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DE2141634C3 - Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents

Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten

Info

Publication number
DE2141634C3
DE2141634C3 DE2141634A DE2141634A DE2141634C3 DE 2141634 C3 DE2141634 C3 DE 2141634C3 DE 2141634 A DE2141634 A DE 2141634A DE 2141634 A DE2141634 A DE 2141634A DE 2141634 C3 DE2141634 C3 DE 2141634C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ecm
product
chloropyridyl
general formula
prepared
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2141634A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2141634A1 (de
DE2141634B2 (de
Inventor
Claude Choisy Le Roi Val De Marne Cotrel
Claude Brunoy Jeanmart
Mayer Naoum Bievres Messer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE2141634A1 publication Critical patent/DE2141634A1/de
Publication of DE2141634B2 publication Critical patent/DE2141634B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2141634C3 publication Critical patent/DE2141634C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(D
10
15
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe und Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Methyl-piperazin der Formel
HN
N-CH3
25 CO-N N-CH3
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe und das Symbol Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung von 4-Methyl-piperazin der Formel
mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen Formel II
(II)
O—CO-OAr
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, umsetzt oder daß man 4-Methylpiperazin-1 -carbonsäurechlorid der Formel
Cl-CO —N N-CH3
45
mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivates der allgemeinen Formel 111
50
(III)
OH
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der Therapie verwendbar sind, enthaltend zumindest ein Produkt nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
HN
N-CH3
30 mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen Formel II
35
(II)
O—CO-OAr
40
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur um 20° C.
Das Isoindolinderivat der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl-CO-OAr
in der Ar die oben angegebenen Bedeutung besitzt, mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen Formel
55
(III)
OH
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur unterhalb 10°C durchgeführt.
Die Isoindolinderivate der allgemeinen Formel III können durch partielle Reduktion eines Phthalimide der allgemeinen Formel
(IV)
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid in alkoholischem oder wäßrig-alkoholischem Medium.
Wenn der Phthalimidorest in asymmetrischer Weise substituiert ist, kann die partielle Reduktion eines Produkts der allgemeinen Formel IV zu isomeren Produkten führen, die durch phys;Hlisch-chemische Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.
Die Phthalimide der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung des entsprechenden Aminopyridins mit einem Phthalsäureanhydrid der allgemeiner. Formel
(V)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung von 4-Methylpiperazin-1 -carbonsäurechlorid der Formel
Cl-CO-N N-CH3
mit einem Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel III das gegebenenfalls in situ hergestellt wird, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb 500C durchgeführt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
Die erfmdungsgemäßen neuer. Produkte, sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich als besonders wirksam als Tranquillizer und Antikonvulsiva erwiesen, beim Tier (Maus) haben sie sich als wirksam bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg p. o., insbesondere bei den folgenden Prüfungen, erwiesen:
Elektrischer Schlag nach einer Technik, die der von Tedeschi u. Mitarb. [J. Pharmacol, 125,28 (1959)] ähnlich ist
Pentetrazol-Konvulsion nach einer Technik, die der von Everett und Richards [J. Pharmacol., 81,402 (1944)] ähnlich ist.
Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinyard u. Mitarb. [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] und Locomotorische Aktivität gemäß der Technik von Courvoisier [Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes - Tours — (8/13. Juni 1959)].
Es wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt
A.Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50), welche bei der oralen Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
B. Elektroschock-Kampftest. (Maus)
Männliche Mäuse, welche zu zwei und zwei auf eine Metallplatte gesetzt werden und in regelmäßigen Abständen einen Elektroschock erhalten, richten sich auf ihre Hinterpfoten auf und kämpfen miteinander in einem Zeitraum von 20 bis 60 Sekunden. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DA50), welche 1 Stunde 30 Minuten nach der oralen Verabreichung dieses aggressive Verhalten bei 50% der Mäusepaare unterdrückt.
Man verwendet fünf Mäusepaare je Dosis und 3 bis 4 Dosen je Produkt.
C. Chemische Konvulsionen durch Pentetrazol
Man verwendet Mäuse von 18 bis 22 g. Die Mäuse erhalten alle subkutan die Dosis von 150 mg/kg Pentetrazol (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml Lösung je kg Maus). Die zu untersrchenden Produkte werden oral 1 Stunde 30 Minuten vor dem Pentetrazol verabreicht, wobei die einmaligen Dosen in einem Volumen von 25 ml/kg Maus enthalten sind.
