 1'acétonitrile, le benzène, le toluène, etc... On effectue de préférence la réaction en utilisant 1'orthoformiate ou 25 l'orthoacétate de triméthyle ou de triéthyle pour obtenir le produit correspondant de Formule I ou IA, où R2 est un , atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, respectivement.
Cette préparation est mieux illustrée ci-dessous dans les Exemples A-l à A-35.
30 La préparation des 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridines de Formule II qui constituent le sujet de la demande de brevet N° , .. ! déposée le est donnée dans les paragraphes suivants.
On effectue de préférence la réaction d'une 3-nitro-35 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinone ou d'une 5-PY-6-Q-2-(lH-pyridi- none avec un agent d'halogénation minéral pour obtenir une 2-halo-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine de Formule III ou une 2-halo-5-PY-6-Q-pyridine de Formule VII, en chauffant la 2(1H)-pyridinone à reflux avec un excès d'oxychlorure de 6 s phosphore contenant une quantité catalytique de diméthyl- formamide pour obtenir le composé 2-chloré. D'autres agents d'halogénation minéraux appropriés comprennent PCl^, POBr^, PBr^, PCl^, Ie dichlorure phénylphosphonique, etc ...
5 La réaction du composé 2-halogéné (III ou VII) avec l'ammoniac ou" R3NH2 pour obtenir les composés V ou VIII respectivement, est effectuée en chauffant les réactifs, de préférence sous pression quand on utilise l'ammoniac ou une source d'ammoniac et la monométhylamine, et à la pres-10 sion atmosphérique quand on utilise les autres amines primaires supérieures R^NH^. La réaction des composés III , ou VII avec l'hydrazine est effectuée de façon similaire pour obtenir les dérivés 2-hydrazino correspondants, que l'on transforme facilement par réduction en 2-amines 15 correspondantes.
La réaction du composé V pour obtenir le composé de Formule II où est un atome d'hydrogène est, de préférence, effectuée par hydrogénation catalytique du composé V en utilisant un catalyseur approprié, par exemple du palladium 20 sur charbon à 10 %, du nickel de Raney, etc....
La réaction du composé VIII avec un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 3-halogéné correspondant de formule IX est, de préférence, effectuée en utilisant le brome pour obtenir le composé 3-bromé ou le chlore pour 25 obtenir le composé 3-chloré. Eventuellement, on peut obtenir le composé 3-chloré (IX) en deux étapes, en faisant » d'abord réagir la 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinone avec le dichlorure phénylphosphonique pour obtenir la 2,3-dichloro- 5-py-6-Q-pyridine, puis en faisant réagir sélectivement 30 cette dernière sur l'atome 2-chloro plus réactif avec pour obtenir le composé IX.
On effectue la réaction du composé 3-halogëné de Formule IX avec R1NH2 pour obtenir le composé I en chauffant le réactif, comme décrit précédemment pour la transformation 35 du composé III en composé V ou du composé VII en composé VIII.
La préparation des acides 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique connus, par hydrolyse du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile correspondant, est décrite dans le brevet 7 des E.U.A. N° 4.004.012.
L'hydrolyse du 1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2~ oxo-5-PY-nicotinonitrile pour obtenir l’acide 1,2-dihydro- 6-(alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicotonique est commodément 5 effectuée en chauffant le nitrile au bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide sulfurique à 50 %.
La préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)-nicotinonitriles est effectuée par le mode opératoire décrit dans les trois paragraphes suivants.
10 La préparation de la l-PY-2-(diméthylamino)éthényl (alkyl inférieur)cétone par réaction de la PY-méthyl (alkyl inférieur)cétone avec un acétal dialkylique inférieur de diméthylformamide est effectuée en mélangeant les réactifs en présence ou en l'absence d'un solvant approprié. 15 La réaction est commodément effectuée à la température ambiante, c'est-à-dire environ 20-25°C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100°C, de préférence dans un solvant aprotique, commodément l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-mêthyl 20 (alkyl inférieur)cétone. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc ...
On peut également effectuer la réaction en n'utilisant pas de solvant, de préférence en utilisant un excès de 1'acétal 25 dialkylique inférieur de diméthylformamide.
