DE2847792C2

DE2847792C2 -

Info

Publication number: DE2847792C2
Application number: DE2847792A
Authority: DE
Inventors: Schneur Vaerloese Dk Rachlin; Edoardo Farum Dk Arrigoni-Martelli
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1977-11-07
Filing date: 1978-11-03
Publication date: 1988-02-04
Also published as: LU80476A1; IT7829514A0; YU257578A; FI69463C; SE446267B; AU517670B2; FI69463B; FR2407930A1; CA1120929A; BE871807A; SE7811457L; JPS6348873B2; FI783327A; YU41129B; CH645354A5; US4293549A; DK153950C; NZ188770A; PT68750A; JPS5473784A

Description

Die erfindungsgemäßen N-4-Chinolyl-guanidine haben die allgemeine Formel

in der R₁ eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy- die Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt, R₃ für eine tertiäre C₄-C₁₂- Alkylgruppe- z. B. eine Butyl- oder Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Octadecylgruppe, oder für eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, die ferner durch Methyl oder Äthyl mono- oder disubstituiert sein kann, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylcyclohexyl, oder für eine Phenylgruppe steht und R₄ einen, gegebenenfalls durch eine C₁-C₃-Alkyl- oder C₁-C₃-Alkoxycarbonylgruppe substituierten, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl- oder Benzothiazolylrest bedeutet und deren pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze.

Insbesondere stellt R₁ eine C₁-C₄-Alkylgruppe dar und R₃ bedeutet eine tertiäre C₄-C₁₂-Alkyl-, C₅-C₇-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt im einzelnen jene Gruppen, in welchen R₁ Methyl oder Äthyl, insbesondere Methyl, ist, R₃ eine tert.Butyl-, tert.Pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R₄ für eine 2-Thiazolyl-, 2-(4-Methylthiazolyl)- oder 2-(5-Methyl-1,3,4,-thiadiazolyl)- gruppe steht.

In der oben angeführten Formel I zeigen die unterbrochenen Linien an, daß die Verbindungen in tautomeren Formen

vorliegen können, wobei A den Chinolinteil bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel mit einer niedrigen akuten Toxizität und einer geringen gastro-ulcerogenen Wirkung.

Im Gegensatz zu fast allen derzeit erhältlichen entzündungshemmenden Stoffen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen basisch und bilden mit Säuren, von welchen die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Kohlen-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citronen-, Wein- und Maleinsäure erwähnt werden können, Mono- und Disalze, die ebenfalls therapeutisch aktiv sind und einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und ähnlichen Zuständen bei Menschen und Haustieren durch enterale, parenterale oder topische Verabreichung angewandt werden.

Bei Tierversuchen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte, vorzügliche therapeutische Wirkungen gezeigt. Beispielsweise wurde die weiter unten in Beispiel 1 beschriebene Verbindung, die im folgenden als "SR 1368" bezeichnet wird, mit Indomethacin, einer der in größtem Umfang verwendeten und wirksamsten entzündungshemmenden Verbindungen, mit folgenden Ergebnissen verglichen.

1) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an Mäusen nach oraler Verabreichung bestimmt. Die Vortalität wurde acht Tage nach der Verabreichung ermittelt und die LD₅₀ nach der statistischen Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle I ersichtlich:

Tabelle I

2) Ödem-Test

Die Hemmwirkung gegenüber durch Carrageenan induzierten Ödemen wurde an Ratten unter Anwendung der von Winter C. A., Risley E. A. und Nuss C. W. beschriebenen Technik (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 11, 544, 1962) bestimmt. Die Verbindungen wurden in 0,5% Carboxylmethylcellulose suspendiert an 18 h lang fastende Tiere oral verabreicht, u. zw. 1 h vor der Injektion von Carrageenan.

