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DE2628642C2 - In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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Publication number
DE2628642C2
DE2628642C2 DE2628642A DE2628642A DE2628642C2 DE 2628642 C2 DE2628642 C2 DE 2628642C2 DE 2628642 A DE2628642 A DE 2628642A DE 2628642 A DE2628642 A DE 2628642A DE 2628642 C2 DE2628642 C2 DE 2628642C2
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DE
Germany
Prior art keywords
group
methyl
compound
general formula
hydrogen atom
Prior art date
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Expired
Application number
DE2628642A
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English (en)
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DE2628642A1 (de
Inventor
Yasushi Matsudo Chiba Abiko
Fumiyoshi Funabashi Chiba Ishikawa
Kin-Ya Narashino Chiba Kameda
Akira Yotsukaidomachi Chiba Kosasayama
Shin-etu Hanamigawa Chiba Ono
Yoshifumi Funabashi Chiba Watanabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP51066244A priority Critical patent/JPS603065B2/ja
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to DE2628642A priority patent/DE2628642C2/de
Publication of DE2628642A1 publication Critical patent/DE2628642A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2628642C2 publication Critical patent/DE2628642C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

\i: Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte 1.3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungfcn, Verfahren zu
20 ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
ί Eine anti-diabetisch wirksame Verbindung, die den erfindungsgemäßen Verbindunger "rukturell ähnlich ist,
'.ί nämlich das Benzhydryl-lactamimid der nachfolgenden chemischen Formel:
(Q)
ist im Journal of Medicinal Chemistry, Band 16, Seite 885-892 (1973) beschrieben.
Diese Verbindung (nachfolgend als Verbindung (Q) bezeichnet), hat sich jedoch aufgrund ihrer unerwünschten Nebeneffekte oder unzulänglichen Wirksamkeit für eine klinische Verwendung nicht als brauchbar erwiesen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen mit ausgezeichneter hypoglykämischer und blutplättchenaggregationsinhibierender Wirksamkeit, die eine sichere klinische Verwendung ohne schädliche Nebeneffekte erlauben.
Bei diesen Verbindungen handelt es sich um in 2-Stellung substituierte ],3-Diaza-fünfringkoiilenst.offverbindüngen der allgemeinen Formel I
R3 R4
CH-A-/ (1)
/ Xn-J
R4 I
so Rj
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
wo/in:
R| für ein Wasserstoffaiom oder ein Chloratom steht,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Rj ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyi-, Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Acetyl-, Butyryl-, 2-Furoyl-, 2-Thenoyl-, Nicolinoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R<, eine Cyclohexyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe bedeutet und
A für
-N= —N— —N— oder -CH2-
I I
«•5 CH, C2H5
und die gestrichelte Linie das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt, wobei nur einer der Subslituenten Rj und R1 vorhanden sein kann, wenn die Doppelbindung endocyclisch vorliegt, und R, nur dann eine Methylgruppe sein kann, wenn R2 und R, ein Wasserstoftalom bedeutet, mit Ausnahme von 2-(2,2-Diphenylüthyl)-2-imidazo-Mn 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-;ithyl]-2-imidiizolin und 4,5-Dihydro-2-|2-(p-chlorphenyl)-2-phenyl-äthylJ-imidazol.
Die Verbindungen weisen bei Menschen und Tieren eine deutliche anli-diabetische Aktivität auf.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. So können die crfindungsugemäBen Verbindungen nach einer der durch die nachfolgenden Reaktionsschemata a) bis d) dargestellten an sich bekannten Methoden hergestellt werden:
• Ν
CH
und/oder
R3-Z
(IV)
~Α XnJ
(Π)
R1
+ R — Z
(ΙΠ)
CH- A —
(Ia)
oder
CH-NH-C=NH
R4
SR7
(V)
CH-N = C
(VF)
+ RjNH-CH2-CH-NH2
(VII)
(Vffl)
CH-CH2-T + (VII)
(IX)
d)
CHNHR, + Y
(Xl)
(ΧΠ)
(XUI)
Bei den obigen Reaktionsschemata a) bis d) besitzen die verwendeten allgemeinen Symbole die folgenden Bedeutungen:
X steht fur ein Halogenatom;
Y bedeutet ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe oder eine Nitroaminogruppe; Z stellt ein Halogenatom, eine Alkylsulfatgruppe oder eine Acyloxygruppe dar; T steht für eine Amidinogruppe, eine Iminoäthergruppe oder eine Nitrilgruppe; R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe; Rs steht für eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ri, R2, Ri, R1 und Rh besitzen dieselben Bedeutungen wie zuvor definiert.
Nachfolgend wird jede der Methoden genauer erläutert.
