DE2628642C2 - In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
\i: Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte 1.3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungfcn, Verfahren zu
"Ά 20 ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
ί Eine anti-diabetisch wirksame Verbindung, die den erfindungsgemäßen Verbindunger "rukturell ähnlich ist,
'.ί nämlich das Benzhydryl-lactamimid der nachfolgenden chemischen Formel:
(Q)
ist im Journal of Medicinal Chemistry, Band 16, Seite 885-892 (1973) beschrieben.
Diese Verbindung (nachfolgend als Verbindung (Q) bezeichnet), hat sich jedoch aufgrund ihrer unerwünschten
Nebeneffekte oder unzulänglichen Wirksamkeit für eine klinische Verwendung nicht als brauchbar erwiesen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen mit ausgezeichneter hypoglykämischer und
blutplättchenaggregationsinhibierender Wirksamkeit, die eine sichere klinische Verwendung ohne schädliche
Nebeneffekte erlauben.
Bei diesen Verbindungen handelt es sich um in 2-Stellung substituierte ],3-Diaza-fünfringkoiilenst.offverbindüngen
der allgemeinen Formel I
R3 R4
CH-A-/ (1)
/ Xn-J
R4 I
so Rj
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
wo/in:
wo/in:
R| für ein Wasserstoffaiom oder ein Chloratom steht,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Rj ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyi-, Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Acetyl-,
Butyryl-, 2-Furoyl-, 2-Thenoyl-, Nicolinoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R<, eine Cyclohexyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe bedeutet und
R<, eine Cyclohexyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe bedeutet und
A für
-N= —N— —N— oder -CH2-
I I
«•5 CH, C2H5
und die gestrichelte Linie das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt, wobei nur einer der Subslituenten Rj und
R1 vorhanden sein kann, wenn die Doppelbindung endocyclisch vorliegt, und R, nur dann eine Methylgruppe
sein kann, wenn R2 und R, ein Wasserstoftalom bedeutet, mit Ausnahme von 2-(2,2-Diphenylüthyl)-2-imidazo-Mn
2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-;ithyl]-2-imidiizolin und 4,5-Dihydro-2-|2-(p-chlorphenyl)-2-phenyl-äthylJ-imidazol.
Die Verbindungen weisen bei Menschen und Tieren eine deutliche anli-diabetische Aktivität auf.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. So
können die crfindungsugemäBen Verbindungen nach einer der durch die nachfolgenden Reaktionsschemata a)
bis d) dargestellten an sich bekannten Methoden hergestellt werden:
• Ν
CH
und/oder
R3-Z
(IV)
~Α XnJ
(Π)
R1
+ R — Z
(ΙΠ)
CH- A —
(Ia)
oder
CH-NH-C=NH
R4
SR7
(V)
CH-N = C
(VF)
+ RjNH-CH2-CH-NH2
(VII)
(VII)
(Vffl)
CH-CH2-T + (VII)
(IX)
d)
CHNHR, + Y
(Xl)
(ΧΠ)
(XUI)
Bei den obigen Reaktionsschemata a) bis d) besitzen die verwendeten allgemeinen Symbole die folgenden
Bedeutungen:
Y bedeutet ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe oder eine Nitroaminogruppe;
Z stellt ein Halogenatom, eine Alkylsulfatgruppe oder eine Acyloxygruppe dar; T steht für eine Amidinogruppe, eine Iminoäthergruppe oder eine Nitrilgruppe;
R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe;
Rs steht für eine Methyl- oder Äthylgruppe und
Ri, R2, Ri, R1 und Rh besitzen dieselben Bedeutungen wie zuvor definiert.
Methode a)
Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man das Ausgangsmaterial
(II) mit den Ausgangsmaterialien (111) und/oder (IV) umsetzt.
Bei diesem Syntheseweg wird die Alkylierung vorzugsweise vor der Acylierung durchgeführt. Die Alkylierung
wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur (beispielsweise 20 bis 300C) bis zu ungefähr dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydrid oder
einem Alkylat, durchgeführt.
Man fuhrt die Acylierung in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Chloroform, Benzol, Pyridin oder
Dimethylformamid bei Temperaturen von ungerähr0°C bis zu ungefähr 1000C durch. Man kann auch in Gegenwart einer Base, wie einem Amin (beispielsweise Triäthylamin). einem Alkalihydrid (beispielsweise Natriumhydrid) oder einem Alkalicarbonat, arbeiten.
Methode b)
Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterialien eine lsothiuroniumverbindung (V) mit einem Diamin (VII) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie Methanol oderTetramethylendiamin, bei Temperaturen von ungefähr
00C bis zu ungefähr 200°C, umsetzt.
