PL117515B1

PL117515B1 - Process for preparing novel,substituted aminothiazoles

Info

Publication number: PL117515B1
Application number: PL1979216030A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-06-02
Filing date: 1979-06-01
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CA1117949A; SG56184G; SE438333B; JPS5936988B2; ES481220A1; FI791754A; IL57450A; FR2427333A1; DE2922523C2; DD144055A5; CS216927B2; YU128879A; SE7904798L; PH17020A; LU81349A1; HU180045B; NO150760B; KE3459A; AU511242B2; FI68820C

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych aminotiazolr uzytecznych jako srod¬ ki przeciwzapalne i jako regulatory reakcji odpor¬ nosciowej ciala. Nowe zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1 i moga miec postac dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych. We wzorze 1 Ri 0- znacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze —(CH2)S— —X, —CH2—CH8—NH—X lub grupe o wzorze —(CH2)mY, w których to wzorach X oznacza grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa za¬ wierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko- ksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu albo fluoru, Y oznacza grupe tienylowa, jedno- podstawiona grupe tienylowa, grupe furyIowa lub jednopodstawiona grupe furylowa, w których pod¬ stawnikiem jest grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub floru, a m ozna¬ cza liczbe calkowita 1 lub 2, R« we wzorze 1 ozna- 117 5153 U7515 4 cza grupe fenylowa, tienylowa lub jednopodstawio- na grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik Lift*t ulhilmwwi • 1-^ atomach wegla, grupe hy- diLA^lo^y ilfcoisjfccpa o 1—3 atomach wegla, atlm chloru, bromuj lub fluoru a R« oznacza alm wodory, grupe alkilowa o 1—3 atomach we- ^fnnflrjr?...'lonjy1n™* !luD jednopodstawiona grupe •zawierajaca' jako podstawnik grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluo¬ ru. Korzystnymi podstawnikami R2 sa grupa feny¬ lowa lub p-fluorofenylowa a korzystnymi podstaw¬ nikami R3 sa atom wodoru lub grupa fenylowa.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CH2)r-X.Najkorzystniejsze sa to zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe fenylowa lub p-metoksyfeny- lowa, R2 oznacza grupe fenylowa lub p-fluorofeny- lowa, R3 oznacza grupe fenylowa, metylowa lub atom wodoru, takie jak 2-fenetyloamino-4-fenylo- tiazol, 2-fenetyloamino-4,5-dwufenylotiazol lub 2- -fenetyloamino-5-metylo-4-fenylotiazol.Dalsza grupa interesujacych zwiazków sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CH2)m—Y, zwlaszcza te, w których m oznacza 1. Korzystnymi grupami Y we wzorze sa grupa tienylowa lub furylowa, zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza grupe fenylowa lub p-fluorofenylowa a R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub fenylowa.Kolejna grupe zwiazków stanowia zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza grupe o wzorze 2, przy czym korzystne sa te z nich, w których X oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylo¬ wa a R3 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa.Inna grupa zwiazków o interesujacych wlasciwo¬ sciach sa te, w których Ri we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze —CH2—CH2—NH—X, zwlaszcza te, W których X oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa a R3 oznacza atom wodoru.Preparaty farmaceutyczne zawieraja nowe, pod¬ stawione aminotiazole wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku lub dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne tych zwiazków oraz do¬ puszczalny farmaceutycznie nosnik lub rozcienczal¬ nik. Korzystne sa kompozycje farmaceutyczne za¬ wierajace korzystne zwiazki opisane powyzej, a najkorzystniejsze sa kompozycje zawierajace 2-fe- nyloamino-4-fenylotiazol, 2-fenyloamino-4-(p-fluo- rofenylo)-tiazol lub 2-(p-metoksyfenetyloamino)-4- -(p-fluorófenylo)-tiazol albo dopuszczalne farma¬ ceutycznie kwasowe sole addycyjne tych zwiazków.Sposób leczenia pierwotnie postepujacego goscca stawowego w organizmie zywiciela polega na po¬ dawaniu skutecznej przeciwgosccowo ilosci nowego aminótiazolu otrzymanego sposobem wedlug wyna¬ lazku, zwlaszcza takiego jako korzystne zwiazki opisane poprzednio, a najkorzystniej 2-fenetyloami- no-4-fenylotiazolu, 2-(p-metoksyfenetyloamino)-4- - -fluorofenylo)-tiazolu albo ich dopuszczalnych far¬ maceutycznie kwasowych soli addycyjnych.Nowe aminotiazole wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku z odpowiednio podstawionego N- -arylotiomocznika o wzorze RiNHC(S)NH2, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie. Zwiazki te otrzymuje sie latwo ze znanych i dostepnych amin_ o wzorze RaNH2. Na przyklad, jezeli grupa Ri o- znacza grupe o wzorze —(CH2)2—X, to stosuje sie- niepodstawione lub odpowiednio podstawione ben- zyloaminy i fenetyloaminy. Odpowiednie analogi tenylowe lub furylowe tych amin stosuje sie do wytwarzania zwiazków, w których Ri oznacza gru¬ pe o wzorze (CH2)m—Y. Jezeli Ri oznacza grupe o wzorze 2, to