[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE3109768A1 - Pyrazolopyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, sowie deren praeparate - Google Patents

Pyrazolopyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, sowie deren praeparate

Info

Publication number
DE3109768A1
DE3109768A1 DE19813109768 DE3109768A DE3109768A1 DE 3109768 A1 DE3109768 A1 DE 3109768A1 DE 19813109768 DE19813109768 DE 19813109768 DE 3109768 A DE3109768 A DE 3109768A DE 3109768 A1 DE3109768 A1 DE 3109768A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinyl
pyrazolo
methyl
nicotinonitrile
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813109768
Other languages
English (en)
Inventor
Monte D. East Greenbush N.Y. Gruett
George Yohe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE3109768A1 publication Critical patent/DE3109768A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Case 3664A
STERLING DRUG INC., New York, V.St.A.
Pyrazolopyridin-Derivate, welche als Kardiotonika nützlich sind, sowie deren Präparate
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Pyrazolopyridin-Derivate und ihre Herstellung, welche als Kardiotonika nützlich sind.
In Chemical Abstracts, Band 87, item 39, 357t, 1977,wird u.a. berichtet, daß in Acta Pol.Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol), gezeigt ist, daß RCOCH2CHO (R = Me, Ph, 3- und 4-Pyridyl und 6-Methyl-3-pyridyl) in alkalischem Medium mit NCCh2CONHNH2 (I) kondensierte und die Pyrazolopyridine ergab, welche auch durch Reaktion von Me-6-(3- und 4-pyridyl)· 2-chlornicotinaten oder 6-(3- und 4-Pyridyl)-2-ChIOr-S-cyanopyridinen mit 8O?6igem NH2NH2.H2O erhalten werden. In dem ursprünglichen Artikel (Seite 291) ist angegeben, daß diese Verbindungen auch in der tautomeren 1,2-Dihydro-*6-R-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on-Form existieren.
130052/0802
In einer späteren Veröffentlichung mit dem Titel "Cancerostatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridyl-4)-pyrid-2-one*[Pol.J.Pharmacol.Pharm* J5O, 707-712 (1978)] wird von p-Nantka-Namorski und L. Kaczmarek u.a. die Reaktion von 3-Cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-on [alternativ als 1»2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril bezeichnet] mit Phorphoroxychlorid zur Herstellung von 2-Chlor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridin [alternativ als 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril bezeichnet] gezeigt.
Die Erfindung betrifft 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amine der Formel I
(D
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Niedrigalkoxyalkyl ist; Q ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl; und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten, oder ein Säureadditionssalz davon. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als kardiotonische Mittel, wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt wird. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche der Formel I, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel I, worin R 2-Hydroxyäthyl, Q Wasserstoff oder Methyl und PY 4-Pyridinyl ist, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
130052/0802
Die Verbindung der Formel I kann in tautomeren Formen existieren, nämlich als 1 -R-S-PY-^-Q-IH-pyrazoIo[3.4-bJ-pyridin-3-amin der Formel I und/oder 1-R-1,2-dihydro~5-PY-6-Q-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-imin der Formel IA, welche im folgenden wiedergegeben sind:
* IA
Strukturelle Bevorzugungen bei anderen bekannten Pyrazolo-[3.A-B]pyridin-3-aminen zeigen an, daß die obige Formel I offenbar die bevorzugte tautomere Struktur ist; infolgedessen ist es vorzuziehen, die Bezeichnungen auf Basis von Struktur I zu verwenden, obzwar betont sein soll, daß sowohl die eine als auch die andere oder beide Strukturen umfaßt sein sollen.
Man kann das 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin der Formel I herstellen durch Umsetzung von 2-Halo-5-PY-6-Q-nicotinonitril (II) mit 1-R-hydrazin (III), worin PY, R und Q die oben für die Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Halo ist Chlor oder Brom, wobei vorzugsweise 2-Chlor-5-PY-6-Q-nicotinonitril verwendet wird.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge eines cardiotonischen 1-R-5-PY-6-Q-1H~pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amins der Formel I, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
130052/080
Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, erhöhen, welche darin besteht, einem solchen Patienten oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungsform eine wirksame Menge eines kardiotonischen 1-R-S-PY-e-Q-IH-pyrazolo[3.4-bJpyridin-3-amins der Formel I, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zu verabreichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", beispielsweise als eine der Bedeutungen für R oder Q oder als Substituent für PY in Formel I, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sind, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergl.
Beispiele für PY in Formel I, worin PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit 1 oder 2 Niedrigalkyl-Substituenten ist, sind die folgenden: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dergl.
Der Ausdruck "Niedrighydroxyalkyl", wie er hier verwendet wird, beispielsweise für eine der Bedeutungen von R in Formel I, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerade oder verzweigter Kette'' angeordnet sein können und wenigstens 2 Kohlenstoffatome davon trennen die Hydroxygruppe und das 1-Ring-Stickstoffatom des Pyrazolo-[3.4-b]pyridinrings, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxy-
130052/0802
propyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl und dergl.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxyalkyl", wie er hier verwendet wird, z.B. für eine der Bedeutungen von R in Formel I, bedeutet Alkoxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, und wenigstens 2 Kohlenstoffatome davon trennen das Sauerstoffatom des Alkoxyalkyls von dem 1-Ring-Stickstoffatom des Pyrazolo[3.4-b]pyridinrings, beispielsweise 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Methoxybutyl, 4-Äthoxybutyl, 3-Äthoxypropyl, 3-n-Propoxypropyl und dergl.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze, und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form der Verwenäung; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform zwangsläufig auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze erzeugen, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die der freien Base (I) innewohnenden, guten kardiotonischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base oder das Hydrochloridsalz zu verwenden. Jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung solche, welche von anderen Mineralsäuren abgeleitet sind, wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfamidsäure; und von organischen Säuren, wie Essigsäure,
130052/0802
Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chininsäure und dergl., welche das Hydrobromid/ Sulfat, Phosphat, Sulfamat, A.cetat, Citrat, L.actat, ^artrat, · Methansulfonat, Äthansulfonat, • Benzolsulfonat, cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (i) werden entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
Obzwar pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindung (I) bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen der freien Basenform, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstruktur der Verbindung der Formel I wurde aufgrund der Untersuchungen durch Infrarot-, NMR- und Massenspektren zugeordnet und durch Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyse.