Methode a)
Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man das Ausgangsmaterial (II) mit den Ausgangsmaterialien (111) und/oder (IV) umsetzt.
Bei diesem Syntheseweg wird die Alkylierung vorzugsweise vor der Acylierung durchgeführt. Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur (beispielsweise 20 bis 300C) bis zu ungefähr dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydrid oder einem Alkylat, durchgeführt.
Man fuhrt die Acylierung in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Chloroform, Benzol, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen von ungerähr0°C bis zu ungefähr 1000C durch. Man kann auch in Gegenwart einer Base, wie einem Amin (beispielsweise Triäthylamin). einem Alkalihydrid (beispielsweise Natriumhydrid) oder einem Alkalicarbonat, arbeiten.
Methode b)
Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterialien eine lsothiuroniumverbindung (V) mit einem Diamin (VII) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie Methanol oderTetramethylendiamin, bei Temperaturen von ungefähr 00C bis zu ungefähr 200°C, umsetzt.
Anstelle der lsothiuroniumverbindung (V) kann unter denselben Bedingungen ein Isocyaniddihalogenid (Vl) mit einem Diamin (VII) umgesetzt werden.
Methode c)
Einige erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden, indem man das Ausgangsmaterial (IX) mit einem Diamin (VII) in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, beim Siedepunkt des Systems, umsetzt. Bevorzugter wird diese Reaktion durchgeführt, indem man die Ausgangsmaterialien ohne Lösungsmittel auf Temperaturen von ungefähr 1000C bis zu ungefähr 220°C erhitzt.
Methode d)
Einige erfindungsgemäße Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man das Ausgangsmaterial
(XI) mit Ausgangsmaterial (XII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorofo ti, Diülhyläther, Dioxan oder Benzol, bei Temperaturen von ungefähr Raumtemperatur bis zu ungefähr 500C während mehreren Stunden oder einem Zehnfachen davon umsetzt.
Die so erhaltenen erfindungsgemäüen Verbindungen können gcwünschlenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise ein ChlorwasserstofTsäuresalz, ein Bromwasserstoffsäuresaiz,ein Suhwcl'elsäuresalz, ein Pho.sphorsiiuresalz,ein Salpetersäuresalz. ein fcssigsäuresalz,ein Oxalsiiuresalz, ein Malonsäurcsalz, ein Maltinsäuresalz, ein Fumarsäuresalz oder ein Methansulfonsäuresalz.
Wie aus der vorhergehenden Beschreibung ersichtlich ist, können - abhängig von der Art dergewünschten, in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazafünfringkohlenstoffverbindung - verschiedene Herstellungsmethoden in geeigneter Weise angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine charakteristische anti-diabetische Aktivität auf, die in dieser Art bei bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung, wie Tolubutamid, nicht erhältlich ist.
Um die Überlegenheit der vorliegenden Verbindungen zu zeigen, wurden die pharmakologischen Eigenschaften verschiedener repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen mit denen von Tolubutamid, Phenformin und der bekannten Verbindung (Q) verglichen.
I. Hypoglykämische Wirksamkeil
1) Dosis-Wirkungsverhältnis bei normalen Ratten
Bei jeder Dosishöhe wurden fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 170 g verwendet. Eine wäßrige Lösung oder Suspension der Testverbindung wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht mit Hilfe eines Magenschlauchs oral an eine Ratte verabreicht, die vor der Verabreichung 24 Std. lang nicht gefüttert worden war. 2, 3 und 5 Std. nach der Verabreichung wurde aus der Schwanzvene der Ratte eine Blutprobe entnommen und nach der Glucoseoxidasemethode auf Glucose untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt:
Tabelle I
Ri
Abnahme an Blulglucose (".„. bezogen auf die Kontrolle)
2 Std. i Std. 5 Std.
Testverbindung 1
2 3
CHN
R2
N-
v.
N-R3
-CH3
-CH2CH2OH
-CH3
-CH3
-CH3
-CO
45
37
32
44
31
39
40 54 39
19
29 36 36
36 49 30
55 52 39
34 42 42
Fortsetzung
Abnahme an Blutglucose (%, bezogen auf die Kontrolle)
2 SId. ? Std. 5 Std.
O 9 [Ql Tolubutamid N—- /
ν/ Ν
CHCHj—
Phent'ormin*) \
N—1
I
R3
15
Vergleichsverbindungen:
10
It
12
CHN
N-J
30 \/ CH3
·) Dosis = IfX) mg/kg.