Anstelle der lsothiuroniumverbindung (V) kann unter denselben Bedingungen ein Isocyaniddihalogenid (Vl)
mit einem Diamin (VII) umgesetzt werden.
Methode c)
Einige erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden, indem man das Ausgangsmaterial (IX)
mit einem Diamin (VII) in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, beim Siedepunkt des Systems, umsetzt.
Bevorzugter wird diese Reaktion durchgeführt, indem man die Ausgangsmaterialien ohne Lösungsmittel auf
Temperaturen von ungefähr 1000C bis zu ungefähr 220°C erhitzt.
Methode d)
(XI) mit Ausgangsmaterial (XII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorofo ti, Diülhyläther, Dioxan oder
Benzol, bei Temperaturen von ungefähr Raumtemperatur bis zu ungefähr 500C während mehreren Stunden
oder einem Zehnfachen davon umsetzt.
Die so erhaltenen erfindungsgemäüen Verbindungen können gcwünschlenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise ein ChlorwasserstofTsäuresalz, ein Bromwasserstoffsäuresaiz,ein
Suhwcl'elsäuresalz, ein Pho.sphorsiiuresalz,ein Salpetersäuresalz. ein fcssigsäuresalz,ein Oxalsiiuresalz,
ein Malonsäurcsalz, ein Maltinsäuresalz, ein Fumarsäuresalz oder ein Methansulfonsäuresalz.
Wie aus der vorhergehenden Beschreibung ersichtlich ist, können - abhängig von der Art dergewünschten, in
2-Stellung substituierten 1,3-Diazafünfringkohlenstoffverbindung - verschiedene Herstellungsmethoden in
geeigneter Weise angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine charakteristische anti-diabetische Aktivität auf, die in dieser
Art bei bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung, wie Tolubutamid, nicht erhältlich ist.
Um die Überlegenheit der vorliegenden Verbindungen zu zeigen, wurden die pharmakologischen Eigenschaften
verschiedener repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen mit denen von Tolubutamid, Phenformin
und der bekannten Verbindung (Q) verglichen.
I. Hypoglykämische Wirksamkeil
1) Dosis-Wirkungsverhältnis bei normalen Ratten
1) Dosis-Wirkungsverhältnis bei normalen Ratten
Bei jeder Dosishöhe wurden fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 170 g verwendet.
Eine wäßrige Lösung oder Suspension der Testverbindung wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht
mit Hilfe eines Magenschlauchs oral an eine Ratte verabreicht, die vor der Verabreichung 24 Std. lang nicht
gefüttert worden war. 2, 3 und 5 Std. nach der Verabreichung wurde aus der Schwanzvene der Ratte eine Blutprobe
entnommen und nach der Glucoseoxidasemethode auf Glucose untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in Tabelle I dargestellt:
Ri
Abnahme an Blulglucose (".„. bezogen auf die
Kontrolle)
2 Std. i Std. 5 Std.
Testverbindung 1
2 3
CHN
R2
N-
v.
N-R3
-CH3
-CH2CH2OH
-CH3
-CH3
-CH3
-CO
45
37
32
44
31
39
31
39
40 54 39
19
29 36 36
36 49 30
55 52 39
34 42 42
Abnahme an Blutglucose (%, bezogen auf die Kontrolle)
2 SId. ? Std. 5 Std.
O | 9 | [Ql | Tolubutamid | N—- | / |
ν/ Ν
CHCHj— |
Phent'ormin*) | \ N—1 I R3 |
|||
15 | |||||
Vergleichsverbindungen: | |||||
10 | |||||
It | |||||
12
CHN
N-J
30 \/ CH3
·) Dosis = IfX) mg/kg.
35
Tabelle 1 (Fortsetzung)
-CH3
49 47 41
20
10
10
24
15
15
20 15
34 38 13
Abnahme an Blutglucose (%. bezogen auf die Kontrolle)
2 SId. 3 Std. 5 Std.
13 14 so is
16
CHN
-α
Cl | CH3 |
H | H |
H | CH3 |
H | CH3 |
<QV » 3,
22 36 37
2 22 27
0 14 27
30
17
H H
26 20 23
Abnahme an Blutglucose (%, bezogen auf die Konirolle)
2 Std. 3 Std. 5 Std.
N —
CHj
33 27 22
16 14 19
17 23 10
31 33 29
2) Glucosetoleranzte.it bei normalen Ratten
Für jede Dosishöhe wurden fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 200 g gebraucht. 25
Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde mit Hilfe eines Magenschiauchs oral an jede
Ratte verabreicht, die 24 Std. lang vor der Verabreichung nicht mehr gefüttert worden war. Eine Stunde nach der
Verabreichung erhielt jede Ratte eine intraperitoneale Injektion einer Glucoselösung (1 g Glucose/kg Körpergewicht). Aus der Schwanzvene wurden unmittelbar vor und 15,30,60 und 90 Min. nach der Verabreichung der
Glucose Blutproben eninommen und auf Blutglucose untersucht. Die Glucosetoleranz der Ratten wurde durch jo
die Zunahme an Blutglucose während der 90 Min. nach der Verabreichung der Glucose bestimmt
Γ ^>BG (mg/dl)!.