odpowiednimi zwiazkami wyjsciowymi sa niepodstawione lub podstawione dwufenylome- tyloaminy, natomiast jezeli Ri oznacza grupe o wzo¬ rze —CH2—CH2—NH—X, to stosuje sie niepodsta¬ wione lub podstawione n-fenetylenodwuaminy. W omawianych wzorach X, Y i m maja wyzej podane znaczenie. Wyjsciowa amine przeksztalca sie naj¬ pierw w chlorowodorek lub w inna sól chlorow- cowodordwa, poddajac ja reakcji z chlorowodorem lub innym chlorowcowodorem, zwykle przez prze¬ puszczanie pecherzyków gazu przez roztwór aminy w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zazwy¬ czaj w eterze, takim jak eter dwuetylowy, w tem¬ peraturze od —10°C do 10°C. Chlorowcowodorowa sól aminy poddaje sie nastepnie reakcji z tiocyja- nianem amonowym lub z tiocyjanianem metalu al¬ kalicznego, takiego jak tiocyjanian potasu, w obo- jetym rozpuszczalniku organicznym, zwykle w roz¬ puszczalniku organicznym takim jak bromobenzen,. chlorobenzen, ksylen/ lub podobny, w celu utworze¬ nia potrzebnego N-aryloalkilotiomocznika. Reakcje^ prowadzi sie korzystnie w atmosferze obojetnej, na przyklad w atmosferze azotu, w temperaturze 110—250°C, korzystnie 150—200°C, na przyklad w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w bromobenzenie. Reakcja na ogól zostaje zakonczo¬ na w ciagu od okolo 30 minut do okolo 6 godzin w zaleznosci od uzytej temperatury, zwykle w cia¬ gu 1—3 godzin przy temperaturze 150—200°C. Przy^ wytwarzaniu N-aryloalkilomoczników opisanym powyzej sposobem mozna na ogól stwierdzic, ze- tworzy sie troche bis-aryloalkilopodstawionego tio¬ mocznika, który mozna jednak latwo oddzielic od produktu jednopodstawionego, na przyklad na dro¬ dze rekrystalizacji.Stwierdzono jednak, ze reakcja podstawionych lub niepodstawionych chlorowcowodorków dwufe- nylornetyloaminy i tiocyjanianu amonu daje glów¬ nie dwupodstawiony tiomocznik, chociaz w reakcji moga tworzyc sie równiez mniejsze ilosci zwiazków jednopodstawionych, i po oddzieleniu moga byc- uzyte jako zwiazek wyjsciowy do wytwarzania no¬ wych aminotiazoli. Stwierdzono jednak takze, ze- dwupodstawione tiomoczniki moga byc równiez uzyte jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania aminotiazoli sposobem wedlug wynalazku, ponie¬ waz dwupodstawiony tiomocznik ulega rozkladowi- in situ i tworzy zwiazek jednopodstawiony.Odpowiedni N-aryloalkilotiomocznik przeksztalca sie w aminotiazol w reakcji z odpowiednio podsta¬ wionym zwiazkiem a-chlorowco-karbonylowym o- wzorze R2COCH(Z)R3, w którym Rt i R3 maja wy- 10 15 10 25 30 15 40 46 501175 5 :zej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu.Na przyklad, jezeli R2 oznacza grupe fenylowa a R3 oznacza atom wodoru, to mozna stosowac a-bro- moacetofenon, natomiast jezeli R2 i R3 oznaczaja • grupy fenylowe, to odpowiednim reagentem jest halogenek dezylu ItCeHsCOCHCOjHs)—], na przy¬ klad 2-chloro-2-fenyloacetofenon. W celu wprowa¬ dzenia odpowiednich podstawników R2 i R3 do pierscienia tiazolu mozna latwo dobrac inne odpo- 10 -wiednie zwiazki a-chlorowco-karbonylowe. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, zwykle w n-alkanolu o 1—6 atomach we¬ gla, korzystnie w absolutnym etanolu. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 50—175°C, korzystnie 1B temperature wrzenia rozpuszczalnika pod chlodni¬ ca zwrotna. Reakcje prowadzi sie korzystnie w atmosferze obojetnej, na przyklad w atmosferze azotu lub innego gazu obojetnego.Reakcja jest na ogól praktycznie zakonczona po * uplywie 1—15 godzin, w zaleznosci od zastosowa¬ nej temperatury, na przyklad, jezeli stosuje sie temperature wrzenia etanolu pod chlodnica zwrot¬ na, to reakcja jest zakonczona w ciagu 1—4 go¬ dzin. Produkt mozna otrzymac w postaci chlorow- 'cowodorku, z którego konwencjonalnymi metodami mozna otrzymac nastepnie zwiazek w postaci za¬ sadowej, na przyklad kontaktujac sól z nadmiarem takiej zasady jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego, a nastepnie poddajac ekstrakcji od¬ powiednim rozpuszczalnikiem organicznym, na przyklad takim eterem jak eter etylowy, wytwo- Tzony w postaci zasadowej aminotiazol.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole ad- ^ dycyjne nowych aminotiazoli otrzymuje sie rów¬ niez sposobem wedlug wynalazku przez kontakto¬ wanie zasady z odpowiednim kwasem mineralnym lub organicznym dowolnie w roztworze wodnym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. ^ Sól w postaci stalej mozna nastepnie otrzymac przez wytracenie lub odparowanie rozpuszczalnika.Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa miedzy innymi ale nie jedynie chloro- tf wodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, fosforan, octan, mleczan, maleinian, fumaran, szczawian, cytrynian, winian, "bursztynian, glukonian, metanosulfonian i podobne.Nowe aminotiazole otrzymane sposobem wedlug 50 wynalazku i ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne sa uzyteczne jako sklad* niki srodków przeciwzapalnych i regulujacych Teakeje odpornosciowe zwierzat cieplokrwistych.Polaczenie aktywnosci przeciwzapalnej i zdolnosci 55 regulowania odpornosci jest szczególnie cenne przy leczeniu przypadków pierwotnie postepujacego goscca stawowego i innych chorób zwiazanych z brakiem odpornosci i polaczonych ze stanami za¬ palnymi. M Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lagodza ból i obrzek zwiazane z takimi stanami, dzialajac jednoczesnie regulujaco na reak¬ cje odpornosciowe leczonego, dzieki czemu, przez ^utrzymywanie wlasciwej odpornosci, lagodza za- •• * burzenia reakcji odpornosciowych bedace podlozem choroby. Sposób leczenia pierwotnie postepujacego goscca stawowego polega na podawaniu zwierze¬ tom cieplokrwistym skutecznej przeciwgosccowo ilosci aminotiazolu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku lub dopuszczalnej farmaceutycznie kwasowej soli addycyjnej tego zwiazku.Zgodnie z tym co powiedziano, zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku podaje sie pa¬ cjentowi w razie potrzeby zastosowania leczenia konwencjonalnymi drogami, takimi jak podawanie doustne lub pozajelitowe, w dawkach zawartych w zakresie 0,10—50 mg/kg wagi ciala pacjenta dziennie, przy czym odpowiednia jest dawka w za¬ kresie 0,15—15 mg/kg wagi ciala dziennie. Jednak optymalna dawke dla indywidualnego pacjenta po¬ winno sie okreslic na podstawie osobistej reakcji pacjenta na leczenie, przy czym poczatkowo poda¬ je sie mniejsze dawki a nastepnie stopniowo zwiek¬ sza sie je w celu okreslenia dawki najodpowied¬ niejszej. Dawka ta zmienia sie w zaleznosci od stosowanego zwiazku i od indywdiualnosci leczo¬ nego pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych zwia¬ zek lub jego addycyjna sól kwasowa dopuszczalna do stosowania w farmacji w polaczeniu z dopusz¬ czalnym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcien¬ czalnikiem. Odpowiednimi dopuszczalnymi farma¬ ceutycznie nosnikami sa obojetne stale wypelnia¬ cze lub rozcienczalniki i jalowe roztwory wodne lub organiczne. Substancja czynna wystepuje w takiej kompozycji w ilosciach wystarczajacych dla uzyskania pozadanej dawki zawartej w omówio¬ nym wyzej zakresie.Tak wiec, do podawania doustnego zwiazki laczy sie z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem w celu otrzymania kapsulek, tabletek, proszków, syropów, roztworów, zawiesin i podobnych preparatów. W razie potrzeby prepa¬ raty farmaceutyczne moga zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapachowe, slodzace, rozczynniki i podobne. Do podawania pozajelito¬ wego zwiazki mozna laczyc z jalowymi srodowi¬ skami wodnymi lub organicznymi w celu otrzyma¬ nia roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Na przyklad, mozna stosowac roztwory amino¬ tiazoli w oleju sezamowym lub w oleju z orzesz¬ ków ziemnych, wodne roztwory glikolu propyleno- wego i podobne, jak równiez wodne roztwory roz¬ puszczalnych w wodzie, dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie kwasowych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1. Roztwory do wstrzykiwania przygotowa¬ ne w omówiony sposób moga byc nastepnie poda¬ wane dozylnie, miedzyotrzewnowo, podskórnie lub dozylnie, przy czym korzystne jest podawanie do¬ zylne i miedzyotrzewnowe. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez sto¬ sowac miejscowo do leczenia zapalen w postaci preparatów do uzytku zewnetrznego, takich jak masci, kremy, pasty i podobne, które stosuje sie zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceuty¬ czna.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem1 117 515 8 wedlug wynalazku jako srodków przeciwzapalnych mozna okreslic w testach farmakologicznych, na przyklad w standardowym tescie obrzeku lap szczura wywolanego carageenina, stosujac zwykle postepowanie opisane przez C. A. Wintera i in. w Proceedings of the Society of Experimental Bio- logy in Medicine, tom 111, str. 544 (1962). W tescie tym aktywnosc przeciwzapalna okresla sie jako procent hamowania tworzenia sie obrzeku tylnych lap u szczurów albinosów plci meskiej, zwykle o wadze 150—190 g, wywolanego podpodeszwowym wstrzyknieciem carrageeniny. Carrageenine wstrzy¬ kuje sie w postaci l*/o zawiesiny wodnej w godzi¬ ne po doustnym podaniu leku, który zwykle sto¬ suje sie w postaci roztworu lub zawiesiny wodnej.Tworzenie sie obrzeku ocenia sie w 3 godziny po wstrzyknieciu carrageeniny, porównujac poczatko¬ wa objetosc tylnej lapy, do której wstrzyknieto ten srodek, z objetoscia po uplywie 3 godzin. Wzrost objetosci po 3 godzinach od chwili wstrzykniecia carrageeniny jest reakcja indywidualna. Zwiazki uwaza sie za aktywne jezeli stwierdzi sie, ze reak¬ cja zwierzat traktowanych lekiem (po 6 szczurów w grupie) 1 zwierzat w grupie kontrolnej, czyli zwierzat, które otrzymuja samo vehiculum, jest w znacznym stopniu rózna w porównaniu z wyni¬ kami uzyskiwanymi przy uzyciu standardowych zwiazków, typu kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg/kg lub fenylobutazonu w dawce 33 mg/kg, które podaje sie droga doustna.Aktywnosc w zakresie regulowania odpornosci zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna okreslic w takich testach farmakologicz¬ nych jak stymulowanie in vitro rozrostu limfocy¬ tów komórek grasicy u szczurów hodowanych w obecnosci Concanavalin A (Con A), przy uzyciu ogólnego postepowania majacego na celu oszaco¬ wanie wyników wedlug V. J. Merluzzi i in., Jour¬ nal of Clinical and Experimental Immunology, tom. 22, str. 486 (1975).W opracowaniu tym dla ocenianych zwiazków ustalono cztery rózne poziomy próby aktywnosci stymulowania limfocytów (LSA), czyli tych rów¬ nych samej Con A, tych, które przewyzszaja ak¬ tywnoscia Con A, ale maja mniejsza aktywnosc niz levamisole, standardowy zwiazek wybrany w tym obszarze, tych, które maja aktywnosc równa levamisole i tych, które maja aktywnosc wyzsza niz levamisole. Zwiazki uwazane sa za aktywne z punktu widzenia tej oceny o ile maja dzialanie lepsze od levamisole.Zdolnosc aminotiazoli opisanych w przykladach II, III, IV, V, VII, VIII, X, XI, XII, XIV, XV, XVII, XVIII,. XX i XXI do regulowania odpor¬ nosci oceniano, okreslajac ich zdolnosc do stymu¬ lowania in vitro rozmnazania sie komórek limfo¬ cytów grasicy myszy hodowanych w obecnosci Concanavalin A (Con. A), stosujac sposób postepo¬ wania V. I. Merluzziego i in. opisany w zasadzie w Journal of Clinical and Experimental Immuno¬ logy, tom 22, str. 486 (1975). Komórki pochodzily od myszy 05781/6 plci meskiej w wieku 6—8 ty¬ godni nabytych od Jackson Laboratories of. Bar Harbor, Maine a Con A uzyskano z Sigma Che¬ micals of.St. Louis, Missouri. Kazda kulture Ko¬ mórkowa (zawierajaca 0,10 ml podstawowego roz¬ tworu komórek mysiej grasicy, 0,05 ml roztworu podstawowego Con A i 0,05 ml roztworu leku) w * czterech porcjach o takim samym skladzie pod¬ dano pomiarowi rozmnazania sie komórek po 48 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C, przez wibrowanie kazdej kultury z 3H-tymidyna (0,01 ml o okreslonej aktywnosci 1,9 C/mM, uzyskanej z 10 firmy Schwarz-Mann Inc. z Orangeburg, N. Y.), a nastepnie przez okreslenie stopnia wlaczenia SH-^tymidyny do komórkowego kwasu dezoksyry¬ bonukleinowego (DNA) za pomoca pomiaru radio¬ aktywnosci plynu licznikiem acyntylacyjnym. 15 Uzyskane w ten sposób wyniki wyrazane sa czte¬ rokrotnie jako srednie pomiary liczby impulsów na minute (cpm) 3H-tymidyny wlaczanej przy pewnym poziomie dawki leku o maksymalnej ak¬ tywnosci wyznaczonej poczwórnymi hodowlami 20 tlenkowymi. Te poczwórne okreslenia stosuje sie przy osmiu róznych stezeniach leków zawartych w* zakresie 0,02—50 pg/ml. Najwyzsza wartosc cpm jaka uzyskano zostaje zastosowana w ukladzie re¬ jestracji. Na tej podstawie ustala sie cztery rózne M poziomy aktywnosci dla próby stymulacji limfo¬ cytów (LSA), które wyznacza sie w opisany wyzej sposób, czyli poziomy odpowiadajace samej Con A (6000 + 3000 cpm) zostaly oznaczone wartoscia uje¬ mna lub znakiem zero, te wyzsze (10000 + 700 cpm od aktywnosci Con A ale o aktywnosci nizszej od leyamisole oznaczono jako „+", natomiast te rów¬ ne aktywnoscia levamizólesole (22 000 + 900 cpm) oznaczono jako „++", a te, które posiadaly aktyw¬ nosc (27 000 + 1000 cpm) wieksza niz levamisole o- znaczono jako „+++". Aktywnosc LSA dla zwiaz¬ ków opisanych w powyzszych przykladach byla w kazdym przypadku +++.Aktywnosc przeciwzapalna aminotiazoli otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku okreslano w standardowym tescie wywolanego carrageenina obrzeku lap szczura, zgodnie z postepowaniem za¬ sadniczo opisanym przez C. A. Wintera i in. w Proceedings of the Society for Experimental Bio- 4i logy of Medicins, tom 111, str. 544 (1962). Zwiazki podawano doustnie w postaci opisanych poprzed¬ nio chlorowcowodórków w dawce 33 mg/kg.Uzyskane w ten sposób wyniki zestawione sa w ponizszej tablicy 1 w postaci procentu hamowa- 80 nia powstawania obrzeku na skutek podawania kazdego z badanych zwiazków w porównaniu z próba kontrolna, nie zawierajaca leku, czyli roz¬ tworem wodnym bez dodatku zadnego zwiazku.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace w przyklady.Przyklad I. W 3500 ml eteru etylowego roz¬ puszcza sie fenetyloamine (479 g 3,96 mola, East¬ man Scientillation Grade) i roztwór ochladza sie; do temperatury 0°C. Przez mieszany roztwór prze- •9 puszcza sie w ciagu 10 minut pecherzyki gazowe¬ go, suchego chlorowodorku i otrzymane osady od¬ sacza sie. Przesacz ochladza sie nastepnie i przez, roztwór przepuszcza sie w ciagu 10 minut peche¬ rzyki chlorowodoru i odsacza sie otrzymane osady^ « Postepowanie to powtarza sie do czasu az zakwa-117 515 10 szanie przesaczu suchym chlorowodorem przestanie powodowac wytracanie sie osadu. Polaczone osady suszy sie na powietrzu a nastepnie pieciotlenkiem Tablica 1 Ri benzyl | 4-fluoro- benzyl 1 2~tenyl 1 2-fenetyl 1 2-fenetyl 4-metoksy- fenetyl R2 fenyl fenyl 4-fluoro- fenyl fenyl fenyl 4-fIuoro- fenyl Ra wodór wodór wodór wodór fenyl wodór HZ HC1 HBr HBr HBr HBr HBr % hamo-l wania obrzeku (33 mg/ /kg —do¬ ustnie) 33 | 41 49 47 1 48 | 29 10 11 fosforu w atmosferze o obnizonym cisnieniu i o- trzymuje sie 514 g (82%) chlorowodorku fenetylo¬ aminy o temperaturze topnienia 216—218°C.Chlorowodorek fenetyloaminy (257 g, 1,63 mola) i tiocyjanian amonu (123,6 g, 1,63 mola) ogrzewa sie do temperatury 160QC w 340 ml bromobenzenu w atmosferze azotu. Po ogrzewaniu w ciagu 90 mi¬ nut mieszanine chlodzi sie do temperatury poko¬ jowej a nastepnie do temperatury 5°C. Postepowa¬ nie to powtarza sie z dalsza porcja 257 g chloro¬ wodorku fenetyloaminy. Polaczone osady uzyskane w opisanej reakcji miesza sie z 1,5 1 wody i saczy.Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzy¬ muje sie 261,5 g (45B/o) N-fenetylotiomocznika o temperaturze topnienia 132—134°C.Przyklad II. W 1500 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu N-fenetylotiomocznik (225 g, 1,25 mola) i a-bromoacetofenon (250 g, 1,25 mola, Aldrich Chem. Co.).Po obnizeniu objetosci roztworu o 10°/o miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie do temperatury poko- 49 jowej a nastepnie do temperatury 0°C w lazni lo¬ dowej. Osady odsacza sie, ponownie rozpuszcza w 2500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do tempe¬ ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Objetosc roztworu obniza sie do 2000 ml i mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury 0°C. Postepowa¬ nie to powtarza sie i po drugie] rekrystalizacji od¬ sacza sie osady i suszy pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 365 g (81f/o) bromowodorku 2-fenetyloamino-4-fenylotiazolu- O temperaturze topnienia 169—172°C.Analiza dla Ci7HiflN2S • HBr: obliczono: C 56,50 H 4,74 N 7,68 znaleziono: C 57,36 H 5,04 N 7,83.Przyklad III. W 833 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu N- -fenetylotiomocznik (140 g, 0,779 mola) i bromek dezylu (225 g, 0,82 mola, Eastman Chem. Co.), przy czym w czasie trwania reakcji dodaje sie dalsze 300 ml absolutnego etanolu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie dó temperatury 10°C, osady odsacza sie, rekrystalizuje z absolutnego etanolu £ suszy pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 281,0 g (83«/o) bromowodorku 2-fenetyloamino-4,5-dwufe- nylotiazolu o temperaturze topnienia 171—174°C.Analiza dla Ci8H18tNaS • HBr: obliczono: C 63,14 H 4,84 N 6,40 znaleziono: C 62,62 H 4,82 N 6,48.Przyklad IV. W 10 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut w atmosferze azotu N-fenetylotio¬ mocznik (2,0 g, 0,011 mola) i a-bromopropiofenon (2,34 g, 0,011 mola, Aldrich Chem. Co.). Etanol usuwa sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem^ dodaje sie nadmiar octanu etylu i osady odsacza sie i suszy pieciotlenkiem fosforu. Po rekrystaliza¬ cji z absolutnego etanolu otrzymuje sie 2,86 g (70%) bromowodorku 5-metylo-2-fenetyloamino-4- -fenylotiazolu o temperaturze topnienia 172—175°C Analiza dla CigH^aS • HBr: obliczono: C 57,59 H 5,10 N 7,46 znaleziono: C 57,67 H 5,11 N 7,39.Przyklad V. Postepujac zgodnie ze sposoba¬ mi opisanymi w przykladach I i II otrzymuje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiazków o wzo¬ rze 3 (tablica 2).Tablica 2 Sól 1 HBr | HQ 1 HBr | HBr | HBr | HBr | HBr HC1 X fenyl fenyl p-bromofenyl p-bromofenyl p-metoksyfenyl p-metoksyfcnyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl R. p-metoksyfenyl p-fluorofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl p-fjucrofenyl R. wodór wodór wodór metyl wodór metyl fenyl wodót Temperatura topnienia *C 135—139 163—165 171—174 150—151,5 169—171 149—150,5 201—205 156—158117 515 11 12 Tablica 3 Sól HBr HBr HBr HBr 7/8 HBr HBr HBr 7/8 HBr HBr HQ HBr HBr X fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl p-fluorofenyl p-fluorofenyl p-fluorofenyl p-chlorofenyl p-chlorofenyl R2 fenyl < p-metoksyfenyl p-chlorofenyl fenyl 235-dwumeto- ksyfenyl p-metoksyfenyl tienyl fenyl fenyl p-fluorofenyl fenyl fenyl R3 fenyl wodór wodór metyl wodór wodór wodór wodór fenyl wodór wodór metyl Temperatura topnienia °C 250—252 155—157 211—212 157—160 159—161 155—159 100 84—85 225—227 154—158 176—180 148—151 10 15 SO 25 szanine reakcyjna chlodzi sie i odsaczone osady przemywa sie trzykrotnie woda. Po rekrystalizacji z chloroformu i wysuszeniu pieciotlenku fosforu otrzymuje sie 5,0 g (33°/o) N-tenylotiomocznika o temperaturze topnienia 99—101°C.Analiza dla C6H8N2S2: obliczono: C 41,83 H 4,68 N 16,26 znaleziono: C 41,56 H 4,58 N 16,07.Przyklad X. W 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut w atmosferze azotu N-tenylotio- mocznik (2,0 g, 0,0116 mola) i a-bromoacetofenon (2,3 g, 0,0116 mola, Aldrich Chem. Co.). Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i usuwa etanol pod obnizo¬ nym cisnieniem. Po rozpuszczeniu pozostalosci w goracym alkoholu izopropylowym i rozcienczeniu eterem dwuetylowym tworzy sie olej. Eter etylo¬ wy dekantuje sie a olej rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i chlodzi. Otrzymane osady saczy i suszy piecietlenkiem fosforu, uzyskujac 3,20 g (78%) ibromowodorku 2-tenyloamino-4-tenylotiazo- lu o temperaturze topnienia 115—118°C.Analiza dla Ci4H12N2S2 • HBr: obliczono: C 47,58 H 3,71 N 7,93 znaleziono: C 47,75 H 3,74 N 7,90.Przyklad XI. W 11 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 minut N-tenylo- iblica 3 R2 enyl < -metoksyfenyl -chlorofenyl enyl 35-dwumeto- syfenyl -metoksyfenyl ienyl snyl snyl -fluorofenyl enyl enyl R3 fenyl wodór wodór metyl wodór wodór wodór wodór fenyl wodór wodór metyl Temperatura topnienia °C 250—252 155—157 211—212 157—160 159—161 155—159 100 84—85 225—227 154—158 176—180 148—151 Przyklad VI. W 130 ml bromobenzenu ogrze¬ wa sie do temperatury 155°C w ciagu 20 minut chlorowodorek benzyloaminy (90 g, 0,6 mola, Pfaltz and Bauer Co.) i tiocyjanian amonu (50 g, 0,66 mola) w celu otrzymania zólto-bialej zawiesiny. Po ochlodzeniu przemywa sie wytracone osady trzy¬ krotnie alkoholem izopropylowym. Po rekrystaliza¬ cji z alkoholu izopropylowego i wysuszeniu piecio¬ tlenkiem fosforu otrzymuje sie 38,26 g (38%) N- -benzylotiomocznika o temperaturze topnienia 160 —163°C.Przyklad VII. W 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu N-benzylotio- mocznik (2,0 g, 0,012 mola) i a-chloro-p-fluoroace- tofenon (2,07 g, 0,012 mola, Aldrich Chem. Co.).Po ochlodzeniu przesaczone osady przemywa sie eterem etylowym i suszy pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 23,47 g (91%) chlorowodorku 2-benzylo- amino-4-(p-fluorofenylo)-tiazolu o temperaturze to¬ pnienia 192—195°C.Analiza dla Ci6Hi3N2SF • HC1: obliczono: C 59,90 H 4,40 N 8,73 znaleziono: C 59,64 H 4,38 N 8,62.Przyklad VIII. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach VI i VII otrzymuje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiazków o wzorze 4 (tablica 3).Przyklad IX. W 400 ml eteru dwuetylowego rozpuszcza sie 2-tenyloamine (30 g, 0,265 mola, Fairfield Chemical Co.) i chlodzi sie do tempera¬ tury 0°C w lazni wodnej. Przez roztwór przepusz¬ cza sie w ciagu 5 minut pecherzyki suchego chlo¬ rowodoru. Otrzymane osady saczy sie i suszy pie¬ ciotlenkiem fosforu i uzyskuje sie 26,7 g (61%) chlorowodorku 2-tenyloaminy o temperaturze top¬ nienia 186—190°C.W 20 ml bromobenzenu ogrzewa sie do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna /ycelagu 90 mi¬ nut chlorowodorek 2-tenylpaminy (13;35r g, 0,089 mola) i tiocyjanian amonu (7,4 g, 0,089 mola). Mie- tiomocznik (0,80 g, 0,0046 mola) i a-chloro«p-fluo- roacetofenon (0,80 g, 0,0046 mola, Aldrich Chem.Co.). Po ochlodzeniu etanol usuwa sie pod obni¬ zonym cisnieniem a osady rozciera sie z etanolem, saczy i suszy pod obnizonym cisnieniem pieciotlen¬ kiem fosforu, otrzymujac 0,848 g (56%) chlorowo¬ dorku 2-tenyloamino-4-(p-fluorofenylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 184—197°C, Analiza dla ChHuNzSzF • HC1: obliczono: C 51,45 H 3,70 N 8,57 znaleziono: C 51,41 H 3,63 N 8,39.Przyklad XII. Postepujac ^zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach ^ i XI otrzymuje 10 15 SO 25 iblica enyl -meto -chlor enyl 35-dw syfenj -meto ienyl aiyl snyl -fluor117 13 sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiazków o wzorze 5 (tablica 4).Tablica 4 Sól HBr 1 HBr tia R2 p-meto- ksyfenyl fenyl tienyl R3 wodór metyl wodór Temperatura top¬ nienia °C 154—158 179,5—181,5 | 137—142 Przyklad XIII. W 1300 ml eteru etylowego rozpuszcza sie furfuryloamine (25,0 g, 0,257 mola, Pfaltz and Bauer Co.) i roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C w lazni ^lodowej. Przez roztwór przepuszcza sie pecherzyki suchego chlorowodoru do czasu az zakonczy sie dalsze wytracanie osadu.Osady odsacza si£ i suszy pod obnizonym cisnie¬ niem pieciotlenkiefti fosforu, otrzymujac 33,46 g (97%) chlorowodorku furfuryloaminy o tempera¬ turze topnienia 147—149°C.Chlorowodorek furfuryloaminy (33,46 g, 0,250 mola) i tiocyjanian amonu (38,14 g, 0,501 mola) w 71 ml bromobenzenu ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut a nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna miesza sie z roztworem zawierajacym 125 ml wo¬ dy i 100 ml octanu etylu i pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine te rozcien¬ cza sie dodatkiem 500 ml octanu etylu i 350 ml wody i oddziela sie warstwe wodna. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie woda i suszy siarczanem sodu. Po przesaczeniu warstwe organiczna odpa¬ rowuje sie do sucha i bromobenzen usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymane osady mie¬ le sie tluczkiem w mozdzierzu i drobne czastki miesza sie; w eterze etylowym w celu usuniecia resztek bromobenzenu. Osady odsacza sie, przemy¬ wa eterem etylowym i suszy sie pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu otrzymujac 12,06 g (30°/o) N-furfurylotiomocznika o temperaturze topnienia 80—91°C.Analiza dla C8H8N20S: obliczono: C 46,14 H 5,16 N 17,93 znaleziono: C 46,91 H 4,90 N 17,57.