35 Tabelle 1 (Fortsetzung)
-CH3
49 47 41
20
10
24
15
20 15
34 38 13
Testverbindung
Abnahme an Blutglucose (%. bezogen auf die Kontrolle)
2 SId. 3 Std. 5 Std.
13 14 so is
16
CHN
Cl CH3
H H
H CH3
H CH3
<QV » 3,
22 36 37
2 22 27
0 14 27
30
17
H H
26 20 23
Tabelle I (Fortsetzung) Teslverbindung
Abnahme an Blutglucose (%, bezogen auf die Konirolle)
2 Std. 3 Std. 5 Std.
N —
CHj
33 27 22
16 14 19
17 23 10
31 33 29
2) Glucosetoleranzte.it bei normalen Ratten
Für jede Dosishöhe wurden fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 200 g gebraucht. 25 Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde mit Hilfe eines Magenschiauchs oral an jede Ratte verabreicht, die 24 Std. lang vor der Verabreichung nicht mehr gefüttert worden war. Eine Stunde nach der Verabreichung erhielt jede Ratte eine intraperitoneale Injektion einer Glucoselösung (1 g Glucose/kg Körpergewicht). Aus der Schwanzvene wurden unmittelbar vor und 15,30,60 und 90 Min. nach der Verabreichung der Glucose Blutproben eninommen und auf Blutglucose untersucht. Die Glucosetoleranz der Ratten wurde durch jo die Zunahme an Blutglucose während der 90 Min. nach der Verabreichung der Glucose bestimmt
Γ ^>BG (mg/dl)!.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II
Dosis (mg/kg)
V JBG (mg/tJI) Testverbindung
Kontrolle
Zunahme der Glucosetoleranz")
Tolubutamid 20*) 83 ± 14 121 ± 14 31,4%
Verbindung A 10 58 ±4 121 ± 14 52,1
Verbindung B 10 94 ±8 127 ±8 26,0
*) 30 Min. vor der Glucosevcrabrcichung gegeben.
"ι Μ "" A BG (Test) Ί
ν win
T Y.A BG (Kontrolle) J
Bei den Verbindungen A bis E in den Tabellen II bis VIII handelt es sich um folgende erfindungsgemäße Verbindungen; 6(
Verbindung A = l-Methyl-2-benzhydrylimino-imidazolidin. Verbindung B - l-Methyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin. Verbindung C = l-Methyl-2-benzhydrylimino-3-benzoylimidazolidin. Verbindung D = l-Methyl-2-benzhydrylimino-3-(2-thienylcarbonyl)-imidazolidin. 6: Verbindung E = l-Methyl^-benzhydrylimino-i-nicotinoylimidüzolidin.
3) Glucosetoleranztest bei Ratten rait einer durch Streptozotocin-induzierten, milden Diabetes
Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde oral an männliche Wistar-Ratten verabreicht, die 24 Std. vor der oralen Verabreichung nicht gefüttert worden waren und die ungefähr zwei Monate durch eine einzelne intravenöse Injektion von Streptozotocin (20 mg/kg Körpergewicht) diabetisch gemacht worden waren. Die diabetischen Kontroilratten erhielten Wasser. Die Glucosebiutspiegel der nicht gefutterten bzw. gefütterten Ratten betrugen 89 ± 1 — 103 ±4 mg/dl bzw. 123 ±2 ~ 189 ± 11 mg/dl. Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung erhielt jede Ratte eine intraperitoneale Injektion einer Glucoselösung (Ig Glucose/kg Körpergewicht). Aus der Schwanzvene wurden unmittelbar vor und 15,30,60 und 90 Min. nach der Glucoseverabreichung Blutproben entnommen und auf Blutglucose untersucht Die Glucosetoleranz der Ratten wurde durch die Zunahme der Blutglucose während der 90 Min. nach der Verabreichung der Glucose bestimmt, d. h.
(mg/dl).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II! dargestellt.
20 Tabelle III Dosis
(mg/kg)
V Δ BG (mg/dl)
U W
Testverbindung
Kontrolle Verbesserung
der Glucose
toleranz**)
25 20*)
10
10
179 ±23
151 ±43
170 ± !6
265 ±21
265 ±21
206 ± 18
32,6%
43,0
17,5
30 Tolubutamid (3)
Verbindung A (3)
Verbindung B (7)
Die Zahlen in den Klammern geben die Anzahl der verwendeten Kalten an. *) 30 Min. vor der Glucoseverabreichung gegeben. y, d BG (Test)
Γ y, A BG (Test) Ί
··) I x 100.