Dosis (mg/kg)
V JBG (mg/tJI) Testverbindung
Kontrolle
Zunahme der Glucosetoleranz")
Tolubutamid | 20*) | 83 ± 14 | 121 | ± 14 | 31,4% |
Verbindung A | 10 | 58 ±4 | 121 | ± 14 | 52,1 |
Verbindung B | 10 | 94 ±8 | 127 | ±8 | 26,0 |
*) 30 Min. vor | der Glucosevcrabrcichung gegeben. | ||||
"ι Μ "" | A BG (Test) Ί ν win |
||||
T Y.A | BG (Kontrolle) J |
Bei den Verbindungen A bis E in den Tabellen II bis VIII handelt es sich um folgende erfindungsgemäße Verbindungen; 6(
3) Glucosetoleranztest bei Ratten rait einer durch Streptozotocin-induzierten, milden Diabetes
Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde oral an männliche Wistar-Ratten verabreicht, die 24 Std. vor der oralen Verabreichung nicht gefüttert worden waren und die ungefähr zwei Monate
durch eine einzelne intravenöse Injektion von Streptozotocin (20 mg/kg Körpergewicht) diabetisch gemacht
worden waren. Die diabetischen Kontroilratten erhielten Wasser. Die Glucosebiutspiegel der nicht gefutterten
bzw. gefütterten Ratten betrugen 89 ± 1 — 103 ±4 mg/dl bzw. 123 ±2 ~ 189 ± 11 mg/dl. Eine Stunde nach der
Verabreichung der Testverbindung erhielt jede Ratte eine intraperitoneale Injektion einer Glucoselösung (Ig
Glucose/kg Körpergewicht). Aus der Schwanzvene wurden unmittelbar vor und 15,30,60 und 90 Min. nach der
Glucoseverabreichung Blutproben entnommen und auf Blutglucose untersucht Die Glucosetoleranz der Ratten wurde durch die Zunahme der Blutglucose während der 90 Min. nach der Verabreichung der Glucose
bestimmt, d. h.
(mg/dl).
20 | Tabelle III |
Dosis
(mg/kg) |
V Δ BG (mg/dl) U W Testverbindung |
Kontrolle |
Verbesserung
der Glucose toleranz**) |
25 |
20*)
10 10 |
179 ±23
151 ±43 170 ± !6 |
265 ±21
265 ±21 206 ± 18 |
32,6%
43,0 17,5 |
|
30 |
Tolubutamid (3)
Verbindung A (3) Verbindung B (7) |
||||
Die Zahlen in den Klammern geben die Anzahl der verwendeten Kalten an.
*) 30 Min. vor der Glucoseverabreichung gegeben.
y, d BG (Test)
Γ y, A BG (Test) Ί
··) I x 100.
Eine Kochsalzlösung, die eine Testverbindung enthält, wird unter Pentobarbilalanästhesie in die Femoralvene einer normalen männlichen Wistar-Ratte mit einem Gewicht von ungefähr 200 g injiziert (5 Ratten/-Gruppe). Die Kontrollratten erhielten eine Injektion mit Kochsalzlösung. Vor bzw. 10,20,30 und 40 Min. nach
der Injektion der Testverbindung wurden Blutproben aus der Schwarzvene entnommen und auf immunoreaktives Insulin (IRl) nach der Methode von C. R. Morgan et al. (Diabetes, 12, S. 115, 1963) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV dargestellt.
Dosis Freigesetztes Insulin
(mg/kg) I V,j IRi (0-40)]*)
μ Einheiten/ml Serum
Kontrolle | - | 50 ± | 8 | 42 ± | 19 |
Tolubutamid | 50 | 189 ± | 26 | 141 ± | 14 |
Verbindung A | 25 | - | 208 ± | 21 | |
Verbindung B | 25 | 214 + | 17 | - | |
Verbindung Q | 25 | ll>8± | 16 | - |
*) Zunahme ;in Scruiii-iiiiniunoro.iklncm Insulin während 40
Mm. nach der Injektion der Tcstvcrhindung.