Die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuelle Hemmung der Ödementwicklung nach 3 h bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Vergleichstieren sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben:

Tabelle II

3) Hemmung von durch Adjuvantia bewirkter Arthritis

Gemäß den Methoden von Walz D. T., Dimartino M. J. und Misher A. (Ann. Rheum. Dis. 30, 303, 1971) wurde bei Ratten eine Arthritis durch Adjuvantia hervorgerufen. Die Verbindungen wurden in 0,5% Carboxymethylcellulose suspendiert täglich, beginnend vom Tag der Injektion mit dem Adjuvans bis 28 Tage später, oral verabreicht. Die in der folgenden Tabelle III angeführten Ergebnisse zeigen die Hemmung sowohl der primären als auch der sekundären Schwellung in Prozenten im Vergleich zu Kontrolle 18 und 28 Tage nach der Injektion des Adjuvans:

Tabelle III

4) Hemmung von Prostaglandin-Synthetase

Die Hemmung von Prostaglandin-Synthetase wurde bestimmt, indem ein lyophilisiertes Hochgeschwindigkeits-Präzipität von Rindersamenblase in homogener Form als Enzym entsprechend der Methode von Yanagi Y. und Komatsu T. (Biochem. Pharmacol. 25, 937, 1976) verwendet wurde. Die 50%igen Hemmungskonzentrationen von SR 1368 und Indomethacin sind aus der folgenden Tabelle IV zu entnehmen:

Tabelle IV

5) Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wurde gemäß der Methode von Randall L. und Selitto J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409, 1957) an Ratten ermittelt. Die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle V angeführt sind, zeigen die Erhöhung der Schmerzschwelle, die 2 h nach oraler Verabreichung der Verbindungen beobachtet wurde:

Tabelle V

6) Antipyretische Wirkung

Die antipyretische Wirkung wurde an Ratten mit Hilfe der Methode von Bianchi C., Lumachi B. und Pegrassi L. (Arzn. Forsch. 17, 246, 1967) ermittelt. Die Verbindungen wurden oral verabereicht, und der antipyretische Index wurde über einen Zeitraum von 180 min des Versuches bestimmt. Die antipyretischen Indizes sind in der folgenden Tabelle VI wiedergegeben:

Tabelle VI

7) Gastro-ulcerogene Wirkung

Ratten, die 9 h lang vor der Behandlung gefastet hatten, wurden verschiedene Dosen der Verbindugnen verabreicht. 34 h später wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entnommen und entlang der kleineren Krümmung und grob bezüglich des Vorliegens von Schädigungen bzw. Wunden und deren Schwere untersucht. Die Schwere wurde nach einer willkürlichen Skala bestimmt, die von 0 = keine Verletzungen bis +4 = Perforation reicht.

Tabelle VII

8) Weitere Versuchsergebnisse

Es wurde noch eine große Anzahl weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen auf ihre pharmakologische Wirkung untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle VIII angegeben. Dabei wurde im wesentlichen entsprechend den unter 1), 2) und 4) angegebenen Verfahren gearbeitet. Bei dem Ödem-Test wurde den Ratten die zu untersuchende Verbindung oral in einer Menge verabreicht, die dem 10ten Teil des oralen LD₅₀-Wertes bei Mäusen entspricht. Bei der Bestimmung der Hemmung von Prostaglandin- Synthetase (PGS) ist in der Tabelle die prozentuale Hemmung angegeben, die durch Zusatz von 10^-5 m der zu untersuchenden Verbindung zu dem Samenblasenpräparat erzielt wurde. Unter "Bewertung" ist diejenige Bewertung bei dem Ödem-Test und dem PSG-Hemm-Test entsprechend der folgenden Aufstellung angegeben.

Tabelle VIII

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel. Bei einer Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₃ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₄NH₂ (III)

in der R₄ wie oben definiert ist, oder einem silylierten Derivat davon, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel II unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I zu reagieren, umgesetzt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₄ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel

R₃NH₂ (IIIa)

in der R₃ wie oben definiert ist, oder einem silylierten Derivat davon, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel IIa unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I zu reagieren, umgesetzt.