Man verwendet fünf Mäuse je Dosis und 3 Dosen je Produkt.
Nach der Pentetrazol-Injektion werden die Mäuse in einen Käfig gegeben, der in 15 Abteile von 13 cm Seitenlänge unterteilt ist derart, daß jede Maus während der gesamten Beobachtungsdauer isoliert bleibt. Diese Käfige werden mit einer transparenten Celluloseacetatplatte bedeckt. Alle Kontrolltiere, welche mit der 150 mg/kg Pentetrazol-Dosis subkutan behandelt wurden, zeigen in weniger als 15 Minuten mehr oder weniger heftige Konvulsionen, welche rasch tödlich sind. Die Mäuse werden während 30 Minuten nach der Pentetrazol-Injektion beobachtet. Man betrachtet dann jede Maus als gegen die Konvulsionen geschützt, welche in diesem Intervall von 30 Minuten keine Konvulsionen zeigt. Die DA50 eines Produktes ist diejenige Dosis, welche die durch das Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen bei 50% der Mäuse unterdrückt.
D. Elektrische Konvulsionen; supramaximaler
Elektroschock
Das Kriterium des Schutzes ist die Unterdrückung der tonischen Verrenkung der Hinterpfoten, welche durch den supramaximalen Elektroschock hervorgerufen wurde (Okularelektroden — 5OmA — 2/10 Sek.), durch das untersuchte Produkt Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die vorbeugend oral verabreicht, beim Höhepunkt des Effektes die tonische Komponente der Krise bei 50% unwirksam macht.
E. Lokomotorische Aktivität bei der Maus
Jede Maus wird in einem Käfig mit einem Registrierboden während 1 Minute allein gelassen (maximale Wirksamkeitsperiode für die Kontrolltiere) und man zählt ihre Ortsveränderungen während dieser Minute. Die zu untersuchenden Produkte werden in wäßriger Lösung oral verabreicht (einmalige Dosis in 50 ml/kg Maus). Die Tiere werden dem Test 1 Stunde 30 Minuten nach der Verabreichung ausgesetzt
Man verwendet 9 Mäuse je Dosis, 5 Dosen pro Produkt und 18 Kontrollmäuse (Gewicht der Mäuse: 17-21 g). Die DA50 ist diejenige Dosis an Produkt welche bei 50% der Tiere die lokomotorische Aktivität um mindestens 50%, bezogen auf die mittlere lokomotorische Aktivität der Kontrolltiere vermindert (spontane Hypomobilität).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Beispiel
Toxizität (Maus)
DL50
(mg/kg p.o.)		 Elektroschock-
Kampftest (Maus)
DAso
(mg/kg p.o.)		 Lokomotorische
Aktivität (Maus)
DA50
(mg/kg p.o.)		 Pentetrazol-
Konvulsionen
(Maus)
(mg/kg p.o.)		 Supramaximaler
Elektroschock
(Maus)
DA50
(mg/kg p.o.)
1500 20 270 7 53
atox. 900 8,5 200 8 31
300-900 16 78 8,5 45
100-300 7,5 45 7 26
<900 12,5 180 6 33
Chlor-
diazep-
650
9,5
210
30
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nicht-toxischen Additionssalzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-jS-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 2,22 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Suspension von 10,4 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolin-(l) in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur bei 27°C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung setzt na·· dne Lösung von 7,15 g l-Chlor-carbonyM-methylpiperazin in 15 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von 30°C hält. Man rührt noch 1 Stunde nach beendeter Zugabe Und gießt dann das Reaktionsgemisch in 800 ecm Eiswasser. Das ausgefallene schmierige Produkt verfestigt sich nach und nach. Es wird abfiltriert und darin mit 200 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck (30 mm Hg) erhält man 15,2 g eines Produkts vom F=165bisl67°C.
Nach Umkristallisation aus 170 ecm Acetonitril erhält man 13,9 g eines Produkts vom F= 170°C. Dieses Produkt wird in 100 ecm Chloroform gelöst, und die Lösung wird über 175 g Kieselsäuregel (das sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 4,5 cm befindet) filtriert. Man eluiert anschließend mit 1500 ecm Chloroform. Dieses Eluat wird entfernt Man eluiert anschließend mit 1000 ecm Äthylacetat und dann mit 1000 ecm Methanol. Die erhaltenen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisation des so erhaltenen Produkts aus 180 ecm Acetonitril erhält man 11 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-(4-methy'piperazinocarbonyloxy)-isoindolinon-(l) vom F= 171°C.