Die Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen und die Anwendung sollen nun im folgenden detailliert beschrieben
130052/0802
werden, damit der Fachmann danach arbeiten kann. Die Herstellung des 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amins (I) durch Reaktion von 2-Halo-5-PY-6-Q-nicotinonitril (II) mit 1-R-hydrazin (III) wird durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel auf etwa 50° bis 10O0C, vorzugsweise etwa 65 bis 850C, wobei R, PY und Q die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Halo Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, bedeutet. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zum Rückfluß in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bewirkt. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Isopropylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergl.
I
Das Zwischenprodukt Z-Halo-S-PY-e-Q-nicotinonitril (II) wird leicht hergestellt durch Reaktion eines 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitrils mit einem anorganischen HaIogenierungsmittel, vorzugsweise durch Erhitzen des 2-0xonicotinonitrils mit überschüssigem Phosphoroxychlorid, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur (etwa 1070C) unter Verwendung einer katalytischen oder kleinen Menge von Dimethylformamid. Gegebenenfalls kann eine größere Menge Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet werden; andere geeignete, inerte, aprotische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden, z.B. Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergl. Andere geeignete anorganische Halogenierungsmittel umfassen PCI*, Le, PBr, und dergl.
Die Herstellung der bekannten 1^-
nicotinonitrile ist in der US-PS 4 004 012 beschrieben.
Die Herstellung der 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrile, welche in der Patentanmeldung P 30 44 568.2 der gleichen Anmelderin vom 26. Novamber 1980 erläutert ist, ist allgemein in den
130052/0802
drei folgenden Abschnitten "beschrieben und wird weiter unten in den Beispielen C-1 bis C-11 und D-1 bis D-11 erläutert.
Die Herstellung von 1-PY-2-(dimethylamine)-äthenyl-niedrigalkyl-keton durch Umsetzung von PY-methyl-niedrigalkyl-keton mit Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal wird durchgeführt, indem die Reaktanten in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels vermischt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, d.h. etwa 20 bis 25°C, durchgeführt oder indem die Reaktanten bis zu etwa 1000C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramxd, erhitzt werden, da diese Methode verwendet wird zur Herstellung des PY-methylniedrigalkyl-ketons, wie weiter unten in Beispiel C-1 angegeben. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydro·* furan, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxaii und dergl. Die Reaktion kann auch ohne Verwendung eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Dimethylformamid-di-(niedrigalkyl)-acetal durchgeführt werden.
Die als Zwischenprodukte auftretenden PY-Methyl-niedrigalkylketone sind allgemein bekannte Verbindungen, welche nach bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. wie in Rec.Trav. chim. 72, 522 (1953); US-PS 3 133 077; Bull.Soc.Chim. France 1968, 4132; Chem.Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120, .401a (1974); J.Org.Chem. J59, 3834 (1974); Chem.Abstrs. 87, 6594q (1977); J.Org.Chem. 4J5, 2286 (1978)].
Die Reaktion des 1-PY-2-(dimethylamine)-äthenyl-niedrigalkylketons mit oc-Cyanoacetamid zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitril wird vorzugsweise durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensations-
130052/0802
mittels. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Alkali-niedrigalkoxids, z.B. Natriummethylat oder -äthylat, in Dimethylformamid durchgeführt. Bei der Durchführung der Erfindung wird die Reaktion in unter Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethylat durchgeführt. Alternativ können Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natriumäthylat als Lösungsmittel und basisches Kondensationsmittel verwendet werden, jedoch wird dann eine längere Erhitzungszeit benötigt. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergl. in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl..
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
A. 2-Halo-5-PY-6-Q-nicotinonitrile
A-1. 2-Chlor-5-(4-pvridinyl)-nicotinonitril
Eine Mischung, enthaltend 127 g 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, 800 ml Phosphoroxychlorid und 12 ml Dimethylformamid, wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das überschüssige Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid wurden im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wurde auf Eis gegossen und die wäßrige Mischung wurde mit Ammoniumhydroxidlösung unter Kühlen basisch gemacht. Das abgetrennte Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet und ergab 114 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril. Ein Anteil von 20 g dieses Produktes wurde ein zweites Mal aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet und ergab 16 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, Fp.224 bis 227°C (Zers.)·
130052/0802
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril eine molar-äquivalente Menge des geeigneten 1^-Dihydro^-oxo-S-PY-nicotinonitrils verwendet, so können die entsprechenden 2~Chlor-5-PY-nicotinonitxile der Beispiele A-2 bis A-7 erhalten werden.
A-2. 2-Chlor-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-3. 2-Chlor-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-4. 2-Chlor-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-5. 2-Chlor-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-6. 2-Chlor-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-7. 2-Chlor-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-nicotinonitril
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Phosphoroxychlorid eine moläquivalente Menge eines geeigneten Halogenierungsmittels ver wendet, so können die 2-Halo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile der Beispiele A-8 oder A-9 erhalten werden.
A-8. 2-Brom-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid;
A-9. 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Sulfurylchlorid -.
Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinonitrils verwendet, so können die entsprechenden 2-Chlor-5-PY-6-Q-nicotinonitrile der Beispiele A-10 bis A-20 erhalten werden.
A-10. 2-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril; A-11. 2-Chlor-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril;
130052/0802
A-12. 2-Chlor-6~methyl-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-13. Z-Chlor-o-n-propyl-S-(4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-14. a-Chlor-ö-isopropyl-S-(4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-15. ö-n-Butyl-S-chlor-S-(4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-16. 2-Chlor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-17. 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-nicotinonitril;
A-18. P.-Chlor-ö-n-pentyl-S-(4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-19. 6-Äthyl-2-chlor-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-nicotinonitril;
A-20. 6-Äthyl-2-chlor-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril.
B. 5-(PY)-6-Q-IH-pyrazoloΓ3.4-bipvridin-3-amine B-1. 5-(4-Pyridinvl)-IH-pyrazoloΓ3»4-b"foyridin-3-amin
Zu einer Suspension, welche 104 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril in 2 1 Äthanol enthält, wurde ein rascher Strom von 100 ml 100%lgera Hydrazinhydrat zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde 2 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der abgetrennte feste Stoff wurde gesammelt, auf dem Trichter ziemlich trocken gesaugt, in 750 ml heißem Dimethylformamid gelöst und über das Wochenende in einen Kühlschrank gestellt. Da das Material als sehr harte Masse an den Wänden des Kolbens kristallisierte, wurde das Gemisch erwärmt, um den festen Stoff wieder zu lösen« Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und die konzentrierte Lösung in einem Eisbad unter Rühren gekühlt. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und man erhielt eine zweite Ausbeute. Die vereiaigten Ausbeuten wurden mit Wasser aufgeschlämmt, gesammelt, im Vakuum getrocknet und erneut aus Dimethylformamid^umkristallisiert, in einem Vakuumofen bei 60°C während 5 Ifc^etrocknet und ergaben 33 g 5-(4-Pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4rS]pyridin-3-amin, Fp.291 bis 2930C,
:-ttO 0 5 2 / 0 8 0 2
Wenn man analog nach dem Verfahren des Beispiels B-1 arbeitet, jedoch eine mol-äquivalente Menge von 2-Brom-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril anstelle von 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril verwendet, so kann man 5-(4-Pyridinyl)-1H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-amin erhalten.
Das Diacetyl-Derivat des Beispiels B-1 wurde als charakterisierendes Derivat wie folgt hergestellt. Eine Suspension, welche 5,3 g 5-(4-Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin, 25 ml Essigsäureanhydrid und wenige mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde 2 h unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt und dann . über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der Mischung, welche kräftig geschüttelt wurde, wurden 50 ml Äther zugesetzt. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit einer kleinen Menge frischen Äthers gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 7,3 g eines festen Stoffs. Der feste Stoff wurde mit Wasser titriert und Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt,bis die Mischung basisch blieb. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Der feste Stoff wurde dann aus 90 ml Dimethylformamid unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisiert, dann mit Äther gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet und ergab 2,3 g N-[i-Acetyl-5-(4-pyridinyl)-1-H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-yl]-acetamid, Fp. > 3O5°C.
B-2. 1-Methyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin
Eine Mischung, welche 21,6 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, 22 ml 1-Methylhydrazin und 300 ml Methanol enthält, wurde 24 h unter Rühren auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde gut in einem Eisbad gekühlt. Der goldgelbe, feste Stoff wurde gesammelt, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet und ergab 20,8 g 1-Methyl-
13Q052/0SÖ2
■»•15-
5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin, Fp.260 bis 261°C.
Wenn man analog dem Verfahren von Beispiel B-2 arbeitet, jedoch anstelle von 1-Methylhydrazin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 1-R-Hydrazins verwendet, so kann man die entsprechenden 1-R-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3·4-b]-pyridin-3-amine der Beispiele B-3 bis B-13 erhalten.
B-3. 1-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-
3-amin unter Verwendung von 1-Äthylhydrazin; B-4. i-n-Propyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-3-amin unter Verwendung von 1-n-Propy!hydrazin;
B-5. 1-Isopropyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]-pyri-
din-3-amin unter Verwendung von 1-Isopropylhydrazin; B-6. 1-n-Butyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b jpyridin-
3-amin unter Verwendung von 1-n-Butylhydrazin; B-7. 1-Isobutyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b Jpyri-
din-3-amin unter Verwendung von 1-Isobutylhydrazin; B-8. 1-(2-Butyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-bIpyri-
din-3-amin unter Verwendung von 1-(2-Butyl)-hydrazin; B-9. 1-(n-Amyl)-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b Jpyri-
din-3-amin unter Verwendung von 1-(n-Amyl)-hydrazin; B-10. 1-(n-Hexyl)-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-bjpyri-
din-3-amin unter Verwendung von 1-(n-Hexyl)-hydrazin; B-11. 1-(2-Äthoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-3-amin unter Verwendung von 1-(2-Äthoxy-
äthyl)-hydrazin;
B-12. 1-(2-Methoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo-[3.4-b]-pyridin-3-amin unter Verwendung von 1-(2-
Methoxyäthyl)-hydrazin;
B-13. 1-(3-Methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-amin unter Verwendung von 1-(3-
Methoxypropyl)-hydrazin.
130052/0802
Wenn man analog dem Verfahren des Beispiels B-1 oder B-2 arbeitet, jedoch anstelle von 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicötinonitril und Hydrazin bzw. 1 -Methylhydrazin entsprechende mol-äquivalente Mengen des entsprechenden, geeigneten 2-Chlor-5-PY-nicotinonitrils und 1-R-Hydrazins verwendet, so kann man die entsprechenden 1-R-5-PY-1H-pyrazolo[3«4-b]-pyridin-3-amine der Beispiele B-14 bis B-19 erhalten.