Les PY-méthyl(alkyl inférieur)cétones intermédiaires sont en général des composés connus que l'on prépare par des procédés connus [par exemple comme décrit dans Rec. Trav. Chim. 72, 522 (1953) ; le brevet des E.U.A. n° 3.133.077 ; 30 Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132 ; Chem. Abstrs. 7£, 8539h (1973) ; Chem. Abstrs. _8l, 120,401a (1974) ; J. Org. Chem. 39^, 3834 (1974) ; Chem. Abstrs. SJ_, 6594q (1977) ; J. Org. Chem. 4_3, 2286 (1978)].
La réaction d'une l-PY-2-(diméthylamino)éthényl 35 (alkyl inférieur)cétone avec 1'α-cyanoacétamide pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6~R-nicotinonitrile est effectuée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en utilisant 8 un alcoolate inférieur alcalin, de préférence le méthoxyla-te ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on effectue la réaction en chauffant le diméthylformamide à reflux en utilisant du 5 méthylate de sodium. On peut également utiliser du méthanol et du méthylate de sodium ou de l'éthanol et de l'éthylate de sodium comme solvant et agent de condensation basique respectivement ; cependant, une période de chauffage plus longue est alors nécessaire. D'autres agents de condensait) tion et autres solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diisoproprylamidure de . lithium, etc ..., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc ...
15 La préparation des 6-(alkyl inférieur)-3-nitro-5-PY- 2(1H)-pyridinones intermédiaires est effectuée en utilisant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-l du brevet des E.Ü.A. N° 4.072.746, en utilisant à la place de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique une quantité 20 équimolaire de l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinique approprié, pour obtenir à la place de la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone la 6-(alkyl inférieur)-3-nitro-5-PY-2(1H)pyridinone correspondante.
La préparation des 6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(1H)-25 pyridinones intermédiaires est effectuée en suivant l'autre mode opératoire décrit de la ligne 59 de la colonne 15 à la » ligne 2 de la colonne 16 de l'Exemple C-l du Brevet des E.Ü.A. N° 4.072.746, en utilisant à la place du 1,2-dihydro-2-OXO-5-(4-pyridinyl)nicotinotrile une quantité équimolaire 30 du 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotino-nitrile approprié pour obtenir, à la place de la 5-(4-pyridinyl)2-(1H)-pyridinone, la 6- (alkyl inférieur)-5-PY-2(1H)-pyridin0ne correspondante.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention 35 sans toutefois la limiter.
A. 1-R^ ou 3-R^-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridines A-l. 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazor4,5-b]pyridine
On chauffe un mélange contenant 7 g de 2,3-diamino- 5-(4-pyridinyl)pyridine et 70 ml d'orthoformiate de 9 triéthyle sur un bain de vapeur pendant une nuit (environ quinze heures), puis on le laisse refroidir. On recueille le précipité solide, on le lave avec de l'éther et on le sèche. On dissout le solide dans de l'acide chlorhydrique 5 6N et, à la solution, on ajoute de l'acool isopropylique.
On recueille le précipité, on le lave à l'éthanol et on le sèche. On dissout le solide dans de l'eau, on traite la solution aqueuse par du charbon décolorant et on la filtre. On chauffe le filtrat sous vide pour chasser l'eau. On 10 recristallise le résidu dans l'éthanol aqueux, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche, ce qui donne 3,5 g de chlorhydrate monohydraté de 6-(4-pyridinyl) -3H-imidazo-[4,5-b]pyridine, p.f. 296-299°C, avec décomposition.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 15 Ά-1 mais en utilisant à la place de la 2,3-diamino-5-(4- pyridinyl)pyridine une quantité équimolaire de la 3-amino-2-R2NH-5-PY~6-Q-pyridine appropriée, on voit que l'on peut préparer les 3-R2~6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridines des Exemples A-2 à A-19.
20 A-2. 3-n-propyl-6-(3--pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]- pyridine.
A-3. 3-isopropyl-6-(3-méthyl-5-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-4. 3-n-butyl-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo-25 [4,5-b]pyridine.
A*-5. 3-n-amyl-6- (4-pyridinyl) -3H-imidazo[4,5-b]- 1 pyridine.
