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DE29724281U1 - 4-Phenylpiperidin-Verbindungen - Google Patents

4-Phenylpiperidin-Verbindungen

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Publication number
DE29724281U1
DE29724281U1 DE29724281U DE29724281U DE29724281U1 DE 29724281 U1 DE29724281 U1 DE 29724281U1 DE 29724281 U DE29724281 U DE 29724281U DE 29724281 U DE29724281 U DE 29724281U DE 29724281 U1 DE29724281 U1 DE 29724281U1
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DE
Germany
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group
paroxetine
alkyl
compound according
alkoxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
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DE29724281U
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English (en)
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Synthon BV
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Synthon BV
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Publication date
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Description

4-Phenylpiperidin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von dreifach substituierten 4-Phenylpiperidinen, sowie ein Arzneimittel umfassend solche Verbindungen.
Die Verbindung Paroxetin, d.i. trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3', 4'-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin, mit der nachfolgend angegebenen Strukturformel
ist bekannt und wird in Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und anderer Erkrankungen verwendet.
Paroxetin wird als Arzneistoff in Form eines Salzes mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren verwendet. Die ersten klinischen Erprobungen wurden mit dem Acetat durchgeführt.
Ein bekanntes geeignetes Paroxetinsalz ist dessen Hydrochlorid. Dieses Salz wird als die wirksame Substanz in verschiedenen im Markt befindlichen Arzneimitteln, wie beispielsweise Paxil oder Seroxat, angesehen. Mehrere Formen des Paroxetinhydrochlorids sind beschrieben worden:
Die wasserfreie Form in verschiedenen kristallinen Modifikationen (PCT-Anmeldung WO 96/24595);
Die hydratisierte Form, ein Hemihydrat (EP 223403) und solvatisierte Formen.
VH:hf
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Das Verhältnis zwischen der wasserfreien und der hydratisierten Form von Paroxetinhydrochlorid wird beschrieben in Intl. Journal of Pharmaceutics, 42, 135-143 (1988).
In EP 223043 werden Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat und darauf basierende pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben.
Die meisten dieser bekannten Paroxetinsalze haben ungenügende physiko-chemische Eigenschaften, um eine sichere und wirksame Handhabung während ihrer Herstellung und während ihrer Formulierung zu Endprodukten sicherzustellen, da sie instabil (Acetat, Maleat) sind und eine unerwünschte Hygroskopizität aufweisen.
Darüber hinaus ist ihre Bildung durch Kristallisation sowohl aus wäßrigen als auch aus nichtwäßrigen Lösungsmitteln im allgemeinen aufwendig und mit niedrigen Ausbeuten verbunden, da sie üblicherweise eine Undefinierte und unvorhersagbare Menge an gebundenem Lösungsmittel enthalten, das nur sehr schwierig zu entfernen ist.
Das kristalline Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat soll diesen Problemen gerecht werden, wie jedoch in WO 95/16448 ausgesagt wird, ruft seine begrenzte Photostabilität unerwünschte Verfärbungen während üblicher Feucht-Tablettierverfahren hervor.
Außerdem zeigt kristallines Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat nur eine begrenzte Löslichkeit in Wasser.
Es wird allgemein angenommen, daß wenn die Löslichkeit in Wasser gering ist, z.B. niedriger als 3 mg/ml, die Auflösungsgeschwindigkeit bei in vivo Verabreichung im Absorptionsprozeß geschwindigkeitsbegrenzend ist. Die Wasserlöslichkeit des Paroxetin-Hemihydrats übersteigt diesen Grenzwert bei Raumtemperatur nur relativ knapp.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung mit verbesserten Eigenschaften anzugeben.
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Gemäß einem ersten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung eine Verbindung sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit folgender Strukturformel I
OR
y>
N · HO-S-R2 R
wobei:
R fur eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, ggf. substituiert durch C &igr; .4-Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Acylamino, Methylsulfonyl oder Methylendioxy steht oder für Tetrahydronaphthyl steht, R1 für Wasserstoff, Trifluoro-( C M)-Alkyl, Alkyl oder Alkinyl steht, X fur Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoroalkyl, Hydroxy, Halogen, Methylthio oder Aralkoxy steht, R2 steht für:
eine Cl-Cl O-Alkylgruppe,
eine Phenylgruppe, ggf. substituiert durch mindestens eine der
folgenden Gruppen:
eine Cl-C10-Alkylgruppe,
eine Halogengruppe,
eine Nitrogruppe,
eine Hydroxygruppe,
und/oder eine Alkoxygruppe.