B-14. 1-Methyl-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b jpyridin-
3-amin;
B-15. · 5-(2-Methyl-3-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-
3-amin;
B-16. 1-Äthyl-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3 * 4-b]-
Spyridin-3-amin;
B-17. 11-Methyl-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b ]-
pyridin-3-amin;
B-18. 1-(2-Methoxyäthyl)-5-(2-methyl-4-pyridinyl) -1H-
pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin; B-19. 1-Methyl-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-IH-pyrazolo-[3·4-b]pyridin-3-amin.
B-20. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol
Zu einer Suspension, enthaltend 33,9 g 2-Chlor-5-(4-pyridinyl) -nicotinonitril und 650 ml Methanol, wurden 55 ml 1-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazin zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde 24 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde gut in einem Eisbad gekühlt, und der
flaumige gelbe feste Stoff wurde gesammelt, aus 16OO ml absolutem Äthanol umkristallisiert und der entstandene, hellgelbe, feste Stoff wurde 5 h in einem Vakuumofen bei 900C getrocknet; er ergab 28,2 g 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo [3.4-b]pyridin-1-äthanol, Fp. 217 bis 217,50C.
130052/08Ö2
Venn man analog dem Verfahren des Beispiels B-20 arbeitet, jedoch anstelle von 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 1-(2-(Hydroxyäthyl)-hydrazin entsprechende, moläquivalente Mengen des geeigneten 2-Chlor-5-PY-nicotinonitrils und i-(Niedrighydroxyalkyl)-hydrazine verwendet, so kann man die 3-Amino-5-PY-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(niedrigalkanole) der Beispiele B-21 bis B-29 erhalten.
B-21. 3-Amino-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-bJpyridin-
1-äthanol;
B-22. 3-Amino-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-1-äthanol;
B-23. 3-Amino-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-1-(n-propanol);
B-24. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-
1-(2-propanol), Fp.208 bis 2090C; B-25. 3-Amino-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-1-(2-butano1);
B-26. 3-Amino-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b1-
pyridin-1-äthanol;
B-27. 3-Amino-5-(2,6-dimethy1-4-pyridiny1)-1H-pyrazoIo-
[3.4-b]pyridin-1-äthanol;
B-28. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b jpyridin-
1-(2-butanol), Fp. 208,5 bis 210,5°C; B-29. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrasolo[3.4-bjpyridin-1-(2-methyl-2-propanol), Fp.233 bis 233»5°C.
Wenn man analog dem Verfahren des Beispiels B-20 arbeitet, jedoch anstelle von 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und/oder 1-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazin mol-äquivalente Mengen des geeigneten 2-Chlor-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrils und/oder 1-R-Hydrazins verwendet, so kann man die entsprechenden 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrzolo[3.4-b]pyridin-3-amine der Beispiele B-30 bis B-43 erhalten.
130052/0802
— I tJ~
B-30. 1,6-Dimethyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-3-amin;
B-31. 6-Äthyl-1 -methyl-5- (4-pyridinyl) -IH-pyrazolo [3. 4-Td ]-
pyridin-3-amin;
B-32. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-emin;
B-33. 1-Äthyl-ö-methyl-S-(3-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3·4-b]-
pyridin-3-amin;
B-34. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3-4-b]-
pyridin-1-äthanol;
B-35. 3-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-1-äthanol;
B-36. 1-Methyl-ö-n-propyl-S-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-amin;
B-37. 6-Isopropyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyri-
din-3-amin;
B-38. 6-n~Butyl-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3·4-b]-
pyridin-3-amin;
B-39. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-1-äthanol;
B-40. 5-(4-Pyridinyl)-6-tert.-butyl-1H-pyrazolo[3.4-b]-
pyridin-3-amin;
B-41. 1-Methyl-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-amin;
B-42. 1,6-Diäthyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-1H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-amin;
B-43. 3-Amino-6-äthyl-5-(3-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-1-äthano1.
Wenn man analog dem Verfahren des Beispiels B-20 arbeitet, jedoch anstelle von 1-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazin eine entsprechende mol-äquivalente Menge von 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-hydrazin und entweder 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril oder eine entsprechende mol-äquivalente Menge des ge-
13005 2/0802
eigneten 2-Chlor-5-PY-6-Q-nicotinonitrils verwendet, so kann man die 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-3-amine der Beispiele B-44 bis B-46 erhalten.
B-44. 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo-
[3.4-b]pyridin-3-amin;
B-45. 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-
1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin; B-46. 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-amin.
C. 1-PY-2-(dimethylamine)-äthenyl-niedriffalkvl-ketone C-1. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenvlmethylketon
Eine Mischung, die 20 g (4-Pyridinyl)-methylmethylketon [alternativ als 1-(4-Pyridinyl)-2-propanon bezeichnet] und 30 cnr Hexamethylphosphoramid enthält, wurde mit 65 cnr Dimethylformamid-dimethylacetal verdünnt und das entstandene Gemisch wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Die TLC-Analyse zeigte einen einzigen Flecken, was die Beendigung der Reaktion anzeigt (bei einem anderen Ansatz schien die Umsetzung nach 30 min bei Raumtemperatur beendet zu sein). Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und einem Druck von etwa 0,5 mm eingeengt und ergab einen kristallinen Rückstand mit einem Gewicht von 24 g. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer kontinuierlichen Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (etwa 150 g Aluminiumoxid in einem 500 cnr kontinuierlichen Scheidetrichter) entfärbt, wobei man unter Rückfluß siedendes Chloroform einsetzte. Nach 1 1/2 h wurde der Extrakt im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms erhitzt, wobei als hellgelbes, kristallines Material 23,2 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamlno)-äthenylmethylketon, alternativ als 3-Dimethylamino-4-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on bezeichnet, zurückblieben.