A-6. 3-n-hexyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine.
30 A-7. 5-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]- pyridine.
A-8. 5-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3H~imidazo[4,5-b]-pyridine.
A-9 . 5-isopropyl~6*- (4-pyridinyl) -3H-imidazo[4,5-b]-35 pyridine.
A-10, 5-n-butyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine.
A-l1. 5-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine.
10 \ A-l2. 6- (4-pyridinyl) -6-t-butyl-3H-imidazo[4,5-b] -pyridine.
A-13. 5-n-pentyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridine.
5 A-14. 3-(2-éthoxyéthylamino)-5-éthyl-6-(2-mêthyl-4- pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-15. 5-éthyl-3-(2-méthoxyéthyl)-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine.
A-16. 3- (3-méthoxypropy 3^-6- (4-pyridinyl) -3H-imidazo-10 [4,5-b]pyridine.
A-17. 3- (2-hydroxyéthyl)-5-méthyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazot4,5-b]pyridine.
A-18. 3-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridine.
15 A-19. 3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridine.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place de la 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine une quantité équimolaire de la 2-amino-20 3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine, on voit que l'on peut obtenir les l-R1~6-PY-6-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridines correspondantes des Exemples A-20 à A-30.
A-20. l-éthyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridine.
25 A-21. 1-n-propy1-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]- pyridine.
A-22. l-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridine.
A-23. l-n-butyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]-30 pyridine.
A-24. 1-(2-hydroxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo-[4,5-b]pyridine.
A-25. 1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine.
35 A-26. 1-(3-méthoxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo- [4,5-b]pyridine.
A-27. 1-(2-éthoxyéthyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridine.
* 11 ' A-28 . 1-(2-diméthylaminoëthyl)-6-(4-pyridinyl)-1H- imidazo[4,5-b]pyridine.
A-29, 1- (3-diéthylaminopropyl) -6- (4-pyridinyl) -1H-imidazo[4,5~b]pyridine.
5 A-30. 1-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-6-(4-pyridinyl)- lH-imidazo[4,5-b]pyridine.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A-l mais en utilisant à la place de la 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine et de 11orthoformiate de triëthyle des 10 quantités équimolaires de la 3-amino-2~R2NH-5-PY-6-Q- pyridine ou de la 2-amino-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridine appro-• priée et de l'ortho-(alcanoate inférieur) de trialkyle inférieur approprié respectivement, on voit que l'on peut obtenir les 3-R2”6-PY-5-Q-3H-imidazole[4,5-b]pyridines ou 15 les l-R1-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridines des Exemples A-31 à A-35.
A-31. 2,5-diméthyl-6- (4-pyridinyl) -3H-imidazo[4,5-b]-pyridine en utilisant la 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)-6-méthylpyridine et 1'orthoacétate de triéthyle.
20 A-32. 3-(2-hydroxyéthyl)-2,5-diméthyl-6-(4-pyridinyl) - 3H-imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 3-amino-2-(2-hydroxyéthylamino)-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)pyridine et l'orthoacétate de trimêthyle.
A-33. 1-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-6-(4-pyridinyl)-25 lH-imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 2-amino-3-(2-hydroxyéthylamino)-2-méthyl-5-(4-pyridinyl)pyridine et * l'orthoacétate de trimêthyle.
A-34. 3-(2-hydroxyéthyl)-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5**b] pyridine en utilisant la 3-amino-2-(2-30 hydroxyéthylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine et l'ortho-butyrate de triéthyle.
A-35. 3-(2-hydroxyéthyl)-2-éthyl-6-(4-pyridinyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridine en utilisant la 3-amino-2-(2-hydroxyéthylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine et l'ortho-35 propionate de triéthyle.
L'utilité des composés de Formule I ou IA est de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en ce qu'ils , * 12 • provoquent une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et muscles papillaires isolés de chats et/ou en ce qu'ils provoquent une augmentation significative de la force de contraction cardiaque chez le 5 chien anesthésié, avec des changements inférieurs ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires d'essais dans le brevet des E.U.A. N° 4.072.746.