Die Erfinder haben gefunden, daß diese Verbindungen eine gute Stabilität und eine sehr hohe Löslichkeit zeigen. Dies fuhrt zu dem Vorteil, daß hohe Konzentrationen der Verbindung in kleinen Volumina erhältlich sind.
Die R-Gruppe ist vorzugsweise die 3,4-Methylendioxypheny!gruppe der Strukturformel:
XO
Die X-Gruppe ist vorzugsweise eine Fluorgruppe in 4-Position des Phenylrings.
Die R2-Gruppe steht vorzugsweise für eine Cl-C4-Alkylgruppe, und meist bevorzugt für eine Cl-C2-Alkylgruppe, um eine optimale Löslichkeit zu erhalten.
Die Verbindungen können eine Löslichkeit bei ca. 200C von mindestens 10 mg/ml Wasser haben, vorzugsweise haben sie eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 100, beispielsweise 500 und meist bevorzugt von mindestens 1000 mg/ml Wasser.
Die wie oben beschriebenen Verbindungen sind erhältlich durch ein Verfahren, umfassend das Vermischen einer 4-Phenylpiperidin-Verbindung, oder eines Salzes und/oder einer Base davon, mit der Strukturformel &Pgr;
OR
R'
wobei:
R für eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, ggf. substituiert durch Cm-Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Acylamino, Methylsulfonyl oder Methylendioxy steht, oder für Tetrahydronaphthyl steht,
R1 für Wasserstoff, Trifluoro-( Ci-O-Alkyl, Alkyl oder Alkinyl steht, X für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoroalkyl, Hydroxy, Halogen, Methylthio oder Aralkoxy steht,
mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel R2-SO3H, wobei R2 folgende Bedeutungen hat:
i »til « · , « i «
. «ti » I ; . i
iv-ii *«i «J· *«« IS .·
eine Cl-Cl O-Alkylgruppe,
eine Phenylgruppe, ggf. substituiert durch mindestens eine der folgenden
Gruppierungen:
eine Cl-ClO-Alkylgruppe, eine Halogengruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, und/oder eine Alkoxygruppe,
um eine Lösung zu bilden, gefolgt von der Abtrennung der gebildeten Verbindung aus dieser Lösung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus der freien Base des 4-Phenylpiperidins der Strukturformel &Pgr;, das vorzugsweise Paroxetin ist, hergestellt werden, durch Umsetzung mit einer wie oben definierten Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Lösung des gewünschten Säureadditionssalzes zu bilden, wonach dieses aus der Lösung ausgefällt wird.
Die Reaktionsgleichung für die freie Base des Paroxetins mit Sulfonsäuren ist die folgende:
Die Bildung einer Lösung kann vorzugsweise bei Temperaturen von ca. O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen.
Optional kann die Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle, Silicagel, Kieseiguhr oder anderen geeigneten Materialien gereinigt werden.
9 S &bgr; _
Alternativ kann die Lösung eines erfindungsgemäßen Salzes durch Auflösen eines Salzes von 4-Phenylpiperidin mit der Strukturformel II zusammen mit einer organischen Sulfonsäure gebildet werden.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus einem Paroxetin-Cl-CS-Carboxylat, wie beispielsweise dem Acetat, hergestellt werden, indem die entsprechende organische Sulfonsäure der Lösung des Carboxylats gemäß nachfolgender Reaktionsgleichung zugesetzt wird:
F F
HOAc
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine mittels dieses Verfahrens erhältliche Verbindung angegeben.
Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel umfassend die obige Verbindung angegeben, das für die Behandlung von Depressionen, Zwangsneurosen, Panikerkrankungen, Bulimie, Anorexie, Schmerz, Fettsucht, Altersdemenz, Migräne, sozialer Phobien sowie von Depressionen aufgrund des prä-menstruellen Syndroms geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Reagenz in weiteren Synthesen eingesetzt werden. Genauer gesagt können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial zur Bildung weiterer Säureadditionssalze, z.B. weiterer Paroxetinsäureadditionssalze verwendet werden, indem sie mit einem geeigneten Reagenz, d.h. mit einer entsprechenden Säure, umgesetzt werden. Beispielsweise erfolgt die Bildung von Paroxetinmaleat gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:
JOO
und die Bildung von Paroxetinacetat gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:
HOAc
Dies ist ein vorteilhafter Weg, da durch Verwendung der im wesentlichen reinen Sulfonsäuresalze gemäß der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial für die Bildung eines weiteren Salzes, wie oben beschrieben, zur Bildung dieses weiteren Salzes in hoher Reinheit führt. Die Erfinder haben gezeigt, daß solche Salze eine überraschend hohe Reinheit haben.
In ähnlicher Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Base, wie beispielsweise einer anorganischen und/oder einer organischen Base reagieren, um freie Basen der entsprechenden Verbindungen zu bilden (freizusetzen). Am Beispiel von Paroxetin verläuft die Reaktion gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:
NaOK
+ CH So Na
Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen freigesetzten freien Basen haben überraschender Weise eine höhere Reinheit, als wenn sie gemäß bekannten Methoden hergestellt werden, was von besonderer Bedeutung ist, wenn sie für die Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden.
Die neuen Verbindungen gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung können auch Hydrate und/oder Solvate bilden, indem sie mit einem entsprechenden Reaktionspartner in Kontakt gebracht werden, d.h. mit Wasser und/oder mit einem Lösungsmittel. Beispiele solcher weiteren Salze, Hydrate und Solvate, z.B. denen von Paroxetin, sind:
Oxalat • ■·»■« Vf**
-8-/**** * Succinat &bull; · ■»_*- i · < &Idigr;
*,. .* * &Idigr;1 « i__ *
Tartrat Dihydrat
Citrat Trihydrat
Embonat Hexahydrat
Hemihydrat Methanolat
Hydrat. Ethanolat
Hydrochlorid
Hydrobromid
Hydroiodid
Acetat
Propionat
Maleat
Fumarat
Die Erfinder haben gezeigt, daß solche Salze eine überraschend hohe Reinheit haben.
Beispiele für Basen, die bei der Herstellung der freien Base verwendet werden können, sind: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumcarbonat, Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Pyridin und dergleichen.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Löslichkeit zeigen, können sie in einer hochkonzentrierten Lösung niedrigen Volumens verabreicht, z.B. injiziert werden. Diese Verabreichungsmethode ist besonders bei bestimmten Patienten vorteilhaft, wie etwa bei manisch depressiven und ähnlichen Patienten, d.h. Patienten, die nicht in der Lage sind, Arzneimittel zu schlucken, oder dies nicht wollen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu verschiedenen Arten pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Menschen und Tieren verarbeitet werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen eine erfindungsgemäße Verbindung allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Füllmittel. Die bevorzugten Formulierungen sind die für die orale Verabreichung (Tabletten, Kapseln), Formulierungen fur die parenterale oder topische Verabreichung sind erfindungsgemäß jedoch auch vorgesehen. Die hohe Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht hohe Auflösungsgeschwindigkeiten in auf den erfindungsgemäßen Verbindungen basierenden festen Darreichungsformen während der in vitro-Freisetzung. als auch eine gute in vivo-Bioverfugbarkeit nach peroraler Verabreichung.
Tabletten enthaltend erfindungsgemäße Verbindungen können sowohl mittels Tablettierverfahren unter Verwendung von Wasser (z.B. Feuchtgranulierung), als auch mittels Tablettierverfahren hergestellt werden, in denen kein Wasser verwendet wird (Direktverpressung,
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9-. * « i &iacgr;&igr; S- »■ -S &bgr;
&bull; · » · S »■»■···■*
Trockengranulierung) und können mittels geeigneter Beschichtungsverfahren beschichtet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Ergebnisse weiter verdeutlicht.