Das 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man langsam unter Rühren eine Lösung von 2,65 g Kaliumborhydrid in 26,5 ecm Wasser und 3,3 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 17,1 g 2-Phthalimido-5-chlorpyridin in 330 ecm Methanol zugibt, wobei man die Temperatur in der bei 60C hält. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20° C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit 40 ecm Methanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 15,3 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hy-
b5 droxyisoindolinon-(l)vomF=185bis 186°C.
Das 2-Phthalimido-5-chlorpyridin kann durch einstündiges Erhitzen eines Gemisches von 14,8 g Phthalsäureanhydrid und 12,85 g 2-Amino-5-chlorpyridin in
« J
J.;
150 ecm Essigsäure unter Rückfluß hergestellt werden. Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 20 g 2-Phthalimido-5-chlorpyridin vomF=150°C.
Das 2-Amino-5-chlorpyridin kann nach der von F. Friedrich u. Mitarb., Pharmazie, 19 (10), 677 (1964) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 9,8 g Phenyl- l-oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-nitro-isoindolinyl-(3)-carbonat in 60 ecm Acetonitril setzt man 4,6 g 1-Methylpiperazin zu. Man läßt anschließend die Suspension 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt dann das unlösliche Material durch Filtrieren ab. Man gewinnt so 12,8 g einer Festsubstanz vom F= 180 bis 182° C. Durch Umkristallisation aus 140 ecm Acetonitril erhält man nach Trocknen 6.15 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-
3-(4-methyIpiperazinocarbonyloxy)-5-nitroisoindolinon-(1)vomF=187bis188°C.
Das Phenyl-1 -oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-nitroisoindolinyl-(3)-carbonal kann hergestellt werden, indem zu einer Suspension von 9,5 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-nitroisoindolinon-(l) in 190 ecm wasserfreiem Pyridin 7,5 g Phenylchlorformiat zugegeben werden, wobei die Temperatur bei etwa 5° C gehalten wird. Man läßt anschließend das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20° C stehen und gießt es dann in 1350 ecm Eiswasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 100 ecm Wasser gewaschen. Man erhält so 13,7 g eines Produkts vom F= 185°C. Nach Umkristallisieren aus 185 ecm Acetonitril erhält man 10,4 g Phenyl-1-oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-nitroisoindolinyl-(3)-carbonat vom F= 194° C.
Das 2-[5-ChlorpyridyI-(2)]-3-hydroxy-5-nitroisoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem 4,6 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 33,5 g N-[5-Chlorpyridy!-(2)]-4-nitrophthalimid in 335 ecm Dioxan zugegeben werden, wobei die Temperatur bei etwa 15° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 22° C gehalten und dann auf 10° C abgekühlt Dann gibt man auf einmal 116 ecm Wasser zu. Das auskristallisierte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und dann mit 30 ecm eines Gemisches Wasser-Dioxan (2 :1 Volumina) gewaschen. Das Fikrat wird anschließend sofort mit 580 ecm Wasser zersetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert und dann mit 60 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-nitroisoindolinon-(l) vom F=244 bis 246° C.
Das N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-4-nitrophthalimid vom F=180°C kann durch 25minütiges Erhitzen eines Gemisches von 4-Nitrophthalsäureanhydrid und 2-Amino-5-chlorpyridin in Diphenyläther unter Stickstoff bei 190° C hergestellt werden.
Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 stellt man aus 6,2 g Phenyl-l-oxo-2-[5-chlorpyridyI-(2)]-5-chlorisoindolinyl-(3)-carbonat und 5 g 1-Methylpiperazin 4,35 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-(4-methyIpiperazinocarbonyloxy)-5-chlorisoindolinon-( 1) vom F = 154° C her.
Das Phenyl-1 -oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-chlorisoindolinyl-(3)-carbonat vom F= 128°C kann durch Umsetzung von 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-chlorisoindolinon-(l) mit Phenylchlorformiat bei einer Temperatur von 5° C hergestellt werden.