Mm. nach der Injektion der Tcstvcrhindung.
It)
Man stellt durch Zentrifugieren (1000 Upm, 5 min) von frisch zitriertem Rattenblut ein blutplättchenreiches
Plasma her. 50 μΐ einer Lösung, die eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthält, wird zu
0,4 ml des blutplättchenreichen Plasmas zugegeben und die Mischung I Min. bei 1100 Upm und 300C gerührt.
Dann gibt man 50 al einer Collagensuspension zu, um die Blutplätlchenaggregation zu initiieren, die nach
G. V. R. Born (Nature, 194,927,1962) turbidometrisch gemessen wurde. Die ID50-Werte stellen die Konzentration (mM) der Verbindung, die zu einer 50%igen Inhibierung der Reaktionsgeschwindigkeit der kontrollierten
Blutplättchenaggregation fuhrt, dar. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
Inhibierungswirkung
ID50
Verbindung B Verbindung C Verbindung D Verbindung E
Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde oral vier Tage lang an eine normale mannliehe Wistar-Ratte mit einem Gewicht von ungefähr 200 g bei einer täglichen Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht (j Ratten/Gruppe). Danach wurden Blutproben aus der Schwanzvene entnommen und nach
der Methode von Hans-Jürgen Hoher* (Methods of Enzymatic Analysis, herausgegeben von Hans Ulrich Bergmayer; Academic Press Inc., New York, 1965) auf Serumlactat untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
Tabelle VI dargestellt.
Tabelle VI | Prozent | anfängliches Serumlactat |
Anfängliches
Serumlactat |
24 Sld." | ) 76 Std.··) | (Mol/ml) | |
114,9 | 94,6 | 1,075 ±0,062 | |
Verbindung A | 196,6 | 283,6 | 1,061 ±0,099 |
Phenformin | 152,1 | 218,8 | 1,267 ±0,085 |
Verbindung Q***) | |||
*) Direkt vor der zweiten Dosierung. ♦*) 3 Std. nach der letzten Dosierung.
***) Bei diesem Experiment starben 3 Ratten.
diabetische Ratten
Bei männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 170 g wurde durch eine einzelne intraperitoneale (60 mg/kg Körpergewicht) oder intravenöse (35 mg/kg) Injektion von Streptozotocin Diabetes induziert. Die Ratten zeigten typische Symptome von Diabetes: Polyphagie, Polydipsie, Polyurie und
Hyperglykämie oberhalb 400 mg Glucose/dl. Diese Ratten wurden mit Verbindung A, Tolubutamid oder Phenformin bei einer täglichen oralen Dosis von 25, 50 bzw. 10 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die diabetischen
Kontollratten erhielten keine Behandlung. Die Behandlung wurde einen Monat nach derStreptozotocin-Injektion begonnen und 4 (Tolubutamid und Phenformin) oder 5 Monate (Verbindung A) fortgesetzt.
Zu Beginn der Behandlung betrugen die verfütterten (fed) Blutglucosespiegel der Ratten 485 ± 18 mg/dl und
415 ±27 (Kontrollgruppe) 423 ± 17 (Gruppe der Verbindung A), 447 ± 15 (Toiubutamidgruppe) und425± 29
mg/dl (Phenformingruppe) am Ende des Experiments.
Am Ende dex Experiments wurden die Ratten zur histologischen Untersuchung der Nieren und der Leber
und zur Bestimmung der Serumlipide getötet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VIl dargestellt.
Il
Anzahl Ratten Tägliche Dosis (mg/kg) Behandlvingsmonat
Kontrolle (%) Serumfreie Fettsäure Serumtriglycerid Serumcholesterin
·) Signifikant, ρ < 0,05 (gg-diabetische Kontrolle).
20
20
VI. Akute Toxiziiät
Es wurden akute Toxizitätstests bei Ratten durch orale Verabreichung durchgeführt. Jede 1.D50 wurde nach
der Methode von Litchfield and Wilcoxon aus der prozentualen Mortalität am 7. Tag berechnet. Zehn männliche
Ratten des Donryustamms wurden bei jeder Dosishöhe verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle
VIII dargestellt.
Tolubutamid | Phenformin | Verbindung A |
8 | 7 | 7 |
50 | 10 | 25 |
4 | 4 | 5 |
133,0 | 157,0*) | 86,1 |
186,8 | 225,7*) | 53,0*) |
150,0*) | 180,0*) | 78,7 |
•Ό Verbindung von
1 660
4 >!000
6 >1000
19 770
20 770
WN sich aus der Untersuchung der obigen Ergebnisse ergibt, weisen die erfindungsgemäßen, in 2-Stellung
substituierten 1,3-DiazafünfringkohIenstoffverbindungcn eine deutliche, starke antidiabetische Aktivität und
eine inhibierende Wirkung aufdie Blutplättchenaggregation auf und besitzen bei Menschen und Tieren keine
unerwünschten Nebeneffekte.
Im Gegensatz zur erhöhten Tendenz zur Hyperlipidämie bei Tolubutamid und Phenformin senkten die erfindungsgemäßen
Verbindungen signifikant insbesondere die erhöhte Tendenz zu Serumtriglycerid. Darüber hinaus
beeinträchtigen die vorliegenden Verbindungen nicht den Serumlactatspiegel, was eine Ursache von Milchsäureacidose
sein könnte. Eine schwere Acidose kann zu hämodynamischen Störungen, einschließlich disseminierter
intravaskulärer Koagulation, Bradykardie und einer Verminderung des Blutdrucks, der ventrikulären
Kontraktionskraft und der Herzleistung, führen.
Bei der historischen Untersuchung der Nieren zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen darüber hinaus
nicht die diffuse Glomerulosklerose und die tubulären Veränderungen bei diabetischen Ratten, die denen
änsUch sind, welche bei menschlichen Diabeteskranken gefunden werden. Diese Läsionen wurden bis zu einem
gewissen Ausmaß durch eine Behandlung mit Tolbutamid verschlimmert.
Eine geeignete, beispielsweise oral zu verabreichende Dosismenge kann im Bereich von ungefähr 2 bis 15 mg/
kg pro ungefähr 60 kg Körpergewicht bei einzelnen oder mehrfachen Dcv;n, gewünschtenfalls mit einem geeigneten,
pharmazeutisch verträglichen Träger und Verdünnungsmittel in Form einer Tablette, einer Kapsel oder
eines Pulvers, liegen. Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägern gehörenden Lactose, Sucrose, Sorbit,
Stärke, Gelatine und dergleichen und zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln
gehören Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol, und dergleichen.
Nachstehend sind zur Erläuterung mehrere spezifische Beispiele zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
angegeben.
Eine Mischung von 7.3 g Benzhydrylamin, 4,88 g 2-Methylmercapto-i-imidäzolin. Hydrojodid und 10 ml
Methanol wird 3 Std. am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird das Methanol abdestilliert, und zum erhal- I
tenen Rückstand ■ vird 10% Natriumhydroxid zugesetzt. Man extrahiert die Lösung mit 200 ml Chloroform. Die
Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms
und von unumgesetzten Ben/hydrylamin im Vakuum wird zum erhaltenen Rückstand eine kleine Menge Aceton
zugesetzt, wobei man 3,2 g Kristalle von 2-Benzhydrylimino-imidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 189
bis 1910C erhält.
5 Analyse C|ftH|7N,:
her.: C 76,46 H 6,82 N 16,72%
gef.: C 76,69 H 6,88 N 16,96%
gef.: C 76,69 H 6,88 N 16,96%
Eine Mischung von 22 g Benzhydrylamin und 5,2 g 2-Nitroamino-2-imidazolin wird 30 Min. auf 180 bis 200°C
erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie beim Synthesebeispiel I behandelt, wobei
man 0,8 g Kristalle des 2-Benzhydrylimino-imidazolidins erhält.
Eine Mischung von 2,26 g Benzhydrylamin und 30 ml einer Äthylätherlösung, die 2.5 g 2-Chior-2-imidazolin
enthält, wird 2 Tage lang bei Raumtemperntur.stehengelassen. Dann behandelt man die Reaktionsmischung auf 2fl
dieselbe Weise wie beim Synthesebeispiel I, wobei man Kristalle des 2-Benzhydrylimino-imidazolidins erhält.
Die Kristalle werden in Methanol gelöst, und eine äquivalente Menge an konz. Chlorwasserstoffsäurelösung
wird zugesetzt. Die Lösung wird im Vakuum abdestilliert, wobei man 3.2 g 2-Benzhydrylimino-imidazolidinhydrochlorid
mit Schmelzpunkt 207 bis 2090C erhält.
25 Analyse C1HuN1Cl:
her.: C 66,77 H 6.30 N 14,60%
gef.: C 66,81 H 6,31 N 14,63%
gef.: C 66,81 H 6,31 N 14,63%
Man läßt eine Mischung von 1,8 g Benzhydrylamin und 3,4 g l-Methyl^-methylmercapto^-imidazolinhydrojodid
bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen. Dann wird das Chloroform abdestilliert, wobei man 1,2 g
l-Methyl-2-benzhydrylimino-imidazofidin-hydrojodid mit Schmelzpunkt 254 bis 256°C erhält.
Analyse Ci7H2nN, J:
her.: C 67,65 H 6,68 N 13,92%
gef.: C 67,91 H 6,84 N 13,94%
Eine Mischung von 3,37 g <Hp-Chlorphenyl)-benzylamin und 4,54 g 2-Methylmercapto-2-imidazolin-hydrojodid
wird 20 Minuten auf 150 bis 1600C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Methanol
gelöst, und die Lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht, wobei man das 2-((e-{p-Chlorphenyl)-b€nzyl)-imino)-imidazolidin
mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhält.
Beispiele 6 und 7
Unter Wiederholung im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 5, mit der Ausnahme, daß man
die Ausgangsmateriaüen variiert, werden die in der Tabelle IX aufgeführten Derivate hergestellt.
ZO
CHN=Cf | H | R* | Beispiel | J | 8 | 205 | |
201 | |||||||
R* | |||||||
Beispiel
Nr. |
Schmelz
punkt |
||||||
(0C) | |||||||
6 | 203- | ||||||
7 | 199 - | ||||||
ΓΙ Ij
6,0g 2-Chlorimidazoüdinsulfat. Die Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht |J
"J wird getrocknet. Zur Chloroformlösung gibt man dann 3,0 g Methyl-benzhydrylamin und läßt die Lösung 2 Tage |j
stehen. Dann wird die Lösung eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser und wäscht mit Äthyl- ψ
äther. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltenen Kristalle werden durch *■]
amino)-2-imidazolin mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C erhält. j
%
bit.: C 76,94 H 7,22 N i5,92% ^
gef.: C 76.96 H 7.23 N 15,89% £|
Sl
einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C. <§
Beispiel 10 U
Eine Mischung von 5,46 g N-Benzhydryl-S-methylisothiuroniumjodid, 8,53 g Äthylendiamin und 40 ml
so Methanol wird 15 Std. am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird das Methanol und unumgesetztes Äthylendiamin im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser, trocknet
und dampft ein, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird,
wobei man 2,7 g reines 2-Benzhydrylimino-imidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1900C erhält.
Man hält die Mischung der Ausgangsmaterialien in Methanol am Rückfluß und arbeitet dann wie in Beispiel 6
beschrieben auf. Das rohe Endprodukt wird dann in HCI-haltiges Methanol gegeben, wobei man das
gewünschte Hydrochloridsalz erhält.
Nr. «ι
Schmelzpunkt
«ι
-CH3
254-256°C (HCl-SaIz)
12 | desgl. | desgl. | -CH(CH3), | 2OO-2O2°C (HCI-SaIz) |
13 | desgl. | desgl. | — n-C<H, | 240-2420C (HCI-SaIz) |
14 | desgl. | desgl. | — H | 225-227 (HCl-SaIz) |
15 | desgl. | desgl. | -CH2CH2OH | 132-135 |
Beispiel 16 |
Man erhitzt eine Mischung aus entsprechenden Mengen Diphenylpropionitril und N-Methyläthylendiamin-Tosylat 3 Stunden lang auf 2000C. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Alkalihydroxid basisch gemacht
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Verdampfen des Chloroforms wird der erhaltene Rückstand aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man das l-Methyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin erhält. Dessen Sulfat weist einen
Schmelzpunkt von 108 bis 1100C auf.
ber.: C 59,65
gef.: C 59,58
H 6,12 H 6,08
N 7,73% N 7,64%
Eine Mischung aus 6,9 g 2-Phenyl-2-cyclohexyl-propionitril und 8,0 g Äthylendiamin-Tosylat wird 3 Std. auf
ungefähr 200 bis 2100C erhitzt. Dann behandelt man die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel
16, wobei man 5,7 g 2-(2-Phenyl-2-cyclohexyläthyi)-2-imidazolidin mit Schmelzpunkt 75 bis 77°C erhält.
Eine Mischung von 2,6 g Äthyl-2-phenyl-2-(4-pyridyl)-propionat und 10 g Äthylendiamin wird 10 Std. am
Rückfluß gehalten. Nachdem man unumgesetztes Äthylendiamin durch Destillieren entfernt hat, erhitzt man
den erhaltenen Rückstand 3 Std. auf 210 bis 23O°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in
Beispiel 16 behandelt, wobei man das 2-[2-Phenyl-2-(4-pyridyI)-äthyl]-2-imidazoIin mit Schmelzpunkt 105 bis
1070C erhält.
Eine Mischung von 5,06 g Äthyl-2,2-diphenylpropioiminoäther und 1,8 g 1,2-Propandiamin wird 1 Std. auf 140
bis 1500C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung einer Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid unterworfen, und man eluiert mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat. Das Lösungsmittel wird
durch Destillation vom Eluat entfernt, wobei man 4,2 g 2-{2,2-Diphenyläthyl)-4-methyl-2-imidazolin mit
Schmelzpunkt 55 bis 57°C erhält.
Eine Mischung aus 1,25 g 2-Benzhydrylimino-imidazolidin, 0,16 g Natriumhydrid und 7 ml getrocknetem
Dimethylformamid wird 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 1,0 g Methyljodid zu dieser
Lösung zu und rührt die Lösung weitere 2 Std. Nach der Reaktion wird das Dimethylformamid im Vakuum ein-
gedampft, und eine kleine Menge Wasser wird zugesetzt, und das System wird dann mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschichl wird mit Wasser gewaschsn und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms
löst man den erhaltenen Rückstand in einer kleinen Menge Methanol und gibt zu dieser Lösung ChlorwasscrstofP.äure
zu. Das Methanol wird aus der Lösung verdampft, wobei man 0,95 g l-Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 256°C erhält.
Beispiele 21 bis 24
Unter Wiederholung im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20, mit der Ausnahme, daß man
die Ausgangsmaterialien variiert, werden verschiedene andere 1 ,.VDiaza-fünfringkohlenstoffverbindungen he-gestellt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XI zusammengestellt.
Nr.
R,,
R;
21
22
24
Schmelzpunkt (0C)
-C2H5 274-276 (HCI-SaIz)
— CHj 206-208 (11,SO4-SaIz)
-CH, 127-129
-CH, 221-223 (HCI-SaIz)
Zu einer Mischung von 2,51 g 2-Benzhydrylimino-imidazolidin und 50 ml Dimethylformamid gibt man 0,6 g
Natriumhydrid. Nach lOminütigem Rühren werden 2,55 g Acetanhydrid zur Lösung zugesetzt. Dann wird die
Lösung weitere 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wird anschließend eingedampft.
Zum Rückstand gibt man 100 ml Wasser und extrahiert das System mit Chloroform. Die erhaltene Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms
wird der erhaltene Rückstand in Methanol gelöst. Dann gibt man Chlorwasserstoffsäure zur Lösung zu, wobei
man das l-AcetyW-benzhydrylimino-imidazoüdin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 234 bis 2360C erhält.
Analyse CnH19N3O ■ HCl.
ber.: C 65,55 H 6,11 N 12.74%
gef: C 65.55 H 6.31 N 12,64%
gef: C 65.55 H 6.31 N 12,64%
Zu einer Mischung von 1,0 g l-Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin, 10 ml Chloroform und 0,42 gTriäthylamin
gibt man eine Mischung von 0,33 g Acetylchlorid und 5 ml Chloroform unter Kühlen zu. Die Mischung
wird bei Raumtemperatur während ungefähr 2 Std. weiter reagieren gelassen, mit Wasser gewaschen und mit
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird aus der Lösung verdampft, wobei man das l-Aceiyl-2-benzhydrylimino-3-methyl-imidazolidin
mit Schmelzpunkt 164 bis 165°C erhält.
ber.: C 74,24 H 6,89 N 13,67%
gef.: C 74,54 H 6,93 N 13,58%
Unter Wiederholung im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 26, mit der Ausnahme, daß die
Ausgangsmaterialien variiert werden, werden verschiedene andere 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffVerbipdungen
hergestellt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XII zusammengestellt. iq
Tabelle XH |
CH3
I |
Schmelzpunkt |
I
Ν—ι |
(0C) | |
ΟΧ | <] | 100-101 |
CHN
/\ / |
N—1
\ |
154-155 |
f \/ | ||
Beispiel | ||
Nr. | -COC3H7 | |
27 | -CO-/0) | |
28 | ||
29 Il I 139-140
30 ^" K Jl 168-170
31 —Q°—<SJ)y 157-158
Beispiel 32 45
Zu einer Mischung von 5,0 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin und 50 m! Pyridin gibt man tropfenweise 1,1
g Acetylchlorid und rührt die Lösung ungefähr 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach der Resktion wird das
Pyridin durch Destillation entfernt. Zum erhaltenen Rückstand gibt man 100 ml Benzol und dieselbe Menge
Wasser zu und schüttelt die Lösung gut durch. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und 50
mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Benzols aus der Lösung wird der erhaltene Rückstand
aus Äther umkristallisiert, wobei man das l-Acetyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin mit Schmelzpunkt 104
bis 1060C erhält.