Experimentelles
Ein Impfkristall aus Paroxetinmethansulfonat wurde wie folgt hergestellt:
2,7 g (8,2 mmol) Paroxetin wurden in 15 ml heißem Ethanol gelöst. 1,0 g (10,4 mmol) Methansulfonsäure in 15 ml Ethanol wurden zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde die Mischung über Nacht bei -2O0C in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Es wurde keine kristalline Verbindung erhalten. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb. Nach Stehenlassen über einen Monat bei Raumtemperatur bildete sich ein wachsartiger Feststoff. Ein Teil dieses Feststoffes wurde abgenommen und der Rest in 10 ml EtOAc aufgelöst. Die wachsartigen Kristalle wurden zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei -2O0C im Gefrierschrank stehen gelassen. Es fiel ein weißes kristallines Produkt aus. Nach dem Filtrieren und Trocknen in einem Vakuumofen wurden 2,5 g (5,9 mmol) Paroxetinmethansulfonat erhalten. Die Ausbeute betrug 72%. Dieser Impfkristall wurde nachfolgend in den folgenden Beispielen 1 und 3 verwendet.
&idigr; S- « « S «
Beispiele
Beispiel 1
Paroxetinmethansulfonat aus Paroxetin
Eine Lösung aus 43,5 g (132 mmol) Paroxetin, hergestellt gemäß dem in US 4007196 beschriebenen Verfahren, und 12,7 g (132 mmol) Methansulfonsäure wurden 150 ml siedendem Ethylacetat zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde die Mischung unter Zusatz eines Impfkristalls über Nacht bei -200C gehalten. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Ether gewaschen. Der erhaltende weiße Feststoff wurde über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet. Es wurden 47,1 g (111 mmol) Produkt erhalten, die Ausbeute betrug 99,5%.
Die analytische Charakterisierung der erhaltenen Verbindung ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 98% (HPLC).
Beispiel 2 Paroxetinbenzolsulfonat aus Paroxetin
3,8 g (11,5 mmol) Paroxetin wurden in 10 ml heißem Ethylacetat gelöst. 1,82 g (11,5 mmol) wasserfreie Benzolsulfonsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen und erneut bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde mittels Eindampfen im Hochvakuum (0,1 mmHg) verfestigt, wobei 5,0 g (1,3 mmol) eines gebrochen-weißen Feststoffes zurückblieben. Zu diesem Feststoff wurden 5 ml Aceton gegeben und die erhaltene Suspension 5 Minuten gerührt, wobei eine weiße Suspension erhalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. 4,8 g (9,9 mmol) Produkt wurden erhalten, die Ausbeute betrug 85%.
Die analytische Charakterisierung der erhaltenen Verbindung ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 99,4% (HPLC).
-5 S' i · * ft * i' S S
Beispiel 3 Paroxetin p-Toluolsulfonat aus Paroxetin
5.0 g (15 mmol) Paroxetin wurden in 25 ml heißem Ethylacetat gelöst. 2,9 g (15 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehen gelassen und nachfolgend, unter Zusatz eines Impfkristalls, 14 Stunden im Gefrierschrank stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und einmal mit 10 ml n-Hexan gewaschen. Der erhaltene weiße Feststoff wurde über Nacht im Vakuumofen getrocknet. 4,8 g (10 mmol) eines weißen Feststoffes wurden erhalten, die Ausbeute betrug 67%.
Die analytische Charakterisierung der erhaltenen Verbindung ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 99,4% (HPLC).
Beispiel 4 Paroxetin-p-chlorbenzolsulfonat aus Paroxetin
1.1 g (3,3 mmol) Paroxetin wurden in 3 ml heißem Ethylacetat gelöst. 0,76 g (3,3 mmol) 90%-ige p-Chlorbenzolsulfonsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei 1,5 g (2,9 mmol) eines gebrochen-weißen Feststoffes zurückblieben. Die Ausbeute betrug 88%.
Die analytische Charakterisierung der erhaltenen Verbindung ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 99,4% (HPLC).