Quand on les essaie par les modes opératoires sus-10 mentionnés, on trouve que les composés de Formule I ou IA ou leurs sels, à des doses de 10, 30 et 100 pg/ml, provo-. quent une augmentation significative, c'est-à-dire supé rieure à 25 %, de la force des muscles papillaires et une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, 15 de la force de l'oreillette droite, en ne donnant qu'un pourcentage d'augmentation inférieur (environ la moitié ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, quand 20 on l'essaie à 10, 30 et 100 pg/ml par ce mode opératoire, on trouve que la 6- (4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine donne des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire, de la force de l'oreillette droite et de la vitesse de l'oreillette droite respectivement de : 35 %, 25 17 % et 0 % ; 44 %, 38 % et 7 % ; et 73 %, 58 % et 33 %.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur le * chien anesthésié, on trouve que les composés de Formule I
ou IA ou leurs sels, administrés par voie intraveineuse en une seule fois, à une dose de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg, 30 provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la contractilité cardiaque avec simplement des changements faibles ou minimaux (inférieurs à 25 %) de la vitesse du coeur et de la tension sanquine. Par exemple, on trouve que la 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo-35 [4,5-b]pyridine, quand on l'essa;bpar voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 0,3 et 1,0 mg/kg, provoque des augmentations de la force de contraction cardiaque de 33 à 43 % et 81 à 105 % respectivement, en provoquant des augmentations de la vitesse du coeur de 13 , seulement 8 à 14 % et des réductions de la pression sanguine diastolique de seulement 15 à 20 %.
La composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque comprend un support pharmaceu-5 ·tiquement acceptable et, comme principe actif, l'agent
cardiotonique ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On peut améliorer la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel .traitement en lui administrant une quantité efficace d'une 10 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridine de Formule I
ou d'une l-R^-^-^-ô-PY-S-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridine de . Formule IA, cardiotoniques, ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement administrés 15 par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans de telles compositions 20 solides, au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents 25 lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc ..
Les compositions liquides pour l'administration par . voie orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine, " 30 comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et des agents de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, parfumants et de conservation. Selon l'invention, les 35 compositions pour l'administration par voie orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.
ι ,» « 14
Les préparations selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants 5 organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des 10 agents de conservation, des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
On peut les stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation 15 ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant leur utilisation.
Les pourcentages de composé actif dans ladite compo-20 sition destinée à augmenter la contractilité cardiaque peuvent varier de façon à permettre d'obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier varie selon le jugement du médecin en utilisant comme critères la voie d'administration, la durée du traitement, 30 la taille et l'état du patient, la puissance du composé actif et la réaction du patient. Une dose efficace de » composé actif ne peut donc être déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.
Claims (8)
1. Composé de Formule I ou IA vV____.« V^t-i li:/l5L 1.ΧΛ qA-M n'^\r2 *3 I IA où Q et R£ sont chacun un atome d1 hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et R3 sont chacun un atome 5 d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, 2,3-dihydroxypropyle, alcoxyalkyle inférieur ou Y-NB où Y est un groupement alkylène inférieur ayant au moins deux atomes de carbone entre ses liaisons de raccordement et NB est un groupement di-(alkyl inférieur)-10 amino ou 4-morpholinyle, et PY est un groupement 4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels d'addition d'acides.
2. Composé selon la Revendication 1, caractérisé en 15 ce que R^ ou R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle.
3. Composé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle. ^20
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que Q et/ou R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 25 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridine, où l'un de R^ et R^ est un atome d'hydrogène, avec un ortho(alcanoate inférieur) de trialkyle inférieur pour obtenir un composé de Formule I quand R^^ est un atome d'hydrogène ou un composé de Formule IA quand R^ est un atome d'hydrogène et, si on le désire, 30 on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides. £» t 16
6. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise l'orthoformiate de trimëthyle ou du triéthyle pour obtenir le produit où R2 est un atome d'hydrogène et l'orthoacétate de triméthyle ou de 5 triéthyle pour obtenir le produit où R2 est un groupement méthyle.
7. Composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comporte un support inerte pharmaceutiquement acceptable 10 et, comme composant actif, une quantité efficace d'un - composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
* 8. Composé cardiotonique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, utilisé pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel 15 traitement. 1
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