L Σ. Λ BG (Kontrolle) J II. lnsulin-freisetzende Wirkung
Eine Kochsalzlösung, die eine Testverbindung enthält, wird unter Pentobarbilalanästhesie in die Femoralvene einer normalen männlichen Wistar-Ratte mit einem Gewicht von ungefähr 200 g injiziert (5 Ratten/-Gruppe). Die Kontrollratten erhielten eine Injektion mit Kochsalzlösung. Vor bzw. 10,20,30 und 40 Min. nach der Injektion der Testverbindung wurden Blutproben aus der Schwarzvene entnommen und auf immunoreaktives Insulin (IRl) nach der Methode von C. R. Morgan et al. (Diabetes, 12, S. 115, 1963) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV dargestellt.
Tabelle IV
Dosis Freigesetztes Insulin (mg/kg) I V,j IRi (0-40)]*)
μ Einheiten/ml Serum
Kontrolle - 50 ± 8 42 ± 19
Tolubutamid 50 189 ± 26 141 ± 14
Verbindung A 25 - 208 ± 21
Verbindung B 25 214 + 17 -
Verbindung Q 25 ll>8± 16 -
*) Zunahme ;in Scruiii-iiiiniunoro.iklncm Insulin während 40
Mm. nach der Injektion der Tcstvcrhindung.
It)
IH. Inhibierungswirkung auf die Blutplättchenaggregation
Man stellt durch Zentrifugieren (1000 Upm, 5 min) von frisch zitriertem Rattenblut ein blutplättchenreiches Plasma her. 50 μΐ einer Lösung, die eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthält, wird zu 0,4 ml des blutplättchenreichen Plasmas zugegeben und die Mischung I Min. bei 1100 Upm und 300C gerührt. Dann gibt man 50 al einer Collagensuspension zu, um die Blutplätlchenaggregation zu initiieren, die nach G. V. R. Born (Nature, 194,927,1962) turbidometrisch gemessen wurde. Die ID50-Werte stellen die Konzentration (mM) der Verbindung, die zu einer 50%igen Inhibierung der Reaktionsgeschwindigkeit der kontrollierten Blutplättchenaggregation fuhrt, dar. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
Tabelle V Testverbindung
Inhibierungswirkung ID50
Verbindung A
Verbindung B Verbindung C Verbindung D Verbindung E
IV. Einfluß auf den Serumlaclatspiegel
Eine wäßrige Lösung oder Suspension einer Testverbindung wurde oral vier Tage lang an eine normale mannliehe Wistar-Ratte mit einem Gewicht von ungefähr 200 g bei einer täglichen Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht (j Ratten/Gruppe). Danach wurden Blutproben aus der Schwanzvene entnommen und nach der Methode von Hans-Jürgen Hoher* (Methods of Enzymatic Analysis, herausgegeben von Hans Ulrich Bergmayer; Academic Press Inc., New York, 1965) auf Serumlactat untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VI dargestellt.
Tabelle VI Prozent anfängliches Serumlactat Anfängliches
Serumlactat
24 Sld." ) 76 Std.··) (Mol/ml)
114,9 94,6 1,075 ±0,062
Verbindung A 196,6 283,6 1,061 ±0,099
Phenformin 152,1 218,8 1,267 ±0,085
Verbindung Q***)
*) Direkt vor der zweiten Dosierung. ♦*) 3 Std. nach der letzten Dosierung. ***) Bei diesem Experiment starben 3 Ratten.
V. Einfluß der Langzeitverabreichung von Verbindung A auf streptozotocin-induzierte
diabetische Ratten
Bei männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 170 g wurde durch eine einzelne intraperitoneale (60 mg/kg Körpergewicht) oder intravenöse (35 mg/kg) Injektion von Streptozotocin Diabetes induziert. Die Ratten zeigten typische Symptome von Diabetes: Polyphagie, Polydipsie, Polyurie und Hyperglykämie oberhalb 400 mg Glucose/dl. Diese Ratten wurden mit Verbindung A, Tolubutamid oder Phenformin bei einer täglichen oralen Dosis von 25, 50 bzw. 10 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die diabetischen Kontollratten erhielten keine Behandlung. Die Behandlung wurde einen Monat nach derStreptozotocin-Injektion begonnen und 4 (Tolubutamid und Phenformin) oder 5 Monate (Verbindung A) fortgesetzt.
Zu Beginn der Behandlung betrugen die verfütterten (fed) Blutglucosespiegel der Ratten 485 ± 18 mg/dl und 415 ±27 (Kontrollgruppe) 423 ± 17 (Gruppe der Verbindung A), 447 ± 15 (Toiubutamidgruppe) und425± 29 mg/dl (Phenformingruppe) am Ende des Experiments.
Am Ende dex Experiments wurden die Ratten zur histologischen Untersuchung der Nieren und der Leber und zur Bestimmung der Serumlipide getötet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VIl dargestellt.