Beispiel 5 Paroxetinmaleat aus Paroxetinmethansulfonat
1,0 g (2,4 mmol) Paroxetinmethansulfonat wurden in 5 ml heißem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,32 g (2,8 mmol) Maleinsäure gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 40C stehen gelassen, wonach ein Feststoff aus einem gelben Öl am Boden des Kolbens ausfiel. Das Feststoff/Öl-Gemisch wurde abfiltriert, dreimal mit 10 ml Ether gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Es wurden 0,8 g (2,0 mmol) gebrochen-weiße Kristalle er-
halten. Die Ausbeute betrug 85%. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 99,5% (HPLC).
Beispiel 6 Paroxetinacetat aus Paroxetinmethansulfonat
1,0 g (2,4 mmol) Paroxetinmethansulfonat wurden in 5 ml heißem Isopropanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,2 g (3,2 mmol) Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 4°C stehen gelassen, wonach ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, dreimal mit 10 ml Ether gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Es wurden 0,5 g (1,3 mmol) gebrochen-weißer Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 54%. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 99,5% (HPLC).
Beispiel 7 Paroxetin in Form der freien Base aus Paroxetinmethansulfonat
10,0 g (24,0 mmol) Paroxetinmethansulfonat wurden mit 150 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat versetzt. Dazu wurden 12,4 g (31 mmol) einer wäßrigen, 10%-igen NaOH-Lösung gegeben und die Suspension wurde 15 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet. Das Na2SO4 wurde abfiltriert und anschließend wurde einmal mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Das Ethylacetat wurde abgezogen, wonach 7,5 g (22,8 mmol) eines öligen Produktes zurückblieben. Die Ausbeute betrug 95%. Die Reinheit der erhaltenen Verbindung betrug 99,5% (HPLC).
Eine Anzahl der erhaltenen Verbindungen wurde analysiert, die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 - 5 gezeigt:
'int »St &iacgr; · »
Tabelle 1
Charakterisierung von Salzen des Paroxetins mit bestimmten Sulfonsäuren R-SO3H
R = CH3 - (Paroxetinmethansulfonat)
m.p.: 142-144°C
DSC-Kurve (geschlossene Schale, 10°C/min): Onset 145,80C, 79,0 J/g
IR spectrum ( KBr, in cm"1): 531, 546, 777, X38. 931. 962. 1038, 1100, &Pgr; 69 1208. 1469. 1500. 1515. 1615. 2577. 2869, 2900, 3023. IH-NMR (ppm): 1.99 (br d, H5 IH); 2.27 (ddd, H5iU. 1 H); 2.48-2.65 (m, H3, IH); 2.82-2.92 (m. H4 , CH3, 4H); 2.95-3.20 (m, H2^, ll6ax. 2H); 3.47 (dd , H IH); 358374 ( H H H 3H) 588 2H
4 3 2^ 6ax ) ( ,
H7. IH); 3.58-3.74 (m, H2 H^. H7. 3H); 5.88 (s, H7... 2H); 6.10 (dd. H6*, IH); fi.33 (d. H2.., IH); 6.61 (d, H5*. IH); 7.09 (dd, HT. Hs., 2H); 7.22 (dd . Hr, H6.. 2H); 8.85 (br d, NKeq, IH); 9.11 (br d. &Ngr;&EEgr;&eegr;&khgr;, IH). " 13C-NMR (ppm): 30.0 (s, C5); 39.3 (s, C3); 39.5 (s, C4); 41.7 (s, SC); 44.6 (s, C6); 46.3 (s, C2); 67 A (s, C7); 97.8 (s, C2..); 101.2 (s, C7..); 105.4 (s. C6..); 107.8 (s. C5-); 115.8 (d, C3., C5.); 128.4 (s. C6-, C2.): 137.1 (5, C4..); 142.0 (s. C1.); 148.2 (s. C3-); 153.7 (s, C,..); 161.9 (d, C4.).
R = C6H5 - (Paroxetinbenzolsulfonat)
m-p.: 55*-6O'C.
IR spectrum ( KBr. in cm'1): S3C» 564, 614, 689. 728, 764. 828, 929, 993. 1007, 1029. 1121, 1179. 1229, 1443, 1471. I486, 1514, 1600, 162X, 2557. 2842, 3029.