130052/0802
Die obige Herstellung kann durchgeführt werden unter Verwendung anderer Lösungsmittel anstelle von Hexamethylphosphoramid, z.B. Dimethylformamid, Acetonitril oder andere, wie oben angegeben; jedoch wurde Hexamethylphosphoramid zweckmäßig verwendet, da (4-Pyridinyl)-methylethylketon zweckmäßig als Gemisch mit Hexamethylphosphoramid hergestellt wurde, wie dies durch folgende Herstellung ersichtlich ist:
Zu einer gerührten Lösung, welche 70 cnr frisch destillier-
•55
tes Diisopropylamin und 200 cnr Tetrahydrofuran enthielt, wurdenbei O0C unter Stickstoff tropfenweise während 20 min 210 cnr 2,4 M n-Butyllithium in η-Hexan zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde während etwa 35 min bei etwa 0 bis 50C gerührt. Zu der kalten Lösung wurden tropfenweise während eines Zeitraums von 10 min 90 cnr trockenes Hexamethylphosphoramid (keine Temperaturänderung) zugesetzt, und die entstandene, hellgelbe Lösung wurde 15 min gerührt. Zu der kalten Lösung wurde . bei O0C eine Lösung von 50 cm 4-Picolin in 150 cnr trockenem Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 min zugegeben und das Rühren wurde 30 min bei O0C fortgesetzt.
Dann wurde eine Mischung, die 50 cnr trockenes Äthylacetat
•ζ
und 150 cnr Tetrahydrofuran enthielt, während eines Zeitraums von 15 min zugegeben (die Temperatur stieg von 0°auf etwa 6°C), und die entstandene Mischung wurde 20 min bei 00C gerührt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Rühren für weitere 90 min fortgesetzt, worauf die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 250C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und es wurden 60 cm Essigsäure während eines Zeitraums von etwa 30 min zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert. Das verbleibende Gemisch wurde mit 400 cnr Wasser verdünnt und die wäßrige Mischung wurde nacheinander mit zwei 250 cnr-Portionen von Isopropylacetat und drei 80 cnr-Portionen Chloroform extrahiert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält etwa 137 g eines Gemisches, bestehend in erster
130052/080 2
3109758
Linie aus dem gewünschten Produkt und Hexamethylphosphoramid. Es wurde/ein weiterer Arbeitsgang wie oben unter Verwendung derselben Mengen durchgeführt, mit der Ausnahme, daß nach der Zugabe von 60 cnr Eisessig das Gemisch mit nur 200 cnr Wasser verdünnt wurde, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit fünf 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende Gemisch des gewünschten Ketons und Hexamethylphosphoramid wurde mit den obigen 137 g desselben Gemisches vereinigt und das vereinigte Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab die folgenden Fraktionen: I. 63 g> Kp.110 bis 112°C bei 4 mmj II. 59 g eines hellgelben Öls, Kp.113 bis 115°C bei 3 mm; und III. 69 g eines hellgelben Öls, Kp. 115 bis 1180C bei 2,5 mm. Die Prüfung der Fraktion III durch NMR zeigte, daß sie ein 2;3 Gemisch (Gew./Gew.) von (4-Pyridinyl )-methylmethyIketon und Hexamethylphosphoramid enthielt.
Die Säureadditionssalze von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, die Mischung nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z.B. das Dimethansulfonat, bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 1-(4-Pyridinyl)-2~(dimethylamino) -äthenylmethylketon und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactatbzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
130052/0802
C-2. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyläthy!keton
Eine Mischung, enthaltend 87,5 g (4-Pyridinyl)-methyläthylketon [alternativ als 1-(4-Pyridinyl)-2-butanon bezeichnet] und 16O cnr Hexamethylphosphoramid, wurde mit 10Og Dirnethylformamid-dimethylacetal verdünnt, und das entstandene Gemisch wurde 45 min unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das durch die Reaktion gebildete Methanol wurde im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert und das verbleibende Material wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab zwei Fraktionen, eine bei 45 bis 80°C bei 0,5 mm siedende und die zweite bei 90 bis 95°C bei 0,5 mm siedende Fraktion. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte vorwiegend nur einen einzigen Fleck für jede Fraktion, die zwei Fraktionen wurden vereinigt (135 g) und in 600 cnr Chloroform aufgenommen. Die entstandene Lö-
•x
sung wurde mit zwei 300 cm -Portionen Wasser gewaschen und das Wasser wurde mit drei 100 cm -Portionen Chloroform rückextrahiert. Die vereinigte Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und entfärbt, indem sie durch 300 cur Aluminiumoxid in einem 500 cnr kontinuierlichen Extraktionstrichter geschickt wurde und anschließend durch Extraktion mit unter Rückfluß siedendem Chloroform. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert und ergab ein rotes Öl, welches beim Stehen über Nacht in einem Eisbad kristallisierte. Das kristalline Material wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, Cyclohexan wurde zugesetzt und die Mischung wurde gekühlt und ergab 64 g des entstandenen, gelben, kristallinen Produkts, 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon. Weitere 11 g kristallines Produkt wurden erhalten, indem die Mutterlauge durch eine kontinuierliche Extraktionssäule unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als Lösungsmittel geleitet wurde.
Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyläthy!keton wurde im Gemisch mit Hexamethylphosphoramid wie folgt erhalten:
130052/0802
•ζ -χ
Zu einer Mischung, welche 200 cnr Tetrahydrofuran und 70 cnr Diisopropylamin enthielt, wurden unter Stickstoff bei 0° bis 5°C 210 cnr 2,4N n-Butyllithiura in η-Hexan zugesetzt, und die entstandene Mischung wurde 30 min gerührt. Dann wurden während eines Zeitraums von 10 min 90 cnr Hexamethylphosphoramid zugesetzt und dann wurde die Mischung 15 min gerührt. Dann wurde, während eines Zeitraums von 15 min eine Lösung von 48 cnr 4-Picolin in 150 cnr Tetrahydrofuran zugegeben und dann 30 min bei etwa 0°C gerührt. Das das Reaktionsgemisch kühlende Eis/Aceton-Bad wurde durch ein Trockeneis/Acetonbad ersetzt und zu dem Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 20 min ein Gemisch von 75 cm Äthylpropionat in einem gleichen Volumen Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur während eines Zeitraums von etwa 90 min erwärmen gelassen und dann 30 min auf etwa 350C erwärmt. Das Gemisch wurde dann in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt und 60 cm^ Eisessig wurden während 30 min zugesetzt. Die entstandene, hellgelbe Suspension wurde mit 200 cnr Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit drei 150 cm -Portionen Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt wurde mit Salzlösung rückgewaschen. Der Extrakt wurde im Vakuum zur Entfernung des Äthylacetats erhitzt, und der Rückstand wurde wieder in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit YJasser gewaschen und dann im Vakuum zur Entfernung des Äthylacetats erhitzt, anschließend wurde der Rückstand im Vakuum bei 500C während 30 min erhitzt und ergab 100 g eines hellgelben Öls. Das hellgelbe Öl wurde mit entsprechenden Proben, welche bei zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, vereinigt und dann im Vakuum destilliert und ergab .256 g einer Fraktion, Kp. 85 bis 105°C bei 0,5 bis 1,0 mm. Das NMR-Spektrum dieser Fraktion zeigte, daß sie eine Mischung von (4-Pyridinyl)-methyläthylketon und Hexamethylphosphoramid in einem Molverhältnis von 1:1,55 war, d.h. 35% oder 0,35 χ 256 = 90 g dieses Ketons.
130052/0802
Wenn man analog dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer mol-äquivalenten Menge des entsprechenden PY-methyl-niedrigalkylketons (II) anstelle von (4-Pyridinyl)-raethylathy!keton, so können die entsprechenden 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrigalkyl-ketone der Beispiele C-3 bis C-11 erhalten werden.
C-3. 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenylmethylketon unter Verwendung von ( 3-Pyridinyl )-methylmfcthyl-
keton;
C-4. 1-(4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino)-äthenyl-n-propylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-
n-propylketon;
C-5. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyl-isopropylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-
isopropy!keton;
C-6. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyl-n-butylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-n-
butalketon;
C-7. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyl-isobütylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-
isobutylketon;
C-8. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyl-tert.-butylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-
methyl-tert.-butylketon;
C-9. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyl-n-pentylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-n-
pentylketon;
C-10. 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon unter Verwendung von (2-Methyl-4-pyridi-
nyl)-methyläthylketon;
C-11. 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyläthylketon unter Verwendung von (3-Pyridinyl)-methylethylketon.
130052/0802
D. 1.2~Dihvdro-6-(niedrigalkyl)->2-oxo-5-PY-nicotinonitrile D-2. 1,2-Dihydro-6-methy1-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, alternativ als 1 ,e-Dihydro^-methyl-e bezeichnet
Zu einem Gemisch, das 23 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyl-methylketon und 11 g α-Cyanoacetamid, gelöst in 400 enr5 Dimethylformamid enthielt, wurden unter Rühren 14 g Natriummethylat gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde 1 h in einem Ölbad unter leisem Sieden zum Rückfluß gehalten. Die Analyse durch TLC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung enthalten war, welche dann im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer auf ein Volumen von etwa 80 enr eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde mit etwa 16O enr Acetonitril behandelt und die entstandene Mischung wurde auf einem Rotationsverdampfer unter Erwärmen bis zur Homogenität gerührt und dann gekühlt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Äther gespült und über Nacht bei 55°C getrocknet und ergab 28 g braunes, kristallines Produkt, nämlich das Natriumsalz von 1,27Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, wobei die Anwesenheit von Cyano durch IR-Analyse bestätigt wurde. Eine 8 g-Portion dieses Natriumsalzes wurde in 75 enr heißem Y/asser gelöst, die wäßrige Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, das Filtrat erneut mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat mit 6N Salzsäure durch tropfenweise Zugabe bis auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die saure Mischung wurde mit Äthanol verdünnt und gekühlt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt, getrocknet, aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und getrocknet und ergab 3,75 g 1,3-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5~(4-pyridinyl)-nicotinonitril, Fp. 3000C.
Säureadditionssalze von 1,2-Dihydro-6-raethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril werden zweckmäßig hergestellt, in-
130052/0802
dem zu einer Mischung von 2 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4—pyridinyl)-oiicotinonitril in etwa 40 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure, bis auf einen niedrigen pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugesetzt werden, das Gemisch nach teilweiser Verdampfung stark gekühlt und das ausgefallene Salz, z.B. Dimethansulfonat, Sulfat ,b3W'Phosphat, gesammelt wird. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unüfiren
terVmol-äquivalente Mengen von jeweils 1^-Dihydro-ö-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und die geeignete Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactat- oder Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
D-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril
alternativ als 2-Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonitril bezeichnet, Fp. >300°C, 11,6 g, wurde hergestellt, indem analog dem oben in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren gearbeitet wurde unter Verwendung von 20 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-athy!keton, 8,4 g a-Cyanoacetamid, 16,2 g Natriummethylat und 250 cnr Dimethylacetamid (als Lösungsmittel anstelle von Dimethylformamid).