Il
Tabelle VII
Anzahl Ratten Tägliche Dosis (mg/kg) Behandlvingsmonat
Kontrolle (%) Serumfreie Fettsäure Serumtriglycerid Serumcholesterin
·) Signifikant, ρ < 0,05 (gg-diabetische Kontrolle).
20
VI. Akute Toxiziiät
Es wurden akute Toxizitätstests bei Ratten durch orale Verabreichung durchgeführt. Jede 1.D50 wurde nach der Methode von Litchfield and Wilcoxon aus der prozentualen Mortalität am 7. Tag berechnet. Zehn männliche Ratten des Donryustamms wurden bei jeder Dosishöhe verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VIII dargestellt.
Tabelle VIII
Tolubutamid Phenformin Verbindung A
8 7 7
50 10 25
4 4 5
133,0 157,0*) 86,1
186,8 225,7*) 53,0*)
150,0*) 180,0*) 78,7
•Ό Verbindung von
Tabelle I (mg/kg)
1 660
4 >!000
6 >1000
19 770
20 770
WN sich aus der Untersuchung der obigen Ergebnisse ergibt, weisen die erfindungsgemäßen, in 2-Stellung substituierten 1,3-DiazafünfringkohIenstoffverbindungcn eine deutliche, starke antidiabetische Aktivität und eine inhibierende Wirkung aufdie Blutplättchenaggregation auf und besitzen bei Menschen und Tieren keine unerwünschten Nebeneffekte.
Im Gegensatz zur erhöhten Tendenz zur Hyperlipidämie bei Tolubutamid und Phenformin senkten die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant insbesondere die erhöhte Tendenz zu Serumtriglycerid. Darüber hinaus beeinträchtigen die vorliegenden Verbindungen nicht den Serumlactatspiegel, was eine Ursache von Milchsäureacidose sein könnte. Eine schwere Acidose kann zu hämodynamischen Störungen, einschließlich disseminierter intravaskulärer Koagulation, Bradykardie und einer Verminderung des Blutdrucks, der ventrikulären Kontraktionskraft und der Herzleistung, führen.
Bei der historischen Untersuchung der Nieren zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen darüber hinaus nicht die diffuse Glomerulosklerose und die tubulären Veränderungen bei diabetischen Ratten, die denen änsUch sind, welche bei menschlichen Diabeteskranken gefunden werden. Diese Läsionen wurden bis zu einem gewissen Ausmaß durch eine Behandlung mit Tolbutamid verschlimmert.
Eine geeignete, beispielsweise oral zu verabreichende Dosismenge kann im Bereich von ungefähr 2 bis 15 mg/ kg pro ungefähr 60 kg Körpergewicht bei einzelnen oder mehrfachen Dcv;n, gewünschtenfalls mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger und Verdünnungsmittel in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Pulvers, liegen. Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägern gehörenden Lactose, Sucrose, Sorbit, Stärke, Gelatine und dergleichen und zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln gehören Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol, und dergleichen.
Nachstehend sind zur Erläuterung mehrere spezifische Beispiele zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
Beispiel I
Eine Mischung von 7.3 g Benzhydrylamin, 4,88 g 2-Methylmercapto-i-imidäzolin. Hydrojodid und 10 ml Methanol wird 3 Std. am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird das Methanol abdestilliert, und zum erhal- I tenen Rückstand ■ vird 10% Natriumhydroxid zugesetzt. Man extrahiert die Lösung mit 200 ml Chloroform. Die
Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms und von unumgesetzten Ben/hydrylamin im Vakuum wird zum erhaltenen Rückstand eine kleine Menge Aceton zugesetzt, wobei man 3,2 g Kristalle von 2-Benzhydrylimino-imidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1910C erhält.
5 Analyse C|ftH|7N,:
her.: C 76,46 H 6,82 N 16,72%
gef.: C 76,69 H 6,88 N 16,96%
Beispiel 2
Eine Mischung von 22 g Benzhydrylamin und 5,2 g 2-Nitroamino-2-imidazolin wird 30 Min. auf 180 bis 200°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie beim Synthesebeispiel I behandelt, wobei man 0,8 g Kristalle des 2-Benzhydrylimino-imidazolidins erhält.
Beispiel 3
Eine Mischung von 2,26 g Benzhydrylamin und 30 ml einer Äthylätherlösung, die 2.5 g 2-Chior-2-imidazolin enthält, wird 2 Tage lang bei Raumtemperntur.stehengelassen. Dann behandelt man die Reaktionsmischung auf 2fl dieselbe Weise wie beim Synthesebeispiel I, wobei man Kristalle des 2-Benzhydrylimino-imidazolidins erhält. Die Kristalle werden in Methanol gelöst, und eine äquivalente Menge an konz. Chlorwasserstoffsäurelösung wird zugesetzt. Die Lösung wird im Vakuum abdestilliert, wobei man 3.2 g 2-Benzhydrylimino-imidazolidinhydrochlorid mit Schmelzpunkt 207 bis 2090C erhält.
25 Analyse C1HuN1Cl:
her.: C 66,77 H 6.30 N 14,60%
gef.: C 66,81 H 6,31 N 14,63%
Beispiel 4
Man läßt eine Mischung von 1,8 g Benzhydrylamin und 3,4 g l-Methyl^-methylmercapto^-imidazolinhydrojodid bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen. Dann wird das Chloroform abdestilliert, wobei man 1,2 g l-Methyl-2-benzhydrylimino-imidazofidin-hydrojodid mit Schmelzpunkt 254 bis 256°C erhält.
Analyse Ci7H2nN, J:
her.: C 67,65 H 6,68 N 13,92%
gef.: C 67,91 H 6,84 N 13,94%
Beispiel 5
Eine Mischung von 3,37 g <Hp-Chlorphenyl)-benzylamin und 4,54 g 2-Methylmercapto-2-imidazolin-hydrojodid wird 20 Minuten auf 150 bis 1600C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung in Methanol gelöst, und die Lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht, wobei man das 2-((e-{p-Chlorphenyl)-b€nzyl)-imino)-imidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhält.
Beispiele 6 und 7
Unter Wiederholung im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 5, mit der Ausnahme, daß man die Ausgangsmateriaüen variiert, werden die in der Tabelle IX aufgeführten Derivate hergestellt.
ZO
Tabelle IX
CHN=Cf H R* Beispiel J 8 205
201
R*
Beispiel
Nr.
Schmelz
punkt
(0C)
6 203-
7 199 -
ΓΙ Ij
Man löst 3,6 g Natriumhydrid in 20 ml Wasser und kühlt die Lösung in einem Eisbad. Zur Lösung gibt man ψ
6,0g 2-Chlorimidazoüdinsulfat. Die Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht |J
"J wird getrocknet. Zur Chloroformlösung gibt man dann 3,0 g Methyl-benzhydrylamin und läßt die Lösung 2 Tage |j
stehen. Dann wird die Lösung eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser und wäscht mit Äthyl- ψ
äther. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltenen Kristalle werden durch *■]
Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4,0 g 2-((N-Methyl-N-benzhydryl)- Vj
amino)-2-imidazolin mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C erhält. j
%
Analyse CnHigN,: $
bit.: C 76,94 H 7,22 N i5,92% ^
gef.: C 76.96 H 7.23 N 15,89% £|
Sl
Beispiel 9 ^ Durch Wiederholen im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 8, mit der Ausnahme, daß die ;Ö Ausgangsmaterialien variiert werden, erhält man das 2-((N-Äthy!-N-benzhydryl)-amino)-2-imidazolin mit ^
einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C.
Beispiel 10 U
Eine Mischung von 5,46 g N-Benzhydryl-S-methylisothiuroniumjodid, 8,53 g Äthylendiamin und 40 ml so Methanol wird 15 Std. am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird das Methanol und unumgesetztes Äthylendiamin im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird, wobei man 2,7 g reines 2-Benzhydrylimino-imidazolidin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1900C erhält.
Beispiele 11 bis 15
Man hält die Mischung der Ausgangsmaterialien in Methanol am Rückfluß und arbeitet dann wie in Beispiel 6 beschrieben auf. Das rohe Endprodukt wird dann in HCI-haltiges Methanol gegeben, wobei man das gewünschte Hydrochloridsalz erhält.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle X zusammengestellt. Beispiel
Nr. «ι
Schmelzpunkt «ι
-CH3
254-256°C (HCl-SaIz)
12 desgl. desgl. -CH(CH3), 2OO-2O2°C (HCI-SaIz)
13 desgl. desgl. — n-C<H, 240-2420C (HCI-SaIz)
14 desgl. desgl. — H 225-227 (HCl-SaIz)
15 desgl. desgl. -CH2CH2OH 132-135
Beispiel 16
Man erhitzt eine Mischung aus entsprechenden Mengen Diphenylpropionitril und N-Methyläthylendiamin-Tosylat 3 Stunden lang auf 2000C. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Alkalihydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird der erhaltene Rückstand aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man das l-Methyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin erhält. Dessen Sulfat weist einen Schmelzpunkt von 108 bis 1100C auf.
Analyse Ci8H20N2 · H2SO4:
ber.: C 59,65 gef.: C 59,58
H 6,12 H 6,08
N 7,73% N 7,64%
Beispiel 17
Eine Mischung aus 6,9 g 2-Phenyl-2-cyclohexyl-propionitril und 8,0 g Äthylendiamin-Tosylat wird 3 Std. auf ungefähr 200 bis 2100C erhitzt. Dann behandelt man die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16, wobei man 5,7 g 2-(2-Phenyl-2-cyclohexyläthyi)-2-imidazolidin mit Schmelzpunkt 75 bis 77°C erhält.
Beispiel 18
Eine Mischung von 2,6 g Äthyl-2-phenyl-2-(4-pyridyl)-propionat und 10 g Äthylendiamin wird 10 Std. am Rückfluß gehalten. Nachdem man unumgesetztes Äthylendiamin durch Destillieren entfernt hat, erhitzt man den erhaltenen Rückstand 3 Std. auf 210 bis 23O°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16 behandelt, wobei man das 2-[2-Phenyl-2-(4-pyridyI)-äthyl]-2-imidazoIin mit Schmelzpunkt 105 bis 1070C erhält.
Beispiel 19
Eine Mischung von 5,06 g Äthyl-2,2-diphenylpropioiminoäther und 1,8 g 1,2-Propandiamin wird 1 Std. auf 140 bis 1500C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung einer Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid unterworfen, und man eluiert mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation vom Eluat entfernt, wobei man 4,2 g 2-{2,2-Diphenyläthyl)-4-methyl-2-imidazolin mit Schmelzpunkt 55 bis 57°C erhält.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 1,25 g 2-Benzhydrylimino-imidazolidin, 0,16 g Natriumhydrid und 7 ml getrocknetem Dimethylformamid wird 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 1,0 g Methyljodid zu dieser Lösung zu und rührt die Lösung weitere 2 Std. Nach der Reaktion wird das Dimethylformamid im Vakuum ein-
gedampft, und eine kleine Menge Wasser wird zugesetzt, und das System wird dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichl wird mit Wasser gewaschsn und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms löst man den erhaltenen Rückstand in einer kleinen Menge Methanol und gibt zu dieser Lösung ChlorwasscrstofP.äure zu. Das Methanol wird aus der Lösung verdampft, wobei man 0,95 g l-Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 256°C erhält.
Beispiele 21 bis 24
Unter Wiederholung im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20, mit der Ausnahme, daß man die Ausgangsmaterialien variiert, werden verschiedene andere 1 ,.VDiaza-fünfringkohlenstoffverbindungen he-gestellt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XI zusammengestellt.
Tabelle XI Beispiel R,
Nr.
R,,
R;
21
22
24
Schmelzpunkt (0C)
-C2H5 274-276 (HCI-SaIz)
— CHj 206-208 (11,SO4-SaIz)
-CH, 127-129
-CH, 221-223 (HCI-SaIz)
Beispiel 25
Zu einer Mischung von 2,51 g 2-Benzhydrylimino-imidazolidin und 50 ml Dimethylformamid gibt man 0,6 g Natriumhydrid. Nach lOminütigem Rühren werden 2,55 g Acetanhydrid zur Lösung zugesetzt. Dann wird die Lösung weitere 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wird anschließend eingedampft. Zum Rückstand gibt man 100 ml Wasser und extrahiert das System mit Chloroform. Die erhaltene Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird der erhaltene Rückstand in Methanol gelöst. Dann gibt man Chlorwasserstoffsäure zur Lösung zu, wobei man das l-AcetyW-benzhydrylimino-imidazoüdin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 234 bis 2360C erhält.
Analyse CnH19N3O ■ HCl.
ber.: C 65,55 H 6,11 N 12.74%
gef: C 65.55 H 6.31 N 12,64%
Beispiel 26
Zu einer Mischung von 1,0 g l-Methyl-2-benzhydryliminoimidazolidin, 10 ml Chloroform und 0,42 gTriäthylamin gibt man eine Mischung von 0,33 g Acetylchlorid und 5 ml Chloroform unter Kühlen zu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während ungefähr 2 Std. weiter reagieren gelassen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird aus der Lösung verdampft, wobei man das l-Aceiyl-2-benzhydrylimino-3-methyl-imidazolidin mit Schmelzpunkt 164 bis 165°C erhält.