! H-NMR (ppm): 1.90 (br d. H5 . IH); 2.10-2.28 (m . HSäX. 1 H); 2.38-2J2 (m, H3. IH); 2.82 (ddd, H4, IH); 3.02-3.18 (m, H20x, H651x, 2H); 3.37 (dd, H7. IH); 3.48 (d. H7, IH); 3.60-3.82 (m, H2^ H60-, 2H); 5.*7 (s, H7-, 2H); 6.06 (dd, H6-, tH); 6.29 (d, H2-. IH); 6.60 ((Ch5... IH); 6.90 (dd, H3., H5., 2H); 7.04 (dd. H2-, H6.. 2H); 7.40 (d, ArH, 3H); 7.94 (d. SArU, 2H); K.81 (br d, NH IH); 9.04 (br d, &Ngr;&EEgr;&bgr;&khgr; IH).
13C-NMR (ppm): 29.9 (s, C5); 39.2 (s. C3); 4i.5 (s. C4); 44.X (s. C6); 47.0 (s. C2); 67.3 (s, C7); 97.9 (s, C2-); 101.2 (s, C7..); 105.5 (s. C6-) 107.8 (:;, C5-); 115.7 (d, C3., C5.); 125.9 (s, C6); 128.6 (s, Cd); 128.8 (s. C6-. C2-); 130.6 (s, C6n); 137.1 (s, C4-): 141.9 (s, C1.); 144.1 (s. C4); 148.2 (s, C3-); 153.7 (s. C1-); 161.8(S1C4.).
R = P-CH3C6H4 (Paroxetin-p-toluolsulfonat)
m.p.: 148°C-150°C
DSC-Kurve (geschlossene Schale, 10°C/min): Onset 151,60C, 71,6 J/g
IR spccirum7 KBr. in cm''): 529, 557. 671. 771. 800. X14, 921, 936, 1000. 1029. 1100. 1157, 1186. 1229. 1471, 1486. 1507. 1600.2557.2829.3029 IH-NMR (ppm): 1.89 (br d. H5 . IH); 2.10-2.50 (m. H5sw H3 CIi3. SH); 2.82 (ddd, H4, IH): 2.97-3.18 (m. H2m. H6ttx. 2H): 3.36 (dd/iI7\ IH): 3.48 (dd, H7. IH); 3.52-3.77 (m. H^. H^. 2H); 5.87 (s, H7-, 2H): 6.06 (rid. H6-,IH); 6.28
Tabelle l (Fortsetzung)
Charakterisierung von Salzen des Paroxetins mit bestimmten Sulfonsäuren R-SO3H
(d. K,., IH); 6.59 (d, H5,.. IH); 6.90 (dd. Hv. H5.. 2H); 7.05 (dd. H2&ldquor; H0-, 2H); 7.24 (d, CH2ArK. 2H); 7.83 (d, SArH, 2H); 8.91 (br ti. Mi JH); 9.17 (br d. NH1x. IH).
13C-NMR (ppm): 21.3 (s, Cc); 29.9 (s, C5); 39.2 (s. C,); 41.5 (s, C4); 44.7 (s. C6); 46.9 (s. C2); 67.3 (s, C7); 97.8 (s, C2-); 101.1 (s. C7..); 105.5 (s. C6..); 107.8 (s. C5.); 115.6 (el C3-, C5O; 125.8 (s, C6); 129.0 (s. C6., C2.); 129.1 (s. Cc); 137.2 (s. C4..); 140.8 (s, Cd): 141.5 (s. Ca); 141.9 (s. C,.); 148.2 (s. C3-); 153.8 (s, C,..); 161.8 (d, C4.).
R = P-CIC6H4 (Paroxetin-p-chlorbenzolsulfonsäure)
m.p.: 75'-804C.
IR spccL-um ( KBr. in cm"1): 486. 557, 643, 736, 821, 1000, 1029, 1086, 1114, 1186,1229.1471. I486, 1514, 1600. 1657.2857.3029.