Die Carbodiimide der allgemeinen Formel II und IIa sind reaktionsfähige Verbindungen und werden daher mit den Aminen vorzugsweise ohne vorherige Reinigung umgesetzt. Diese Verbindungen können auf die in Chem. Ber. 104, 1971, S. 1335 beschriebene Weise aus den entsprechenden Thioharnstoffen und Harnstoffen der allgemeinen Formel

oder

in welchen R₁, R₃ und R₄ die oben angeführten Bedeutungen haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, durch Umsetzung mit z. B. Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, wie Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. trockenem Methylenchlorid, oder mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, gleichfalls in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung, beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, erhalten werden.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Umsetzung zwischen dem Carbodiimid und dem Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Diäthyläther oder einem anderen geeigneten inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum stehengelassen, der für die Umsetzung erforderlich ist. So kann die Umsetzung innerhalb von 30 min bis 24 h, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder auch bei höheren Temperaturen, z. B. beim Siedepunkt eines Lösungsmittels mit einem niedrigen Siedepunkt, erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe verschiedener Methoden isoliert werden. Beispielsweise können diese Verbindungen in manchen Fällen während der Umsetzung in kristalliner Form ausfallen, oder sie können durch Einengen der Reaktionsmischung gewonnen oder durch Zusatz von z. B. Petroläther oder einem anderen ähnlichen Lösungsmittel zu der Reaktionsmischung ausgefällt werden.

Ferner kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels bewirkt werden, wobei in diesem Falle die gebildete Verbindung der Formel I durch Verreiben der Reaktionsmischung, z. B. mit Diäthyläther oder Petroläther, gewonnen wird.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Cyclohexan, Diäthyläther, Cyclohexanol, Petroläther, Isopropanol, oder Mischungen von Lösungsmitteln, z. B. Aceton/Wasser oder Äthanol/Wasser, gereinigt, doch können auch andere Reinigungsmethoden angewandt werden.

Die meisten Carbodiimide der Formeln II und IIa, die beim Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden sind bisher unbekannte Verbindungen.

Einige der als Ausgangsmaterialien verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe sind aus der Literatur bekannt, und die bisher nicht bekannten können mit Hilfe von Verfahren gewonnen werden, die den beschriebenen Verfahren analog sind. In der folgenden Tabelle ist eine Anzahl von Harnstoffen und Thioharnstoffen durch die Schmelzpunkte charakterisiert. Diese Verbindungen werden beispielsweise auf die Weise hergestellt, daß das entsprechende Aminchinolin oder ein Silylderivat davon mit einer Verbindung der Formel R₃NCX, in der R₃ und X die oben angeführten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Petroläther oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird. In manchen Fällen kann die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart von 1 Äquivalent Natriumhydrid durchgeführt werden.

Einige Thioharnstoffe der Formel

in der R₃ und R₄ wie oben definiert sind, sind bekannte Verbindungen; die nicht bekannten Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man 1 bis 1,5 Äquivalente eines Amins der Formel R₃NH₂ mit etwa 1 Äquivalent S-Methyl-heterocyclyldithicarbamat der Formel R₄NHCSSCH₃ in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Äthanol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umsetzt. Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die Angaben in der folgenden Tabelle IX verwiesen:

Tabelle IX

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel

R₄N=C=NR₃ (VI)

in der R₃ und R₄ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem 4-Aminochinolinderivat der Formel

in der R₁ und R₂ wie oben definiert ist, oder einem Silylderivat dieser Verbindung umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die dabei angewandten Reaktionsbedingungen sind jenen ähnlich, die im Zusammenhang mit den vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben worden sind.

Die Carbodiimide der allgemeinen Formel VI werden auf analoge Weise wie die Carbodiimide der allgemeinen Formel II hergestelt.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß auch ausgehend von einem reaktionsfähigen Derivat der Ausgangssubstanz der allgemeinen Formel IV gewonnen werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder

in welchen R₁, R₃ und R₄ die oben angeführten Bedeutungen haben und Y für Halogen, eine S-Niederalkyl- oder O-Niederalkylgruppe steht, oder eines Salzes dieser Verbindungen mit einem Amin der allgemeinen Formel III bzw. IIIa oder einem Silylderivat eines solchen Amins. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, und wenn Y für Halogen steht, wird vorzugsweise eine säurebindendes Mittel, wie ein tertiäres Amin, zugesetzt und kann, wenn es im Überschuß eingesetzt wird, als Lösungsmittel wirken.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und VIIIa sind entweder bekannte Verbindungen oder können auf analoge Weise wie die bekannten Verbindungen mit Hilfe aus der Literatur bekannter Methoden hergestellt werden. Weitere Einzelheiten sind aus der folgenden Tabelle X zu entnehmen:

Tabelle X

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Aminochinolins der Formel VII, in der R₁ die oben angeführten Bedeutungen hat, oder eines Silylderivats dieses Aminochinolins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₃, R₄ und Y wie oben definiert sind, erhalten werden.

Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise und, wenn Y für Halogen steht, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen. Einige der Verbindungen der Formel IX sind aus der Literatur bekannt, und bisher nicht bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel IX können mit Hilfe von Methoden hergestellt werden, die den Methoden, die zur Gewinnung der bekannten Verbindungen beschrieben worden sind, analog sind.

In dem Fall, daß die bei den Herstellungsverfahren verwendeten Zwischenverbindungen reaktive Gruppen als Substituenten enthalten, die bei den Umsetzungen der oben angegebenen Verfahren stören könnten, können diese Gruppen, z. B. Amino- oder Hydroxygruppen, während der Umsetzung in an sich bekannter Weise temporär geschützt werden.

Im allgemeinen ist es dann, wenn R₄ der Endverbindungen der allgemeinen Formel I eine reaktionsfähige Gruppe ist oder eine solche als Substituenten enthält, vorzuziehen, eine der vorhin dargelegten Methoden anzuwenden, bei welchen R₄ in der letzten Stufe eingeführt wird.

Wenn Salze der Verbindungen der Formel I gewünscht werden, können diese durch einfache Neutralisation der Verbindung mit der in Frage stehenden Säure in einem geeigneten Reaktionsmedium, das die Umsetzung erleichtert und aus dem das Salz ausfallen kann oder erforderlichenfalls durch Zusatz einer geeigneten Komponente, welche die Löslichkeit des gewünschten Salzes vermindert, ausgefällt werden kann, erhalten werden, oder das Salz kann durch Eindampfen der Reaktionsmischung isoliert werden.

Die Salze können in machen Fällen auch direkt durch Umsetzung des entsprechenden Aminsalzes mit dem Carbodiimid erhalten werden.

Bei einer abgeänderten Ausführungsform kann ein vorher hergestelltes Salz einer Verbindung der Formel I mit der betreffenden Säure umgesetzt werden, oder das gewünschte Salz einer Verbindung der Formel I kann durch doppelte Umsetzung eines vorher hergestellten Salzes der Verbindung der Formel I mit einem anderen Salz, welches das gewünschte Anion enthält, oder einer Säure gewonnen werden.

In Abhängigkeit von den Mengenverhältnissen der an der Salzbildung beteiligten Stoffe werden Mono- oder Disalze erhalten.

Die wasserlöslichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Mischungen vorzuziehen. Andererseits kann es jedoch für therapeutische Zwecke, bei denen eine besondere Resorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes erforderlich ist, vorteilhaft sein, schwer wasserlösliche Salze mit geeigneten nicht-toxischen Säuren oder die freie Base von Verbindungen der Formel I, die normalerweise in Wasser nur schwer löslich sind, zu verwenden.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung von pharmazeutischen Mitteln, die z. B. für die Behandlung von Patienten brauchbar sind.

Demnach enthalten die Mittel gemäß der Erfindung als aktive Komponente mindestens einen Stoff aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel I und deren Salzen mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatz- bzw. Hilfsstoffen.

Ein solches Mittel soll mindestens 0,1% der therapeutisch wirksamen Verbindung enthalten und kann zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Drag´es, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Salben, Cremen, Lotionen, Suppositorien, Injektionspräparaten, welche die Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxische Salze, Komplexe oder Acylderivate, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten, verarbeitet werden.

Zur Herstellung von Mitteln, mit einem Gehalt an den gegenständlichen Verbindungen können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Zusatzstoffe, die für eine orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglycol, Puffer oder andere bekannte Trägerstoffe und/oder Streckungsmittel bzw. Zusatzstoffe für Medikamente sind samit und sonders für diesen Zweck geeignet.

In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze (Erwachsenen) in Dosiseinheiten, die nicht weniger als 10 mg bis zu 1000 mg, vorzugsweise 25 bis 500 mg, berechnet als freie Basen der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch abnehmbaren, nicht-toxischen Träger enthalten, verabreicht werden.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, d. h. eine einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln oder Trägern enthält.

In Form von Dosiseinheiten können die Verbindungen einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit der Anordnung des Arztes, verabreicht werden.