Analyse C19H21NjO:
ber.: C 74,24 H 6,89 N 13,67% gef.: C 74,54 H 6,93 N 13,58%
Beispiele 27 bis 31
Unter Wiederholung im wesentlichen derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 26, mit der Ausnahme, daß die Ausgangsmaterialien variiert werden, werden verschiedene andere 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffVerbipdungen hergestellt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XII zusammengestellt. iq
Tabelle XH CH3
I
Schmelzpunkt
I
Ν—ι
(0C)
ΟΧ <] 100-101
CHN
/\ /
N—1
\
154-155
f \/
Beispiel
Nr. -COC3H7
27 -CO-/0)
28
29 Il I 139-140
30 ^" K Jl 168-170
31 Q°—<SJ)y 157-158
Beispiel 32 45
Zu einer Mischung von 5,0 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin und 50 m! Pyridin gibt man tropfenweise 1,1 g Acetylchlorid und rührt die Lösung ungefähr 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach der Resktion wird das Pyridin durch Destillation entfernt. Zum erhaltenen Rückstand gibt man 100 ml Benzol und dieselbe Menge Wasser zu und schüttelt die Lösung gut durch. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und 50 mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Benzols aus der Lösung wird der erhaltene Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei man das l-Acetyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin mit Schmelzpunkt 104 bis 1060C erhält.
Beispiel 33 55
Eine Mischung von 0,75 g 2-(2,2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin, 0,3 g Paraformaldehyd und 5 ml Benzol wird ungefähr 2 Std. am Rückfluß gehalten, wobei man das l-Hydroxymethyl-2-(2,2-diphenyläthyl)-2-imidazolin mit Schmelzpunkt 161 bis I63°C erhält.
60 Beispiel 34
Zu einer Mischung von 1,0 g 2-((N-Methyl-N-benzhydryl)-amino)-2-imidazolin, 10 ml Chloroform und 0,42 g Triäthylamin gibt man 0,33 g Acetylchlorid unter Kühlen zu und rührt die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur. Dann wird die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abde- 65 stilliert wird, wobei man 0,8 g l-AcetyW^Rinethyl-N-ber^ydryiharninoJ^-irnidazolin mit Schmelzpunkt 99 bis 1010C erhält.

Claims (8)

  1. Patentansprüche:
    und deren pharmazeutisch verträgliche Satze,
    worin:
    R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Crüoratom steht,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyätrrj Ί-, Acetyl-Butyryl-, 2-Furoyl-, 2-Thenoyl-, Nicotinoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R4 eine Cyclohexyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe bedeutet und
    A für
    -N= —N— —N—- oder -CH,
    CH,
    C2H5
    steht.
    und die gestrichelte Linie das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt, wobei nur einer der Substituenten R2 und R3 vorhanden sein kann, wenn die Doppelbindung endocyclisch vorliegt, und R4 nur dann eine Methylgruppe sein kann, wenn R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ausnahme von 2-(2.2-Diphenyläthyl)-2-imidazolin 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)äthyl]-2-imidazolin und 4,5-Dihydro-2-[2-(p-chlorphenyl)-2-phenyl)-äthyl]-imidazol.
  2. 2. l-Methyl-2-benzhydrylimino-imidazolidin.
  3. 3. l-Methyl-2-(2,2-diphenylälhyl)-2-imidazolin.
  4. 4. l-Methyl^-benzhydrylimino^-benzoyl-imidazolidin.
  5. 5. l-Methyl-2-benzhydrylimino-3-(2-thenoyl)-imidazo!idin.
  6. 6. l-Methyl^-benzhydryliminoO-nicotinoyl-imidazolidin.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel H
    -N-
    vN_l
    (U)
    worin
    Ri, R«, und A die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben und die gestrichelte Linie das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigt, wobei nur ein Ringstickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen kann, wenn die Doppelbindung endocyclisch vorliegt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-Z
    und/odei
    R3-Z
    (IH) (IV)
    worin
    R2 und R1 mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
    /. f'ür ein llalogcnatom, eine Alkylsultatgruppc oder eine Acyloxygruppc steht, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl
    R4 R3NH-CH2-CH-NH2 worin
    R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
    CHNH—C=NH
    SR7
    CHN=<
    worin
    R1 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. X ein Halogenatom darstellt und
    R7 ein WasserstofTatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    R4 R3NH-CH2-CH-NH2
    worin
    R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
    (VU)
    CHCH2-T
    worin,
    R1 und Rf, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und T für eine Amidinogruppe, eine Iminoäthergruppe oder eine Nitrilgruppe steht, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
    worin
    Ri und R4 die in Anspruch I ungegebenen Bedeutungen haben und
    Y ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe oder eine Nitroaminogruppc bedeutet.
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl
    (V)
    (VI)
    (VH)
    flX)
    10
    15
    20
    (ΧΠ)
    .10
    35
    40
    45
    50
    55
    65
    (XI)
    worin
    R1 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
    Rg eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,
    in an sich bekannter Weise umsetzt.
  8. 8. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
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