IH-NMR (ppm): 1.91 (br d, H5eo, IH); 2.15 (ddd. Il5ax. IH); 2.37-2.52 (m. H3.
IH); 2.81 (ddd, H4. IH); 2.93-3.21 (m, H251x. H6ax. 2H): 3.37 (dd, H7, IH); 3.49 (d, H7. IH); 3.61-3.81 (m, H2^ H60 . 2H); 5.88 (s. H7... 211); 6.05 (dd, H6-.
IH); 6.27 (d. Hr, IH); 6.59 (Oi5-. IH); 6.91 (dd. H3-. Hv, 2H); 7.03 (dd, H2-.
H6, 2H); 7.39 (d. ClArH. 2H); 7.86 (d, SArH. 2H); 8.78 (br d, ML, IH); 9.02(brd./VHa&ldquor; IH).
13C-NMR (ppm): 30.0 (s. C5); 39.3 (s. C3); 41.5 (s. C4); 44.9 (s. C6); 47.1 (s/ C2); 67.3 (s. C7); 97.9 (&, C2-): 101.2 (s, C7-); 105.5 (s, C6-); 107.9 (s. C5-);,
115.8 (d. C3,. C5.); 127.6 (s, Cb); 128.8 (s, C6., C2O; 132.0 (s, Cd); 137.0 (s. Cc);!
137.2 (S, C4-); 141.8 (s, C1-); 142.0 (s, C&ldquor; ); 1482 (s. C^); 153.6 (s, C1-); 161.8
(d, C4.).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kristallin und haben definierte Schmelzpunkte, DSC-Kurven und IR-Spektren. Es kann nicht ausgeschlossen werden, daß sie unter anderen Reaktionsbedingungen und unter bestimmten Umständen auch in anderen kristallinen oder polymorphen Modifikationen existieren, die von den hier beschriebenen abweichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen äußerst stabil und nicht-hygroskopisch.
Es sollte zur Kenntnis genommen werden, daß die von der vorliegenden Erfindung umfaßten Säureadditionssalze mit organischen Sulfonsäuren im wesentlichen frei von gebundenem organischen Lösungsmittel sind. Vorzugsweise sollte der Gehalt an gebundenem organischen Lösungsmittel geringer sein als 2,0 Gew.-%, berechnet auf der wasserfreien Basis. Sie können jedoch Kristall wasser und auch ungebundenes Wasser, d.h. Wasser, das kein Kristall wasser ist, enthalten.
* · it ·
In den folgenden Tabellen 2 und 3 werden beispielhaft Ergebnisse von Hygroskopizitäts-Tests und Stabilitätstests (im Vergleich mit bekannten Paroxetinsalzen) wiedergegeben.
Tabelle 2 Paroxetinsalze (400C, 75% relative Luftfeuchtigkeit)
Hygroskopizität bestimmter t = 0 t = 4 Wochen
Wassergehalt (in %) bei 0,35 + 0,04
Methansulfonat 0,70 < 0,02
p-Toluolsulfonat - + 2,5
Hydrochlorid
Tabelle 3 in Wasser (in mg/ml) 500C
Löslichkeit von Paroxetinsalzen 200C 1300
>1000 >1000
Methansulfonat >1000 12,6
p-Toluolsulfonat 4,9 24,2
Hydrochlorid-Hemihydrat 8,2
Hydrochlorid-Anhydrat
Tabelle 4 HPLC (gesamtes Ausmaß an Abbau in %)
Stabilität von Paroxetinsalzen gemäß Abbau
20°C 800C
nicht beobachtet < 0,2 %, 3 Monate
Methansulfonat nicht beobachtet < 0,2 %, 3 Monate
p-Toluolsulfonat 0,2 %, 12 Monate > 50%, 5 Tage
Maleat
Tabelle 5 von Paroxetinsalzen in nicht-wäßrigen Lösungsmitteln (in mg/ml)
Löslichkeit Methansulfonat p-Toluolsulfonat
2O0C 36 50
Ethanol 780C 250 >500
200C 7 14
2-Propanol 82°C 330 >500
2O0C 5 16
Aceton 560C 37 125
200C 2 22
Ethylacetat 770C 25 >500
2O0C <0,05 <0,05
n-Hexan 69°C 0,05 <0,05
Die analytischen Daten der Paroxetinsalze und der freien Base, die gemäß den Beispielen bis 7 hergestellt worden sind, sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.