Eine angemessene tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen liegt in dem Bereich von 1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Für eine parenterale Anwendung, z. B. in Form von Injektionen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise in einer wässerigen Lösung oder Suspension in Form einer Dosiereinheit mit einem Gehalt von 0,1 bis 1 g der Verbindung, berechnet als freie Base, die unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden soll, oder gebrauchsfertig zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln verabreicht.

Für eine kontinuierliche Therapie können Tabletten oder Kapseln auf Grund ihrer langandauernden Wirkung, die erhalten wird, wenn das Mittel oral verabreicht wird, die geeignete Form der pharmazeutischen Zubereitung darstellen, oder es können auch Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe die langandauernde Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unterstützen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 N-Cyclohexyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2- thiazolylguanidin (SR 1368) A. N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid

Eine Mischung von 283 g N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)- harnstoff, 75 ml Triäthylamin, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff, 150 g Triphenylphosphin und 1 l trockenem Methylenchlorid wurde unter Rühren 2 h lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 4 Portionen siedendem Petroläther (Kp. unter 50°C, 2 l) extrahiert.

Die vereinigten Auszüge wurden im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Carbodiimid in hoher Ausbeute erhalten wurde.

IR-Spektrum (CHCl₃): Starke Absorptionsbande bei 2140 cm^-1 (N=C=N).

B. N-Cyclohexyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin

73 g 2-Aminothiazol wurden zu 209 g rohem N-Cyclohexyl-N′- 4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid zugesetzt, und die Mischung wurde auf einem Wasserbad 1 h lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.

Hierauf wurde die Mischung mit 400 ml Äthylacetat verrieben. Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und hatte nach Umkristallisieren aus 1-Propanol einen Fp. von 194-195°C.

Eine Lösung der freien Base in Äthanol wurde durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von 1 Mol Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt. Das Monohydrochlorid hatte einen Fp. von 236-237°C.

Das Dihydrochlorid wurde unter Verwendung eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Äthanol erhalten. Fp. 234-235°C.
NMR-Spektrum der Titelverbindung (10% Gew./Vol. CDCl₃):

In diesem Beispiel und auch in den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm-δ-Werte mit TMS (0 ppm) als innerer Standard angegeben. Die Kupplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben.

Beispiel 2 bis 8

Bei Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 2-Aminothiazol durch andere Amine der Formel R₄NH₂, in der R₄ die in der nachstehenden Tabelle B angeführten Bedeutungen hat, ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate, die in Tabelle XI erwähnt sind, erhalten.

:Tabelle XI

Beispiel 10 N-tert.Butyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin

2,8 g rohes tert.Butyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid wurden mit 1,0 g 2-Aminothiazol versetzt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 15 min lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Nach 12 h wurde die Mischung mit 25 ml Diäthyläther verrieben. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abgetrennt; er war analytisch rein und hatte eine Fp. von 194-196°C.
NMR-Spektrum (10% Gew./Vol. (CD₃)₂SO):

Beispiel 11 bis 17

Wenn die in Beispiel 10 beschriebene Arbeitsweise angewandt, jedoch 2-Aminothiazol durch andere Amine der Formel R₄NH₂, in der R₄ die in Tabelle XI angegebene Bedeutung hat, ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle XII zu ersehen ist.

Tabelle XII

Beispiel 18 N-tert.Pentyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′- 2-thiazolylguanidin

Die Titelverbindung wurde mit Hilfe des Verfahrens gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-4-(2-Methylchinolyl)- N′-tert.pentylcarbodiimid an Stelle von N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)- carbodiimid, hergestellt. Fp. 164-165°C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat).
NMR-Spektrum: 10% Gew./Vol. in 1 : 7-DCl : D₂O).

Beispiel 19 N-tert.Butyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolyl- guanidin

Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10, wobei jedoch N-tert.Butyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch N-tert. Butyl-N′-2-thiazolylcarbodiimid und 2-Aminothiazol durch 4-Amino- 2-methylchinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten, die sich mit der gemäß Beispiel 10 hergestellten Verbindung als identisch erwies.

Beispiel 20 N′′-4-(2-Methylchinolyl)-N-2-thiazolyl-N′-(1,1,3,3- tetramethyl-n-butyl)-guanidin

Wenn die in Beispiel 31 dargelegte Arbeitsweise angewandt und gleichzeitig N-tert.Butyl-N′-2-thiazolylcarbodiimid durch N-2-Thiazolyl-N′-(1,1,3,3-tetramethyl-n-butyl)-carbodiimid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung mit Fp. 173-175°C (nach Umkristallisieren aus Diäthyläther) gewonnen.
NMR-Spektrum (10% Gew./Vol. CDCl₃):

Beispiel 21 bis 28

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei jedoch N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch das entsprechende Carbodiimid der Formel II (in der R₁ 2-CH₃ darstellt und R₃ auf die in der folgenden Tabelle XII angeführte Weise definiert ist) ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle XIII zu entnehmen ist:

Tabelle XIII

Beispiel 29 bis 32

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 unter Ersatz von N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch die entsprechenden Carbodiimide der Formel II, wobei R₁ die in der folgenden Tabelle XIV angeführten Bedeutungen hat, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie aus der folgenden Tabelle XIV zu entnehmen ist:

Tabelle XIV

Beispiel 33 und 34

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19 und unter Ersatz von 4-Amino-2-methylchinolin durch Amine der Formel VII, in welcher R₁ gemäß der folgenden Tabelle definiert ist, wurden die in dieser Tabelle XV angegebenen entsprechenden Guanidinderivate erhalten.

Tabelle XV

Beispiel 35 bis 37

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 10 gearbeitet, dabei jedoch N-tert.Butyl-N′-4-(2-methylchinolyl)- carbodiimid durch Carbodiimide der Formel II ersetzt, in der R₁, R₂ und R₃ die in der nachstehenden Tabelle XVI angegebenen Bedeutungen haben. Dabei wurden die entsprechenden Guanidinderivate gewonnen, wie aus der folgenden Tabelle XVI zu entnehmen ist.

Tabelle XVI

Beispiel 38 N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin A. N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-S-äthylisothioharnstoff

Eine Lösung von 5,4 g N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)- carbodiimid in 10 ml Toluol und 2,5 ml Äthanthiol wurde auf einem Wasserbad 16 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Hierauf wurde die Mischung mit Diäthyläther verrieben und der kristalline Niederschlag abgetrennt. Fp. 134-136°C.

B. N-Cyclohexyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin

330 mg N-Cyclohexyl-N′-4-(2-methylchinolyl)-S-äthylisothioharnstoff wurden mit 100 mg 2-Aminothiazol in 2,0 ml Toluol zum Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen zum Rückfluß über einen Zeitraum von 150 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Die Titelverbindung wurde mit Fp. 190-191°C erhalten.

Beispiel 39 N-tert.Butyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin A. N-tert.Butyl-N′-2-thiazolyl-S-methylisothioharnstoff-jodid

0,76 ml Methyljodid wurden tropfenweise im Verlauf von 5 min einer zum Rückfluß erhitzten Lösung von 2,2 g N-tert.Butyl- N′-thiazolylthioharnstoff in 10 ml Methanol zugesetzt. Nach Rückflußerhitzung über einen Zeitraum von 1 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe, feste Stoff wurde mit Diäthyläther verrieben und ergab die analytisch reine Verbindung mit Fp. 167-169°C.

B. N-tert.Butyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin

Die in Stufe A gemäß diesem Beispiel erhaltene Verbindung wurde mit 4-Amino-2-methylchinolin umgesetzt und lieferte die gewünschte Verbindung mit Fp. 192-194°C.

Beispiel 40

Herstellung von 1000 Tabletten, von welchen jede 250 mg SR-1368.HCl enthielt:

Bestandteile:
SR-1368.HCl (I)250 g Maisstärke (I) 42 g Lactose (I) 20 g Methylcellulose (I) 5 g Magnesiumstearat 3 g Siliciumdioxid 2 g

Die Komponenten I wurden granuliert, das Granulat zerkleinert und mit Magnesiumstearat und Siliciumdioxid vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpreßt, wobei 1000 Tabletten erhalten wurden, von welchen jede 250 mg SR-1368.HCl enthielt.

Beispiel 41

Herstellung von 1000 Kapseln, von welchen jede 250 mg SR-1368.HCl enthielt:

Bestandteile:
SR-1368.HCl (I)250 g Maisstärke (I)150 g Lactose (I) 50 g Methylcellulose (I) 5 g Magnesiumstearat 6 g

Die Komponenten I wurden granuliert, das Granulat zerkleinert und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllmaschine, die durch einen Vibrator geschüttelt wurde, in Gelatinekapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthielt 250 mg SR-1368.HCl.

Beispiel 42

Herstellung einer Salbe mit einem Gehalt von 5% SR-1368.HCl.

Bestandteile:
SR-1368.HCl 50 g Tween 60 (I) 60 g Glycerin (I)105 g Wasser (I)420 g Cetylalkohol (II)105 g Weißes Petrolatum (II) 60 g Paraffinöl (II)105 g Butylhydroxyanisol (II) 0,038 g Tween 80 (III) 0,285 g Silicon-Antischaummittel (III) 0,075 g Kaliumsorbat (III) 2 g Wasser (III) 93 g

Es wurde durch Erhitzen der Komponenten eine Lösung von I hergestellt. Die Komponenten von II wurden auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 70 bis 80°C miteinander geschmolzen.

Die Mischungen I und II wurden bei 65°C miteinander vermischt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren bis auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde eine Lösung von III zugesetzt. Die Verbindung SR-1368.HCl wurde durch einen Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,3 mm gesiebt und stufenweise mit der Salbengrundlage verrieben.

Claims

1. N-4-Chinolyl-guanidine der allgemeinen Formel in der R₁ eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy- oder Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R₃ für eine tertiäre C₄-C₁₂-Alkyl- oder eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, die durch Methyl oder Äthyl mono- oder disubstituiert sein kann, oder für eine Phenylgruppe steht und R₄ einen gegebenenfalls durch eine C₁-C₃-Alkyl-, oder C₁-C₃-Alkoxycarbonylgruppe substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thienyl- oder Benzothiazolylrest bedeutet, sowie die unter Formel I fallenden beiden Einzelverbindungen N-Cyclohexyl- N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-(4,5-dimethylthiazolyl)-guanidin und N-tert.-Butyl- N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-(4,5-dimethylthiazolyl)-guanidin und deren pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ Methyl, R₃ eine tert. Butyl-, tert. Pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R₄ für eine 2-Thiazolyl-, 2-(4-Methylthiazolyl)- oder 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-gruppe steht, und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Salze.

3. N-Cyclohexyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Salze.

4. N-tert. Butyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

5. N′′-4-(2-Methylchinolyl)-N-tert.pentyl-N′-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

6. N-tert.Butyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-(4-methylthiazolyl)- guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

7. N′′-4-(2-Methylchinolyl)-N-phenyl-N′2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

8. N-Cycloheptyl-N′′-4-(2-methylchinolyl)-N′-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁ und R₃ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der FormelR₄NH₂ (III)in der R₄ wie oben definiert ist, oder einem Silylderivat davon, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel II unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I zu reagieren, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel in der R₁ und R₄ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der FormelR₃NH₂ (IIIa)in der R₃ wie oben definiert ist, oder einem Silylderivat dieses Amins, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel IIa unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I zu reagieren, umsetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel R₄N=C=NR₃ (IV)in der R₃ und R₄ die Bedeutungen haben, die oben angegeben sind, mit einem 4-Aminochinolinderivat der allgemeinen Formel oder einem Silylderivat davon, wobei R₁ wie oben definiert ist, umsetzt, oder
d) einer Verbindung der allgemeinen Formel oder oder ein Salz davon, wobei R₁, R₃ und R₄ wie oben definiert sind und Y für Halogen, eine S-Niederalkyl- oder O-Niederalkylgruppe steht, mit einem Amin der oben angeführten Formel III bzw. IIIa oder einem Silylderivat davon, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und, wenn Y Halogen darstellt, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einem tertiären Amin, das bei Verwendung im Überschuß auch als Lösungsmittel wirkt, umsetzt, oder
e) ein Aminochinolin der oben angeführten Formel VII, in der R₁ wie oben definiert ist, oder ein Silylderivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R₃, R₄ und Y die oben erwähnten Bedeutungen haben, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I umsetzt, und zwar, wenn Y für Halogen steht, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, und daß man die Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines ihrer Salze gewinnt.

10. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 8.