Beispiel 33 55
Eine Mischung von 0,75 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin, 0,3 g Paraformaldehyd und 5 ml Benzol wird
ungefähr 2 Std. am Rückfluß gehalten, wobei man das l-Hydroxymethyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin mit
Schmelzpunkt 161 bis I63°C erhält.
60 Beispiel 34
Zu einer Mischung von 1,0 g 2-((N-Methyl-N-benzhydryl)-amino)-2-imidazolin, 10 ml Chloroform und 0,42 g
Triäthylamin gibt man 0,33 g Acetylchlorid unter Kühlen zu und rührt die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur.
Dann wird die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abde- 65
stilliert wird, wobei man 0,8 g l-AcetyW^Rinethyl-N-ber^ydryiharninoJ^-irnidazolin mit Schmelzpunkt 99 bis 1010C
erhält.
Claims (8)
- Patentansprüche:und deren pharmazeutisch verträgliche Satze,
worin:R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Crüoratom steht,R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyätrrj Ί-, Acetyl-Butyryl-, 2-Furoyl-, 2-Thenoyl-, Nicotinoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,R4 eine Cyclohexyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe bedeutet undA für-N= —N— —N—- oder -CH,CH,C2H5steht.und die gestrichelte Linie das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt, wobei nur einer der Substituenten R2 und R3 vorhanden sein kann, wenn die Doppelbindung endocyclisch vorliegt, und R4 nur dann eine Methylgruppe sein kann, wenn R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ausnahme von 2-(2.2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)äthyl]-2-imidazolin und 4,5-Dihydro-2-[2-(p-chlorphenyl)-2-phenyl)-äthyl]-imidazol. - 2. l-Methyl-2-benzhydrylimino-imidazolidin.
- 3. l-Methyl-2-(2,2-diphenylälhyl)-2-imidazolin.
- 4. l-Methyl^-benzhydrylimino^-benzoyl-imidazolidin.
- 5. l-Methyl-2-benzhydrylimino-3-(2-thenoyl)-imidazo!idin.
- 6. l-Methyl^-benzhydryliminoO-nicotinoyl-imidazolidin.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel H-N-vN_l(U)worinRi, R«, und A die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben und die gestrichelte Linie das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt, wobei nur ein Ringstickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen kann, wenn die Doppelbindung endocyclisch vorliegt,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-Zund/odei
R3-Z(IH) (IV)worinR2 und R1 mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und/. f'ür ein llalogcnatom, eine Alkylsultatgruppc oder eine Acyloxygruppc steht, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIlR4 R3NH-CH2-CH-NH2 worinR3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder VICHNH—C=NHSR7CHN=<worinR1 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. X ein Halogenatom darstellt undR7 ein WasserstofTatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIR4 R3NH-CH2-CH-NH2worinR3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX(VU)CHCH2-Tworin,R1 und Rf, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und T für eine Amidinogruppe, eine Iminoäthergruppe oder eine Nitrilgruppe steht, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIworinRi und R4 die in Anspruch I ungegebenen Bedeutungen haben undY ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe oder eine Nitroaminogruppc bedeutet.mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl(V)(VI)(VH)flX)101520(ΧΠ).10354045505565(XI)worinR1 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Rg eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,in an sich bekannter Weise umsetzt. - 8. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51066244A JPS603065B2 (ja) | 1976-06-07 | 1976-06-07 | 2―置換エチル―1,3―ジアザシクロアルケン類 |
DE2628642A DE2628642C2 (de) | 1976-06-07 | 1976-06-25 | In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51066244A JPS603065B2 (ja) | 1976-06-07 | 1976-06-07 | 2―置換エチル―1,3―ジアザシクロアルケン類 |
DE2628642A DE2628642C2 (de) | 1976-06-07 | 1976-06-25 | In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2628642A1 DE2628642A1 (de) | 1977-12-29 |
DE2628642C2 true DE2628642C2 (de) | 1984-07-19 |
Family
ID=25770618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2628642A Expired DE2628642C2 (de) | 1976-06-07 | 1976-06-25 | In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
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Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS603065B2 (de) |
DE (1) | DE2628642C2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62166015U (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-21 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2308883C3 (de) * | 1973-02-23 | 1978-05-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel |
-
1976
- 1976-06-07 JP JP51066244A patent/JPS603065B2/ja not_active Expired
- 1976-06-25 DE DE2628642A patent/DE2628642C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS603065B2 (ja) | 1985-01-25 |
JPS52151165A (en) | 1977-12-15 |
DE2628642A1 (de) | 1977-12-29 |
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