Wenn man analog dem in Beispiel D-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer mol-äquivalenten Menge des geeigneten 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrigalkyl-ketons anstelle von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-äthylketons, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile der Beispiele D-3 bis D-11 erhalten werden.
D-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-methy!keton;
130052/0802
D-4. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine») -äthenyl-n-propylketon;
D-5. 1»2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-isopropylketon;
D-6. 6-n-Butyl-1^-dihydro^-oxo-S-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-butylketon;
D-7. 1»2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-isobutylketon;
D-8. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-tert.-butylketon;
D-9. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-pentylketon;
D-10. 6-Äthyl-1,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotinonitril unter Verwendung von 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-äthylketon;
D-11. 6-Äthyl-1t2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino )-äthenyl-äthylketon.
Die Verwendbarkeit der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als kardiotonisches Mittel wird durch die Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert, z.B. indem eine bedeutende Erhöhung in der kontraktilen Kraft des isolierter* Katzenatriums und Papillarmuskels und/oder indem eine bedeutende Erhöhung in der kardialen kontraktilen Kraft beim anästhesierten Hund mit niedrigen oder minimalen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht v/erden. Eine detaillierte Beschreibung dieser Testverfahren ist in US-PS 4 072 746 beschrieben.
130052/08 0 2
Bei der Prüfung nach dem oben erwähnten Verfahren am isolierten Katzenatrium bzw. papillären Muskel wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I οά<?ρ pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon in Dosierungen von 10, 30, 100 und 300 yig/ml beträchtliche Steigerungen, d.h. etwa 25% oder mehr, beispielsweise bis zu etwa 150 bis 200%, der Papillarmuskelkraft und bedeutende Steigerungen, d.h. etwa 25% oder mehr, beispielsweise bis zu etwa 50 bis 200%, in der rechten-Vorhofkraft verursachten, während nur eine geringe prozentuale Steigerung (etwa 1/2 oder weniger als die prozentuelle Steigerung in der rechten-Vorhofkraft oder Papillarmuskelkraft) in der rechten Vorhofrate verursacht wurden,
In ähnlicher Weise wurde bei dem oben erwähnten Testverfahren des anästhesierten Hundes gefunden, daß die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon in Dosierungen von etwa 1,0, 3,0 und 10,0 mg/kg, intravenös verabreicht, bedeutende Erhöhungen, d.h. etwa 25% oder mehr, der kardialen kontraktilen Kraft oder kardialen Kontraktilität mit geringen Änderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks hervorrufen.
Bevorzugte Ausführungsformen wurden weiteren kardiotonischen Standardtestverfahren unterworfen. Es wurde gefunden, daß eine besonders bevorzugte Ausführungsform, 3-Amino-5-(4-pyridiny1)-1H-pyrazoIo[3.4-b]pyridin-1-äthanol, Beispiel B-20, bei intravenöser Verabreichung in einem Dosisbereich von 0,3 bis 3,0 mg/kg eine dosisabhängige Steigerung der kardialen kontraktilen Kraft und eine Senkung .des. 4ia-■
signifikanten
stolischen Blutdrucks hervorriefen. Es wurden keine/Änderungen im systolischen Blutdruck,der Herzfrequenz oder EKG beobachtet; sie hatte ein rasches Einsetzen und mäßige Dauer der Wirkung. Die intravenöse Infusion dieser Verbindung in anästhesierte Hunde in einer Geschwindigkeit von 100 pg/ kg/min während 3 h ergab eine deutliche Steigerung der kar-
130052/0802
dialen kontraktilen Kraft innerhalb von 50 min mit einem Peakeffekt von etwa 60 bis 120 min. Die Dauer der Wirkung der inotropischen Reaktion bzw. des Ansprechens auf 3-Amino-5«(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol nach Beendigung der Infusion war größer als 1h, Die orale Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg von 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-1H_ pyrazolo[3«4-b]pyridin-1-äthanol am nicht-anästhesierten Hund verursachte dosisabhängige Steigerungen der kardiotonischen kontraktilen Kraft; die Herzfrequenz stieg mäßig bei einer Dosis von 10 mg/kg, wobei keine bedeutenden Änderungen im Blutdruck oder EKG beobachtet wurden.
Bei Überprüfung durch andere pharmakologische Standardtestverfahren wurde gefunden, daß das 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3»4-b]pyridin-1-äthanol antihypertensive Eigenschaften (AHD^Q von 50 mg/kg p.o. bei der spontan-hypertensiven Ratte) und eine bronchodilatatorische Aktivität (100 mg/kg p.o./Inhibierung der durch Histamin, Acetylcholin oder Immunkomplex induzierten Bronchokonstriktion bei Meerschweinchen in vivo) aufwies. Auch von 5-(4-Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin und 1-Methyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin wurde gefunden, daß sie vergleichbare bronchodilatatorische Aktivität bei gleichen Testverfahren haben.
Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktive Komponente davon das kardiotonische 1-R-5-PY-1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-amin (Formel I) ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten in der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder deren Salz normalerweise oral oder parenteral in einem weiten Bereich von Dosierungsformen verabreicht.
130052/0802
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen verpreßte Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, CalciUmcarbonat, Saccharose oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl., enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser oder flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, sowie Süßmittel, Aroma-stoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel.
Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung
130052/0802
von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Prozente an aktiver Komponente in der Zusammensetzung und das Verfahren zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität können variiert werden, so daß eine geeignete Dosierung erhalten wi.rd. Die einem besonderen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel, in Abhängigkeit von der Beurteilung des behandelnden Arztes, der solche Kriterien, wie Verabreichungsweg, Dauer der Behandlung, Größe und Kondition des Patienten, Wirksamkeit des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf, in Betracht zieht. Eine wirksame Dosierungsmenge der aktiven Komponente kann daher nur durch den behandelnden Arzt bestimmt werden, welcher alle Kriterien unter Anwendung seiner Erfahrung und Beurteilung in Betracht zieht.
Ende der Beschreibung.
130052/0802

Claims (7)

Case 3664-A j. Patentansprüche
1. Pyrazolopyridin-Derivate der Formel I
(D
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyi^ 2,3-Dihydroxypropyl oder Niedrigalkoxyalkyl bedeutet, Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten bedeutet,oder ein Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Q Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
130052/08
4. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3.4-b Jpyridin-1-äthanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung fpmäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halo-5-PY-6-Q-nicotinonitril mit einem 1-R-Hydrazin umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.
6. Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge eines kardiotonischen 1-R-5~PY-6-Q-1H-pyrflzolo[2.3-b]pyridin-3-amins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt.
7. Verbindung zur Verwendung bei der Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend ein kardiotonisches 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
130052/0802
DE19813109768 1980-03-17 1981-03-13 Pyrazolopyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, sowie deren praeparate Withdrawn DE3109768A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/131,227 US4264603A (en) 1980-03-17 1980-03-17 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3109768A1 true DE3109768A1 (de) 1981-12-24

Family

ID=22448499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813109768 Withdrawn DE3109768A1 (de) 1980-03-17 1981-03-13 Pyrazolopyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, sowie deren praeparate

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4264603A (de)
JP (1) JPS56142281A (de)
KR (1) KR830005214A (de)
AU (1) AU6826081A (de)
BE (1) BE887890A (de)
DE (1) DE3109768A1 (de)
DK (1) DK114381A (de)
ES (1) ES8202339A1 (de)
FI (1) FI810759L (de)
FR (1) FR2478100A1 (de)
GB (1) GB2071660A (de)
IL (1) IL62295A0 (de)
IT (1) IT1141998B (de)
LU (1) LU83214A1 (de)
NL (1) NL8101217A (de)
NO (1) NO810834L (de)
PT (1) PT72654B (de)
SE (1) SE8101591L (de)
ZA (1) ZA811418B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4361568A (en) * 1981-04-28 1982-11-30 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DD298781A5 (de) * 1990-03-09 1992-03-12 Inst Wirkstofforschung Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden
DE602004029145D1 (de) * 2003-02-27 2010-10-28 Palau Pharma Sa Pyrazolopyridin-derivate
US20090008238A1 (en) * 2004-04-09 2009-01-08 The Arizona Bd Of Reg On Behalf Of The Univ Of Az Transportable gas sterilization unit, disposable gas generator, light activated anti-infective coating and method of disinfection and sterilization using chlorine dioxide
AR050188A1 (es) * 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN102558044A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 方晏燕 米力农的结晶方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3423414A (en) * 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
DE2160780A1 (de) * 1971-12-08 1973-06-14 Basf Ag Pyridino-pyrazole
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4020072A (en) * 1976-05-04 1977-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES500412A0 (es) 1982-01-16
PT72654A (en) 1981-04-01
BE887890A (fr) 1981-09-11
SE8101591L (sv) 1981-09-18
AU6826081A (en) 1981-09-24
NL8101217A (nl) 1981-10-16
JPS56142281A (en) 1981-11-06
IL62295A0 (en) 1981-05-20
IT8120271A0 (it) 1981-03-10
ZA811418B (en) 1982-03-31
IT1141998B (it) 1986-10-08
KR830005214A (ko) 1983-08-03
DK114381A (da) 1981-09-18
FR2478100A1 (fr) 1981-09-18
NO810834L (no) 1981-09-18
LU83214A1 (fr) 1981-10-30
US4264603A (en) 1981-04-28
ES8202339A1 (es) 1982-01-16
FI810759L (fi) 1981-09-18
PT72654B (en) 1982-03-19
GB2071660A (en) 1981-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3044568C2 (de)
DE2646469A1 (de) Pyridinyl-2(1h)-pyridinone und deren herstellung
DE3112251A1 (de) &#34;diaminopyridine, welche als chemische zwischenprodukte und kardiotonika nuetzlich sind&#34;
DE2822544A1 (de) Neue pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3112197A1 (de) &#34;imidazopyridine&#34;
DE3007619A1 (de) Pharmazeutische mittel
WO1981002575A1 (en) Derivatives of 2(1h)-pyridinone,their preparation and pharmaceutical composition containing them
DE2820938A1 (de) Neue imidazoazine und imidazodiazine
DE3109768A1 (de) Pyrazolopyridin-derivate, welche als kardiotonika nuetzlich sind, sowie deren praeparate
DE3032137A1 (de) 6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika
HU190396B (en) Process for producing new pyrimidone derivatives
DE2617205A1 (de) Anorektische verbindungen
DE3150486A1 (de) Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4305948A (en) N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
DE60304596T2 (de) In 3-position heterocyclisch substituierte pyridoindolonderivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE2322350A1 (de) 1,8-naphthyridin-2(1h)-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
DE3110313A1 (de) Pyrazolopyridinone und pyridinylnicotinate, welche als kardiotonika nuetzlich sind
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
DE1620121A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridin- und Diazinverbindungen
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
DE3046914A1 (de) 6-(pyridinyl)-pyridazine und ihre herstellung
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
US4361568A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee