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DE60018312T2 - Neue heteroaryl-diazabizykloalkane - Google Patents

Neue heteroaryl-diazabizykloalkane Download PDF

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DE60018312T2
DE60018312T2 DE60018312T DE60018312T DE60018312T2 DE 60018312 T2 DE60018312 T2 DE 60018312T2 DE 60018312 T DE60018312 T DE 60018312T DE 60018312 T DE60018312 T DE 60018312T DE 60018312 T2 DE60018312 T2 DE 60018312T2
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DE
Germany
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diazabicyclo
pyridyl
octane
nonane
disorder
Prior art date
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DE60018312T
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DE60018312D1 (de
Inventor
Dan Peters
M. Gunnar OLSEN
Elsebet Ostergaard Nielsen
Feldbaek Simon NIELSEN
K. Philip AHRING
Tino Dyhring Jorgensen
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Original Assignee
Neurosearch AS
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Heteroaryldiazabicycloalkane, die sich als cholinergische Liganden an den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren erwiesen haben.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die so mannigfaltig sind wie diejenigen, die mit dem cholinergischen System des Zentralnervensystems (CNS) verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit Entzündung, Schmerz und Entzugssymptomen, hervorgerufen durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen, verbunden sind.
  • Stand der Technik
  • Der endogene cholinergische Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergischen Rezeptoren aus, den muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) und den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR).
  • Es ist gut etabliert, dass muskarinische ACh-Rezeptoren quantitativ über nikotinische ACh-Rezeptoren in dem Hirnbereich dominieren, der für die Erinnerung und das Erkennen wichtig ist, und umfangreiche Forschungen, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von mit der Erinnerung verbundenen Störungen gerichtet waren, haben sich auf die Synthese von muskarinischen ACh-Rezeptormodulatoren gerichtet.
  • In der letzten Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nikotinischen ACh-Rezeptormodulatoren aufgetaucht. Einige Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergischen Systems verbunden, d.h. senile Demenz des Alzheimer-Typs, vaskuläre Demenz und Erkennungsverschlechterung aufgrund der organischen Hirnschädigungskrankheit, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. Tatsächlich können einige CNS- Störungen einem cholinergischen Mangel, einem dopaminergischen Mangel, einem adrenergischen Mangel oder einem serotonergischen Mangel zugeschrieben werden.
  • JP 63281158 beschreibt Diazabicyclononanderivate, die zur Verhinderung eines Ausbleichens durch Licht in farbfotografischen lichtempfindlichen Materialien verwendbar sind, einschließlich eines 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanderivats, welches eine N-gebundene C12-Alkylgruppe (Verbindung A-27) trägt.
  • Ohnmacht Cyrus J Jr. et al. beschreiben die Synthese von verschiedenen diazabicyclischen Derivaten, einschließlich zwei 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanderivaten, die eine N-gebundene Benzylgruppe tragen.
  • JP 09255679 beschreibt 2-Oxodiazabicyclonanderivate, die als cholinergische Mittel verwendbar sind.
  • WO 9921834 beschreibt Diazacycloalkane, die als nikotinische Acetylcholin-Rezeptorliganden verwendbar sind.
  • WO 9854182 beschreibt 9-Azabicyclo[3.3.1]nonanderivate, die eine N-substituierte heterocyclische Gruppe tragen und nikotinische Aktivität haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Bereitstellung von neuen nikotinischen Rezeptormodulatoren, wobei diese Modulatoren zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen verwendbar sind, die mit den cholinergischen Rezeptoren und insbesondere dem nikotinischen ACh-Rezeptor (nAChR) verbunden sind.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die so mannigfaltig sind wie diejenigen, die mit dem cholinergischen System des Zentralnervensystems (CNS) verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, mit Schmerzen und mit Entzugssymptomen, hervorgerufen durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen, verbunden sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Mittel oder Überwachungsmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für die in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) verwendbar sein, und sie können in markierter oder unmarkierter Form verwendet werden.
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Diazabicycloalkanderivat der Formel I
    Figure 00030001
    eines seiner Enantiomere oder eine Mischung von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, worin
    n 0, 1 oder 2 bedeutet,
    R' Wasserstoff oder eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, und
    R1 eine Chinolinyl- oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkoxy, Phenyl, Naphthyl, 1-Pyrrolyl oder 1-Indolyl.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Diazabicycloalkanderivats der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  • In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung des Diazabicycloalkanderivats der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Erleichterung einer Krankheit oder einer Störung eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit oder die Störung auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholin-Rezeptormodulators (nAChR-Modulators) anspricht.
  • In einem vierten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung des Diazabicycloalkanderivats der Erfindung oder eines seiner Enantiomere oder einer Mischung von Enantiomeren zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur Diagnose einer Störung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit oder Störung auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholin-Rezeptormodulators (nAChR-Modulators) anspricht.
  • Andere Aufgaben der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen ersichtlich.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Diazabicycloalkanderivate bereit, die durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet werden können
    Figure 00040001
    worin
    n 0, 1 oder 2 bedeutet,
    R' Wasserstoff oder eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, und
    R1 eine Chinolinyl- oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkoxy, Phenyl, Naphthyl, 1-Pyrrolyl oder 1-Indolyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung ein Diazabicyclo[3.3.0]octanderivat der allgemeinen Formel II
    Figure 00050001
    worin R' und R1 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung ein Diazabicyclo[3.3.1]nonanderivat der allgemeinen Form III
    Figure 00050002
    worin R' und R1 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer dritten bevorzugten Ausführungsform ist das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung ein Diazabicyclo[3.3.2jdecanderivat der allgemeinen Formel IV
    Figure 00050003
    worin R' und R1 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer vierten bevorzugten Ausführungsform ist das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung eine Verbindung der Formel I, II, III oder IV, worin R1 eine 3-Pyridylgruppe be deutet, substituiert in der 5- oder 6-Stellung mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl, C1-3-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, Phenyl, 1-Pyrrolyl, 1-Indolyl, Thioethoxy oder Halogen.
  • In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung
    3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Phenyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-[5-(1-Pyrrolyl)-3-pyridyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-[5-(1-Indolyl)-3-pyndyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Chlor-3-pyritdyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(6-Thioethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Thioethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Trtfluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Ethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan,
    3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Fluor-3-pyridyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Ethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    7-Benzyl-3-(2-chinolinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    7-H-3-(2-Chinolinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan,
    3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan oder
    3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan,
    eines seiner Enantiomere oder eine Mischung von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Definition von Substituenten
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Halogen ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom. Daher bedeutet eine Trihalogenmethylgruppe z.B. eine Trifluormethylgruppe und eine Trichlormethylgruppe.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält eins bis sechs Kohlenstoffatome (C1-6-Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkinylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, einschließlich Düne, Triine und Polyine. Die Alkinylgruppe der Erfindung umfasst zwei bis sechs Kohlenstoffatome (C2-6-Alkinyl), die wenigstens eine Dreifachbindung enthält. In ihrer bevorzugtesten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe der Erfindung Ethinyl, 1,2- oder 2,3-Propinyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butinyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine "Alkyl-O-" – gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Thioalkoxygruppe eine "Alkyl-S-"-gruppe (Alkylthiogruppe), worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Die bevorzugtesten Pyrrolylgruppen der Erfindung umfassen 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl (Azolyl).
  • Die bevorzugtesten Indolylgruppen der Erfindung umfassen 2-, 5- oder 6-Indolyl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die Diazabicycloalkanderivate der Erfindung können in jeder Form vorliegen, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet ist. Geeignete Formen umfassen pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung.
  • Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen umfassen ohne Beschränkung die nicht toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconitat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete p-Toluolsulfonat und Ähnliche. Solche Salze können nach in der Technik bekannten und beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Andere Säuren, wie Oxalsäure, die nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden, können bei der Herstellung von Salzen verwendbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalt eines Diazabicycloalkanderivats der Erfindung und seines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendbar sind.
  • Metallsalze des Diazabicycloalkanderivats der Erfindung umfassen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung werden die "Oniumsalze" von N-enthaltenden Verbindungen ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze angesehen. Bevorzugte "Oniumsalze" umfassen die Alkyloniumsalze, die Cycloalkyloniumsalze und die Cycloalkylalkyloniumsalze.
  • Die Diazabicyloalkanderivate der Erfindung können in löslichen oder unlöslichen Formen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und Ähnliches, bereitgestellt werden. Lösliche Formen können auch hydratisierte Formen umfassen, wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und Ähnliche. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als Äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
  • Sterische Isomere
  • Die Diazabicycloalkanderivate der vorliegenden Erfindung können sowohl. in (+)- und (–)-Formen als auch in racemischen Formen (±) vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren und Techniken aufgetrennt werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze erfolgt unter Verwendung einer optisch aktiven Säure und der Freisetzung der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatografie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder 1-Tartraten, -Mandelaten oder -Camphersulfonaten aufgetrennt werden.
  • Die Diazabicycloalkanderivate der vorliegenden Erfindung können auch durch Bildung diastereomerer Amide durch Umsetzen der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie derjenigen, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure oder durch Bildung diastereomerer Carbamate durch Umsetzen der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
  • Weitere Verfahren zum Auftrennen der optischen Isomere sind in der Technik bekannt. Solche Verfahren umfassen diejenigen, die von Jaques J., Collet A. & Wilen S. in "Enantiomers. Racemates. and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
  • Die Diazabicycloalkanderivate der Erfindung können nach jedem herkömmlichen Verfahren, das zur Herstellung von analogen Verbindungen verwendbar ist, und wie in den Beispielen nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Ausgangsmaterialien für die hierin beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Materialien, z.B. wie in den Ausführungsbeispielen beschrieben, hergestellt werden.
  • Ein Diazabicycloalkanderivat der Erfindung kann auch in eine andere Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden.
  • Biologische Aktivität
  • Die Diazabicycloalkanderivate der Erfindung sind nikotinische Rezeptormodulatoren. In dem Zusammenhang der Erfindung umfasst der Ausdruck "Modulator" Agonisten, Teilagonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAChR).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine nikotinische Pharmakologie auf, die wenigstens so gut ist wie Nikotin selbst, aber vorzugsweise mit geringeren oder sogar ohne die Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Nikotin verbunden sind. Darüber hinaus wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung das Potenzial als Verstärker der Neurotransmittersekretion haben und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere dadurch charakterisiert werden, dass sie eine oder mehrere der folgenden Funktionalitäten haben: eine hohe Bindungsselektivität für die Rezeptorsubtypen von neuronalen nACh-Rezeptoren, insbesondere den α3-, α4- und/oder den α7-Subtyp, eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp, eine Induktion des Zellüberlebens, eine orale Wirksamkeit in vivo von Arousal/Aufmerksamkeit, eine niedrige Toxizität in vivo, und dass sie nicht mutagen sind.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die so mannigfaltig sind wie mit CNS verbundene Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Störungen, Krankheiten, die mit Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten, die mit Entzündung, Schmerz und Entzugssymptomen verbunden sind, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen hervorgerufen wurden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung verwendet zur Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit dem Zentralnervensystem verbunden sind. Solche Krankheiten oder Störungen umfassen Angstzustände, Wahrnehmungsstörungen, Lernschwäche, Gedächtnisschwäche und -störung, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeitsschwäche, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen (OCD), Panikattacken, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie und Verstopfung, Narkolepsie, Schmerzempfindung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit Kontraktionen der glatten Muskeln verbunden sind, einschließlich konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Behandlung von endokrinen Störungen, wie Thyreotoxikose, Pheochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter Neurodegeneration.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, -störungen oder -zuständen einschließlich entzündliche Hautstörungen, wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Dannerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein sowohl zur Behandlung von schwachem, mäßigem oder selbst starkem Schmerz von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter als auch von Schmerz, der durch Migräne, postoperativen Schmerz und Phantomgliedschmerz hervorgerufen wird.
  • Schließlich können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtig machenden Substanzen hervorgerufen wurden. Solche süchtig machende Substanzen umfassen Nikotin enthaltende Produkte, wie Tabak, Opiate, wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe und Alkohol. Der Entzug von süchtig machenden Substanzen ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angstzustände und Frustration, Zorn, Angstzustände, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, herabgesetzten Herzschlag und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet ist.
  • In diesem Zusammenhang umfasst der Ausdruck "Behandlung" sowohl eine Behandlung, Verhinderung, Vorbeugung und Erleichterung von Entzugssymptomen und Abstinenz als auch eine Behandlung, die zu einer freiwilligen verringerten Aufnahme der süchtig machenden Substanz führt.
  • Neurobildgebung
  • Die Diazabicycloalkanderivate der Erfindung, insbesondere diejenigen, die für den nikotinischen Rezeptorsubtyp α3, α4 und/oder α7 selektiv sind, können als diagnostische Mittel oder Überwachungsmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für die in vivo-Rezeptor-Bildgebung (Neurobildgebung) verwendbar sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Nachweisverfahren ausgewählt aus PET, SPECT, MRS, MRI, CAT oder Kombinationen davon.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in ihrer markierten oder unmarkierten Form verwendet werden. In dem Zusammenhang dieser Erfindung steht "Markierung" für das Binden eines Markers an die betreffende Verbindung, was eine einfache quantitative Bestimmung der Verbindung erlaubt.
  • Die markierte Verbindung der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Marker. Die Positronen emittierenden Radionuklide sind alle Kandidaten für die Verwendung. In dem Zusammenhang dieser Erfindung wird das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus 11C, 18F, 15O, 13N, 123I, 125I, 131I, 3H und 99mTc.
  • Beispiele von im Handel erhältlichen Markierungsmitteln, die bei der Herstellung von markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind [11C]O2, 18F und Nal mit verschiedenen Isotopen von Iod. Insbesondere kann [11C]O2 in ein [11C]-Methylierungsmittel, wie [11C]H3I oder [11C]-Methyltriflat, umgewandelt werden.
  • Markierte Verbindungen, enthaltend z.B. [125I]-markiertes 1-Iodprop-1-en-3-yl als Substituent an N-8 können, wie in der Technik beschrieben, hergestellt werden [Elmaleh et al., J. Nucl. Med. 1996, 37, 1197 – 1202).
  • Markierte Verbindungen, enthaltend [18F]-alkylsubstituierten N-8, können wie in der Technik, z.B. in WO 96/39198 beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Tracer-Verbindung kann entsprechend dem ausgewählten Nachweisverfahren ausgewählt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann die markierte oder nicht markierte Verbindung der Erfindung durch ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere UV-Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie, nachgewiesen werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsfonn werden die Verbindungen durch den Einbau eines Isotops in das Molekül markiert, was insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome, einschließlich Deuterium, Tritium, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I und 18F, sein kann, und der Isotopeneinbau kann durch herkömmliche Szintillationszähltechniken gemessen werden.
  • In einer dritten bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Verfahren zum Nachweis der Tracer-Verbindung der vorliegenden Erfindung aus der Positronenemissionstomografie (PET), der Einzelphoton-Bildgebungs-Computertomographie (SPECT), der magnetischen Resonanzspektroskopie (MRS), der magnetischen Resonanzbildgebung (MRI) und der axialen Computer-Röntgentomografie (CAT) oder Kombinationen davon ausgewählt.
  • Bevor das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, wird eine diagnostisch wirksame Menge einer markierten oder unmarkierten Verbindung der Erfindung an einen lebenden Körper, einschließlich des Menschen, verabreicht.
  • Die diagnostisch wirksame Menge der vor der Durchführung des in vivo-Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu verabreichenden markierten oder unmarkierten Verbindung liegt in einem Bereich von 0,1 ng bis 100 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt in einem Bereich von 1 ng bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge des Diazabicycloalkanderivats der Erfindung umfassen.
  • Obwohl ein Diazabicycloalkanderivat der Erfindung zur Verwendung in der Therapie in Form der Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Wirkstoff, optional in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Arzneimit telträgern, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen enthalten, die bekannt sind und in der Technik verwendet werden. Der bzw. die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die für orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) Verabreichung geeignet sind oder in einer geeigneten Form für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, einschließlich Pulver und Verabreichung als flüssiges Aerosol, oder durch Depotsysteme vorliegen. Geeignete Beispiele von Depotsystemen umfassen halbdurchlässige Matrizes von festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei die Matrizes in Form von geformten Gegenständen, z.B. Filme oder Mikrokapseln, vorliegen können.
  • Das Diazabicycloalkanderivat der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, kann somit in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden. Solche Formen umfassen Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pelletformen, und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, sämtliche für die orale Verwendung, Suppositorien für die rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für die parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, enthalten, und solche Einheitsdosierformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Be standteils enthalten, welche dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich entspricht.
  • Das Diazabicycloalkanderivat der vorliegenden Erfindung kann in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung enthalten können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einem Diazabicycloalkanderivat der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger in geeigneten Anteilen vermischt, welcher die notwendige Bindungskapazität hat, und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und Ähnliches. Der Ausdruck "Präparation" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereitstellt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin, z.B. durch Rühren, homogen dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
  • Für die vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie in der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Präparationen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Präparationen zur parenteralen Injektion können z.B. als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Das Diazabicycloalkanderivat der vorliegenden Erfindung kann somit für die parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen haben, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln, wie erwünscht, hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparationen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und Ähnliches enthalten.
  • Für die topische Verabreichung auf die Epidermis kann das Diazabicycloalkanderivat als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Kissen formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch eines oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Zusammensetzungen umfassen Pastillen, die das aktives Mittel in einer aromatisierten Grundlage enthalten, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage enthalten, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi; und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Maßnahmen angewendet, z.B. mit einer Tropfeinrichtung, einer Pipette oder einem Spray. Die Zusammensetzungen können in Einzeldosisform oder in Mehrfachdosisform vorliegen. Im letzteren Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies z.B. mittels einer Vernebelungs-Sprühdosierpumpe erreicht werden.
  • Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer mit Druck beaufschlagten Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, vorgesehen ist. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs kann geregelt werden, indem ein Dosierventil vorgesehen ist.
  • Alternativ können die aktiven Bestandteile in der Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und Polyvinylpyrrolidon (PVP), vorgesehen sein. Der Pulverträger bildet in geeigneter Weise ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z.B. in Kapseln oder Hülsen von z.B. Gelatine, oder Blister-Packungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Zusammensetzungen, deren Verabreichung an den Atmungstrakt beabsichtigt ist, einschließlich intranasale Zusammensetzungen, wird die Verbindung allgemein eine kleine Teilchengröße, z.B. in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger, haben. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z.B. durch Mikronisieren.
  • Wenn es erwünscht ist, können Zusammensetzungen verwendet werden, die so angepasst sind, dass sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils ergeben.
  • Die pharmazeutischen Präparationen sind vorzugsweise Einheitsdosierformen. In einer solchen Form ist die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Präparation enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vialen oder Ampullen. Die Einheitsdosierform kann auch selbst eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl von einer von diesen in verpackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung und die kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Weitere Einzelheiten betreffend Techniken für die Formulierung und Verabreichung können in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) gefunden werden.
  • Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge des aktiven Bestandteils, welcher die Symptome oder den Zustand verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und die Toxizität, d.h. ED50 und LD50, können nach pharmakologischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen der therapeutischen Wirkung und der toxischen Wirkung ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche hohe therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig sowohl auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des zu behandelnden Individuums als auch auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und die Therapie und auf das erwünschte Ergebnis eingestellt werden, und die exakte Dosierung sollte natürlich vom Arzt bestimmt werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und von dem Verabreichungsweg ab und steht im Ermessen des Arztes und kann durch Bemessung der Dosierung auf die besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen. Derzeit wird jedoch davon ausgegangen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die etwa 0,01 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteils pro Einzeldosis, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 100 mg, am bevorzugtesten etwa 1 bis etwa 10 mg, enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der aktive Bestandteil kann in einer Dosis oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung so niedrig wie 0,01 μg/kg i.v. und 0,1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als obere Grenze des Dosierungsbereichs werden derzeit etwa 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche betragen etwa 0,1 μg/kg bis etwa 10 mg/kg/Tag i.v. und etwa 1 μg/kg bis etwa 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird weiter mit Bezug auf die folgenden Beispiele erläutert, die in keiner Weise als den Bereich der beanspruchten Erfindung beschränkend angesehen werden dürfen.
  • Allgemeines
  • Sämtliche Reaktionen, welche luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beinhalten, werden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösemitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wird als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsschritten verwendet, und Lösemittel werden unter vermindertem Druck verdampft. Die Produkte werden normalerweise als Salze durch Rühren der freien Base mit einer überschüssigen Menge einer gesättigten Lösung von Fumarsäure in einer Mischung von Methanol und Diethylether (1 : 9) isoliert.
  • Aufarbeitungsverfahren A
  • Die rohe Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid vereinigt und mit Diethylether extrahiert, gefolgt von einer Säulenchromatografie unter Verwendung von Silicagel als fester Phase und einer Mischung von Dichlormethan, Methanol und wässrigem Ammoniak als flüssiger Phase.
  • Aufarbeitungsverfahren B
  • Die rohe Reaktionsmischung wurde mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure vereinigt, so dass der pH auf 7 eingestellt wurde. Die Verunreinigungen wurden durch Extraktion mit Diethylether entfernt. Wässriges Natriumhydroxid wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert.
  • Verfahren A
  • 3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan Verbindung A1):
  • Hergestellt durch Erhitzen von 3-Fluorpyridin und 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan in einem Autoklaven in Abwesenheit eines Lösemittels auf 180°C für 24 Stunden. Aufarbeitungsverfahren A / B.
  • 3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung A2):
  • Erhältlich gemäß Verfahren A.
  • 3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung A3):
  • Erhältlich gemäß Verfahren A.
  • Verfahren B
  • 3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung B1):
  • Erhältlich durch Rühren einer Mischung von 3-Chlor-5-ethoxypyridin (1 Äquiv.), 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan (1 Äquiv.), Kalium-tert-butoxid (2 Äquiv.) und 1,2-Dimethoxyethan als Lösemittel. Aufarbeitungsverfahren A / B.
  • 3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo(3.3.1]nonan (Verbindung B2):
  • Erhältlich gemäß Verfahren B.
  • 3-(5-Ethoxy-3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung B3):
  • Erhältlich gemäß Verfahren B.
  • 3-(5-Phenyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung B4):
  • Erhältlich gemäß Verfahren B.
  • 3-[5-(1-Pyrrolyl)-3-pyridyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung B5):
  • Erhältlich gemäß Verfahren B.
  • 3-[5-(1-Indolyl)-3-pyridyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung B6):
  • Erhältlich gemäß Verfahren B.
  • Verfahren C
  • 3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C1):
  • 3,5-Dichlorpyridin (1 Äquiv.), 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan (1 Äquiv.) und Palladacycle (0,2 %) [Herrmann WA, Brossmer C, Öfele K Reisinger, C-P, Priermeier T, Beller M und Fischer H; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1844] werden bei 160°C für 24 Stunden gerührt. Aufarbeitungsverfahren A / B.
  • 3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C2):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C3):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C4):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(6-Thioethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C5):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Thioethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C6):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C7):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C8):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C9):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C10):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C11):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C12):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C13):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C14):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C15):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C16):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • 3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C17):
  • Erhältlich gemäß Verfahren C.
  • Die folgenden Verbindungen sind aus den vorstehend beschriebenen Verbindungen erhältlich:
    3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C18),
    3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C19),
    3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C20),
    3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C21),
    3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C22),
    3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C23),
    3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C24),
    3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C25),
    3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C26),
    3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C27),
    3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C28),
    3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan (Verbindung C29),
    3-(5-Ethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C30),
    3-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (Verbindung C31),
    3-(5-Ethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C32) und
    3-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung C33).
  • Verfahren D
  • 7-Benzyl-3-(2-chinolinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung D1):
  • Ein Mischung von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on [Garrison GL et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7670 – 7678] (3,8 g, 11,4 mmol), Hydrazin-Hydrat (4,26 ml, 137 mmol), Kaliumhydroxid (3,8 g, 68 mmol), Diethylenglycol (100 ml) und 1,3,5-Trimethylbenzol (250 ml) wurde gerührt und über Nacht mit einem Dean-Stark-Wassersammler erhitzt.
  • Die Mischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zweimal mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (2 × 100 ml, 1 M) gewaschen.
  • Das Rohprodukt von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan war gemäß GC-MS-Analyse zu 77 % rein.
  • Die Rohmischung von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, Ameisensäure (2,16 ml, 57 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (5,0 g, 10 %) wurde gerührt, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht war. Die Rohmischung wurde zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Rohmischung von 3-Benzyl-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und 2-Chlorchinolin (0,67 g, 4,1 mmol) bei 100°C für 1 Stunde nach Kühlen auf Raumtemperatur. Dichlormethan (50 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde zweimal mit Chlorwasserstoffsäure (2 × 25 ml, 1 M) extrahiert. Die wässrige Phase wur de durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (50 ml, 4 M) alkalisch gemacht, gefolgt von zweimaliger Extraktion mit Dichlormethan (2 × 25 ml).
  • Die Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als Öl. Ausbeute 0,28 g, 7 %.
  • Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe einer Mischung von Diethylether und Methanol (9 : 1), gesättigt mit Fumarsäure, erhalten.
    1H-NMR (Fumarsäuresalzprodukt): δ 8,01 (d, 1H), δ 7,69 (d, 1H), δ 7,56 – 7,48 (m, 2H), δ 7,20 – 7,15 (m, 2H), δ 7,08 – 7,03 (m, 1H), δ 6,95 – 6,86 (m, 4H), δ 6,60 (Fumarsäuresalz), δ 4,40 (s, breit, 2H), δ 3,35 (s, 2H), δ 3,22 (d, 2H), δ 2,98 (d, 2H), 2,36 (d, breit, 2H), δ (s, 2H), δ 1,84 (d, breit, 1H), δ 1,69 (d, breit, 1H) ppm. Fp. 56,1 – 56,8°C.
  • 7-H-3-(2-Chinolinyl)-3.7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Verbindung D2).
  • 7-Benzyl-3-(2-chinolinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (0,18 g, 0,52 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g, 10 %) wurde unter Wasserstoff über Nacht gerührt. Die Rohmischung wurde filtriert.
  • Di Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methan und konzentriertem Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als Öl.
    1H-NMR (Produkt als freie Base): δ 7,88 (d, 1H), δ 7,73 (d, 1H), δ 7,62 (d, 1H), δ 7,54 (dd, 1H), δ 7,19 (dd, 1H), δ 7,01 (d, 1H), δ 4,32 (d, 2H), δ 3,45 (d, 2H), δ 3,05 (s, 2H), δ 2,3 – 2,10 (m, 3H), δ 1,85 (d, 1H), δ 1,75 (s, breit, 1H), δ 0,87 (s, 2H) ppm.
  • Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe einer Mischung von Diethylether und Methanol (9 : 1), gesättigt mit Fumarsäure, erhalten.
  • Ausgangsmaterialien
  • 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan:
  • Erhältlich gemäß Weinges & Spänig [Weinges K & Spänig R; Chem. Ber. 1968, 101, 3010 – 3017] und Ohnmacht et al. [Ohnmacht CJ, Draper CW, Dedinas RF, Loftus P & Wong JJ,J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 321 – 329].
  • 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan:
  • Erhältlich durch katalytische Hydrierung von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan. Die Hydrierung wird durchgeführt durch Rühren von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan in einer Mischung von Ethanol, konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Palladium auf Kohlenstoff unter einer Wasserstoffatmosphäre.
  • 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan:
  • Erhältlich durch das gleiche Verfahren, wie es zur Herstellung von 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan gemäß Douglass & Ratliff [Douglass JED & Ratliff TB, J. Org. Chem. 1968, 33, 355 – 359] verwendet wurde.
  • 3-Brom-5-phenylpyridin:
  • Eine Mischung von 3,5-Dibrompyridin (10,0 g, 42,2 mmol), Phenylborsäure (4,6 g, 38,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,45 g, 1,25 mmol), Kaliumcarbonat (17,5 g, 127 mmol), Wasser (63 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (126 ml) wurde über Nacht bei Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 60 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von zweimaliger Extraktion mit Diethylether (100 ml). Die Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan als Lösemittel ergab die Titelverbindung. Ausbeute 6,1 g, 68 %, Fp. 42 – 44°C.
  • 3-Brom-6-thioethoxypyridin:
  • Eine Mischung von Natriumthioethoxid (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-Dibrompyridin (20,0 g, 84,4 mmol) und Dimethylsulfoxid (100 ml). Die Mischung wurde über Nacht bei 20°C gerührt. Natriumhydroxid (300 ml, 1 M) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde zweimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Die Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan : Petrolether im Verhältnis von 1 : 2 als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als Öl. Ausbeute 16,8 g, 85 %.
  • 3-Brom-5-thioethoxypyridin:
  • Hergestellt gemäß 3-Brom-6-thioethoxypyridin, unter Verwendung von 40°C als Reaktionstemperatur.
  • Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten.
  • 3-Chlor-5-ethoxylpyridin:
  • Hergestellt gemäß 3-Brom-6-thioethoxypyridin, unter Verwendung von 60°C als Reaktionstemperatur.
  • Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten.
  • 3-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-pyridin:
  • Eine Mischung von 3,5-Dichlorpyridin (10,0 g, 67,6 mmol), Pyrrol (5,50 g, 81,1 mmol), Natriumhydrid 60 % (3,52 g, 87,9 mmol) und Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die Mischung wurde eingedampft und durch Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan und Ethanol (4 %) als Lösemittel gereinigt. Ausbeute 6,3 g, 52 %. Fp. 70,5 – 72,0°C.
  • 3-Chlor-5-(1-indolyl)-pyridin:
  • Wurde gemäß 3-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-pyridin hergestellt. Ausbeute 5,9 g, 38 %. Fp. 56 – 57°C.

Claims (14)

  1. Diazabicycloalkanderivat der Formel I
    Figure 00300001
    eines seiner Enantiomere oder eine Mischung von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet, R' Wasserstoff oder eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, und R1 eine Chinolinyl- oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Thioalkoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl oder Indolyl.
  2. Diazabicycloalkanderivat nach Anspruch 1, worin R1 eine 3-Pyridylgruppe bedeutet, wobei Pyridyl an den 5- oder 6-Stellungen mit Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Thioalkoxy, Phenyl, Naphthyl, 1-Pyrrolyl oder 1-Indolyl.
  3. Diazabicycloalkanderivat nach Anspruch 2, welches 3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Phenyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-[5-(1-Pyrrolyl)3-pyridyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-[5-(1-Indolyl)3-pyridyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(6-Thioethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Thioethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(6-Iod-3-pyidyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Ethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan, 3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Ethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 7-Benzyl-3-(2-chinolinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 7-H-3-(2-Chinolinyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-(3-Pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(5-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(5-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(5-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(5-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(6-Fluor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(6-Chlor-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, 3-(6-Brom-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan oder 3-(6-Iod-3-pyridyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.2]decan, eines seiner Enantiomere oder eine Mischung von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Diazabicycloalkanderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  5. Verwendung des Diazabicycloalkanderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Erleichterung einer Krankheit oder einer Störung eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit oder Störung auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholin-Rezeptormodulators (nAChR-Modulators) anspricht.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin die zu behandelnde Krankheit oder Störung eine Krankheit oder Störung des Zentralnervensystems, eine durch die Kontraktion glatter Muskeln hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung, eine endokrine Störung, eine durch Neurodegeneration hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung, eine durch Entzündung hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung, Schmerz oder ein durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen hervorgerufenes Entzugssymptom ist.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 6, worin die Krankheit oder Störung des Zentralnervensystems Angstzustände, Wahrnehmungsstörungen, Lernschwäche, Gedächtnisschwäche und -störung, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeitsschwäche, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen (OCD), Panikattacken, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie und Verstopfung, Narkolepsie, Schmerzempfindung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 6, worin die durch die Kontraktion glatter Muskeln hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten ist.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die endokrine Störung Thyreotoxikose, Pheochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die neurodegenerative Krankheit vorübergehende Anoxie und induzierte Neurodegeneration ist.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die durch Entzündung hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung eine entzündliche Hautstörung, wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin der Schmerz ein schwacher, mäßiger oder starker Schmerz von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter, ein durch Migräne hervorgerufener Schmerz, ein postoperativer Schmerz oder ein Phantomgliedschmerz, neuropathischer Schmerz, chronischer Kopfschmerz, zentraler Schmerz, diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie oder mit peripherer Nervenverletzung verbundener Schmerz ist.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die süchtig machende Substanz ein Nikotin enthaltendes Produkt, wie Tabak, ein Opiat, wie Heroin, Kokain oder Morphin, ein Benzodiazepin oder ein benzodiazepinähnlicher Wirkstoff oder Alkohol ist.
  14. Verwendung des Diazabicycloalkanderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines seiner Enantiomere oder eine Mischung von Enantiomeren zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur Diagnose einer Störung oder Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit oder Störung auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholin-Rezeptormodulators (nAChR-Modulators) anspricht.
DE60018312T 1999-12-14 2000-12-14 Neue heteroaryl-diazabizykloalkane Expired - Lifetime DE60018312T2 (de)

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