Tabelle 6
Charakterisierung der Salze / der freien Base des Paroxetins
Paroxetinmaleat
m.p.: 128-130'C.
IH-NMR (ppm): 1.65-2.00 (m, H5 H5ax, 2H); 2.00-2.50 (m, H3, IH); 2.55-: 3.15 (m. Ho1x, H6ax, H4 3H); 3.15-3.75 (m, H2 H66 H7, 3H); 5.67 (s, H7..,: 2H); 5.97 (s, H3, IH); 6.12 (dd, H6... IH); 6.42 (d, H2-, 1&EEacgr;); 6.67 (d, H5-, IH); 6.95-7.35 (m, H2, H3, H5, H6, 4H).
Paroxetinacetat
m.p.: 123-125*C. IH-NMR (ppm). 1.70-2.00 (m, H5 H5ax, 2H);.1.97 (s, Ha. 3H): 2.05-2.50 (m,
?S-; yu 'Vu00 (m' H4' 1^' H** 3H); 3·05"3-75 (^ W Hfa.. H7, 3H^ 6.0s (s, HU-. 2H): 6.28 Cdd. H... IWV &lgr; s« M w. im. &lgr; ac:!? &igr;&igr;*&Iacgr;,,&Lgr; .-7oO (m, H2.. H3, H5, H6-
Paroxetin
IH-NMR (ppm): 1.60-2.00 (m. H5ax, H5 2H); 2.00-2.35 (m. H3, IH); 2 40-: 2.95 (m, H4, H2ax, H6ax, 3H); 3.15-3.70 (m, H2 H6, H7, 2H); 5.67 (s, H7-,' 2H); 6.11 (dd. H6-JH); 6.43 (d, H,.., IH); 6.62 (I H5,., IH); 6.80-7.35 (m, H, H3, H5, H6,4H). * 2'i
&diams; » &diams;
&bull; ·
&bull; &Lgr; ·
Es versteht sich, daß die Erfindung nicht auf die obige Beschreibung beschränkt ist, sondern durch die folgenden Ansprüche bestimmt ist.
Literatur
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Claims (11)

1. Verbindung gemäß der Strukturformel I


sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei:
- R für eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, ggf. substituiert durch C1-4-Alkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Alkylamino, Methylsulfonyl oder Methylendioxy steht oder für Tetrahydronaphthyl steht,
- R1 für Wasserstoff, Trifluoro-(C1-4)-Alkyl, Alkyl oder Alkinyl steht,
- X für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoroalkyl, Hydroxy, Halogen, Methylthio oder Aralkoxy steht,
- R2 für folgendes steht:
- eine C1-C10-Alkylgruppe,
- eine Phenylgruppe, ggf. substituiert durch mindestens eine der folgenden Gruppen:
- eine C1-C10-Alkylgruppe,
- eine Halogengruppe,
- eine Nitrogruppe,
- eine Hydroxygruppe,
- und/oder eine Alkoxygruppe.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die R-Gruppe die 3,4-Methylendioxyphenylgruppe der Strukturformel


3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die X-Gruppe bevorzugt eine Fluorgruppe in 4-Position des Phenylrings ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei die R2-Gruppe eine C1-C4- Alkylgruppe ist.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei die R2-Gruppe eine C1-C2- Alkylgruppe ist.
6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, mit einer Löslichkeit bei ca. 20°C von mindestens ca. 10 mg pro ml Wasser.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, mit einer Löslichkeit in Wasser von mindestens 100, vorzugsweise mindestens 500 und meist bevorzugt mindestens 1000 mg pro ml.
8. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-7, sowie pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe/Füllstoffe.
9. Paroxetinmaleat mit einer Reinheit von mindestens 98%.
10. Paroxetinacetat mit einer Reinheit von wenigstens 98%.
11. Freie Base des Paroxetins mit einer Reinheit von mindestens 98%.
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