¦. Przyklad XIV. W 11 ml absolutnego etano¬ lu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3 go¬ dzin N-furfurylotiomocznik (0,82 g, 0,005 mola) i a-bromopropiofenon (1,07 g, 0,005 mola, Aldrich Chem. Co.). Po ochlodzeniu do temperatury poko¬ jowej usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac lepki brazowy olej, który rozciera sie z piecioma 35 ml porcjami wrzacego pod chlodnica zwrotna octanu etylu. Objetosc oc¬ tanu etylu obniza sie do okolo 25 ml i chlodzi sie do temperatury pokojowej. Wytracone osady saczy sie, przemywa octanem etylu i suszy pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu, o- trzymujac 0,585 g (33°/t) bromowodorku 2-furfury- 515 14 loamino-5-metylo-4-fenylotiazolu o temperaturze topnienia 150—153°C.Analiza dla C15H14N2OS • HBr: obliczono: C 51,29 H 4,30 N 7,97 5 znaleziono: C 51,97 H 4,17 N 8,42.Przyklad XV. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach XIII i XIV otrzy¬ muje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiaz¬ ków o wzorze 6 (tablica 5) 10 Tablica 5 Sól 1 HBr HBr R2 R3 l fenyl : wodór fenyl fenyl Temperatura topnienia °C 123—126 j 192—194 10 Przyklad XVI. W 660 ml eteru etylowego rozpuszcza sie dwufenylometyloamine (25,0 g, 0,136 mola, Matheson, Coleman and Bell Co.) i roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C. Przez roztwór M przepuszcza sie w ciagu 10 minut pecherzyki su¬ chego, gazowego chlorowodoru. W tym czasie do mieszaniny dodaje sie 300 ml eteru etylowego.Osad odsacza sie, przemywa eterem etylowym i suszy sie pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem 30 fosforu, otrzymujac 28,3 g (956/*) chlorowodorku dwufenylometyloaminy o temperaturze topnienia 303—310°C (z rozkladem).W 37 ml bromobenzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w cia- 35 gu 3,5 godziny chlorowodorek dwufenylometylo¬ aminy (28,3 g, 0,129 mola) i tiocyjanianu amonu (9,81 g, 0,129 mola) a nastepnie chlodzi sie roztwór do temperatury pokojowej. Osad saczy sie i roz¬ ciera dwukrotnie z 200 ml wody. Osady rozpusz- 40 cza sie w 850 ml etanolu, saczy sie i odparowuje do objetosci okolo 350 ml. Po ochlodzeniu osady odsacza sie, przemywa etanolem i suszy sie pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu o- trzymujac 14,72 g (56^/a) N,N'-bis-(dwufenylomety- 45 lo)-tiomocznika o temperaturze topnienia 216— —217,5°C.Analiza dla C^H^^S: obliczono: C 79,37 H 5,92 N 6,86 znaleziono: C 79,84 H 6,05 N 6,93. 50 Przyklad XVII. W 11 ml absolutnego eta¬ nolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin N,N'-bis-(dwufenylometylo)-tiomocznils (1,21 g, 0,005 mola) i chlorek dezylu (1*21 g, 0,005 55 mola, Aldrich Chem. Co.). Po ochlodzeniu miesza-r nine reakcyjna odparowuje sie; do sucha a otrzy¬ many olej- miesza sie z okolo 40 ml eteru etylo* wegó. psady saczy sie, przemywa sie eterem ety- towym_Lsuszy._sie.-pod obnizonym cisnieniem pie^ 6? ciotlenkiem fosforu, otrzymujac 1,01 g (75,/t) chlo¬ rowodorku ^S-dwufenylo^-dwufenylometyloami- notiazolu o temperaturze topnienia 195—198°C.Analiza dla- CjsHijNaS • liCl: obliczono: • C *t3#l E 5,09 N 6,16 « znaleziono: 117 515 16 Przyklad XVIII. Postepujac zgodnie ze spo¬ sobami opisanymi w przykladach XVI i XVII otrzymuje sie bromowodorek 4-fenylo-2-dwufeny- lometyloaminotiazol o temperaturze topnienia 166—168°C.Przyklad XIX. W eterze etylowym rozpusz¬ cza sie N-fenyloetylenodwuamine (25 g, 0,184 mo¬ la, Aldrich Chem. Co.), roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i przepuszcza sie przezen peche¬ rzyki suchego, gazowego chlorowodoru do czasu az przestanie powstawac osad. Odsaczone osady suszy sie pieciotlenkiem fosforu otrzymujac 31,2 g (98%) chlorowodorku N-fenylenodwuaminy.W 31 ml bromobenzenu ogrzewa sie do tempe¬ ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 2 godzin chlorowodorek N-fe- nyloetylenodwuaminy (31,2 g, 0,149 mola) i tiocy- janian amonu (11,3 g, 0,149 mola). Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymane osady i usuwa sie bromo- benzen z przesaczu pod obnizonym cisnieniem.Otrzymane osady miesza sie w 250 ml wody, saczy sie i rozpuszcza w goracym alkoholu izopropylo- wym. Po ochlodzeniu osadu saczy sie i suszy pie¬ ciotlenkiem fosforu, otrzymujac 2,8 g (8%) N-(2'- -anilinoetylo)-tiomocznik o temperaturze topnienia 137—140°C.Analiza dla C9Hi3N8S: obliczono: C 55,35 H 6,71 N 21,52 znaleziono: C 55,64 H 6,75 N 21,03.Przyklad XX. W 6 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 6 go¬ dzin N-(2'-anilinoetylo)-tiomocznik (0,90 g, 0,0046 mola) i a-bromoacetofenon (0,92 g, 0,0046 mola, Aldrich Chem. Co.). Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym, saczy sie i chlodzi. Osady saczy sie i suszy pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 1,25 g (73,51%) 2n(2'-anilinoety- loamino)-4-fenylotiazol o temperaturze topnienia 161—165°C.Analiza dla Ci7Hi7N8S • HBr: obliczono: C 54,24 H 4,82 N 11,16 znaleziono: C 54,51 H 4,59 N 11,02.Przyklad XXI. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach XIX i XX otrzy¬ muje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiaz¬ ków o wzorze 7 (tablica 6).Tablica 6 Sól | HO HBr R* fenyl fenyl R3 fenyl metyl Temperatura topnienia °C 139—143 | 133—136 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CHa)a—X, —CH,—CHa—NH—X lub grupe o wzorze —(CH2)mY, w których to wzo¬ rach X oznacza grupe fenylowa lub jednopodsta- wiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstaw¬ nik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 5 hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu albo fluoru, Y oznacza grupe tienylowa, jadnopodstawiona grupe tienylo- wa, grupe furylowa lub jednopodstawiona grupe furylowa, w których podstawnikiem jest grupa 10 alkilowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu lub fluoru, a m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, R2 we wzorze 1 oznacza grupe fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 15 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru a Rj oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca ja- 20 ko podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, znamienny tym, ze podstawiony N-aryloalkilotiomocznik o wzorze RiNHC(S)NH2, w którym Ri ma wyzej podane 25 znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa- -chlorowcokarbonylowym o wzorze R2COCH(Z)R,, w którym R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewentualnie w dopusz- 30 czalna farmaceutycznie kwasowa sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 atomach wegla, w temperaturze 50—175°C . $5 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-fenetyloamino-4-fe- nylotiazolu N-fenetylotiomocznik poddaje sie reak- 40 cji z alfa-bromoacetofenonem. 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fe¬ nylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa za- 4 wierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu albo fluoru, R2 we wzorze 1 oznacza grupe w fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru, a R3 oznacza atom wo- 5S doru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, 60 znamienny tym, ze dwupodstawiony N-aryloalki¬ lotiomocznik o wzorze RiNHO(S)NHRi, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa-chlorowcokarbonylowym o wzo¬ rze R2COCH(Z)R3, w którym Ra i R8 maja wyzej fi podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, 117 117 515 18 otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny 4ym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 ato¬ mach wegla, w temperaturze 50—175°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol. /¦ mór 1 Mzórc VyNH_CHrCHa~X R3 flfcjr 3 K*V-N //"yNH-CH2-X n3 ^ Wzór 4 mar 5 NH-Rt R3 XS' WlórS p^yNH-CH,-^) x3 ^s Wzór 7 PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CHa)a—X, —CH,—CHa—NH—X lub grupe o wzorze —(CH2)mY, w których to wzo¬ rach X oznacza grupe fenylowa lub jednopodsta- wiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstaw¬ nik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 5 hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu albo fluoru, Y oznacza grupe tienylowa, jadnopodstawiona grupe tienylo- wa, grupe furylowa lub jednopodstawiona grupe furylowa, w których podstawnikiem jest grupa 10 alkilowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu lub fluoru, a m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, R2 we wzorze 1 oznacza grupe fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 15 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru a Rj oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca ja- 20 ko podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, znamienny tym, ze podstawiony N-aryloalkilotiomocznik o wzorze RiNHC(S)NH2, w którym Ri ma wyzej podane 25 znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa- -chlorowcokarbonylowym o wzorze R2COCH(Z)R,, w którym R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewentualnie w dopusz- 30 czalna farmaceutycznie kwasowa sól addycyjna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 atomach wegla, w temperaturze 50—175°C . $53.

3.Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-fenetyloamino-4-fe- nylotiazolu N-fenetylotiomocznik poddaje sie reak- 40 cji z alfa-bromoacetofenonem.

5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fe¬ nylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa za- 4 wierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu albo fluoru, R2 we wzorze 1 oznacza grupe w fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru, a R3 oznacza atom wo- 5S doru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, 60 znamienny tym, ze dwupodstawiony N-aryloalki¬ lotiomocznik o wzorze RiNHO(S)NHRi, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa-chlorowcokarbonylowym o wzo¬ rze R2COCH(Z)R3, w którym Ra i R8 maja wyzej fi podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, 117 117 515 18 otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny 4ym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 ato¬ mach wegla, w temperaturze 50—175°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol. /¦ mór 1 Mzórc VyNH_CHrCHa~X R3 flfcjr 3 K*V-N //"yNH-CH2-X n3 ^ Wzór 4 mar 5 NH-Rt R3 XS' WlórS p^yNH-CH,-^) x3 ^s Wzór 7 PL PL PL