Das 2-[5-ChIorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-chlorisoindolinon-(l) kann durch Zugabe von 5,8 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 40,5 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-4-chlorphthalimid in 600 ecm Methanol unter Halten der Temperatur bei 10° C hergestellt werden. Man läßt das Reaktionsgemisch anschließend 1 Stunde bei 20° C stehen und filtriert dann das unlösliche Material ab und wäscht es min 100 ecm Methanol. Nach Trocknen erhält man 32,6 g eines Produkts vom F= 185 bis 190°C. Dieses Produkt wird in 250 ecm siedendem Dimethylformamid gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert ein PrriHiiiit iiiic das durch Filtrieren abgetrennt und dann mit 20 ecm Dimethylformamid gewaschen wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 700 ecm Aceton von 25° C behandelt. Unlösliches Material wird durch Filtrieren abgetrennt, und das Filtrat wird dann mit 50 ecm etwa 3 η ätherischer Chlorwasserstofflösung und anschließend mit 100 ecm Äther versetzt. Es kristallisiert ein Produkt langsam aus, das abfiltriert und dann mit 20 ecm Aceton gewaschen wird. Nach Trocknen erhält man 10,7 g eines Produkts vom F= 180°C (Zers.). Dieses Produkt wird mit 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm Chloroform behandelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und dann zweimal mit 100 ecm Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 100 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 8,4 g eines Produkts vom F= 180° C. Nach zwei Umkristallisationen, die erste aus 85 ecm 1,2-Dichloräthan und die zweite aus 70 ecm Chloroform, erhält man 4 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-chlorisoindolinon-( 1) vom F = 184 bis 185° C.
Das N-[5-ChlorpyridyI-(2)]-4-chlorphthaIimid kann hergestellt werden, indem ein Gemisch von 50 g 4-Chlorphthalsäureanhydrid und 35,2 g 2-Arnino-5-chlorpyridin in 550 ecm Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das beim Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm Äther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 40,5 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-4-chlorphthalimid vom
F= 160° C.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 2,6 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl. 54%ig) in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 11,8 g 2-[5-Methylpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(l) in 270 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur bei 20° C hält Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 8,8 g l-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin unter Halten der Temperatur bei 20° C zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden und gießt dann das Reaktionsgemisch in 1280 ecm Eiswasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 40 ecm Wasser und 45 ecm Isopropyläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 120 ecm Acetonitril erhält man nach Trocknen 12,6 g 2-[5-Methylpyridyl-(2)]-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindoli-
non-(l)vomF=180°C.
Das 2-[5-Methylpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindoli-
non-(l) vom F= 189 bis 190°C kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 2-Phthalimido-5-methylpyri-
din in wäßrig-methanolischem Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 30° C hergestellt werden.
Das 2-Phthalimido-5-methylpyridin vom F= 1800C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino-5-methylpyridin in Diphenyläther bei einer Temperatur von 2000C hergstellt werden.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 4, geht jedoch von 15,2 g 2-[5-Brompyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(l) und 8,9 g l-Chlorcarbonyl^-methylpiperazin und erhält so 12 g 2-[5-Brompyridyl-(2)]-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinon-(l) vom F= 153°C.
Das 2-[5-Brompyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(l) vom F= 198" C kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 2-Phthalimido-5-brompyridin in wäßrig-methanolischem Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 3O0C hergestellt werden.
Das 2-Phthalimido-5-brompyridin vom F= 1600C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino-5-brompyridin in Essigsäure unter Rückfluß hergestellt werden.
Das 2-Amino-5-brompyridin kann nach der in Org. Synth. 44, 34 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parentenlem Weg oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist die erfindungsgemäße Wirksubstanz mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder aromatisierende Mittel, enthalten.
Die eriindüngsgernäBen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehreren Wegen vorgenommen werden, beispielsweise mittels
ίο eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Diese Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer der Wirksubstanz Exzipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Wachsgrundlage für Suppositorien enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.
Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, die ihm an geeignetsten in Anbetracht des Alters, des Gewichts und aller anderen Faktoren, die für den Patienten zutreffen, erscheint.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen.
Beispiel A
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
2-(Pyridyl-2)-3-(4-methylpiperazino-
carbonyloxy)-isoindolinon-(l) 0,025 g
Stärke 0,090 g
durch Fällung gewonnene Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel B
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
2-[5-ChlorpyridyI-(2)]-3-(4-methylpiper-
azinocarbonyloxy)-isoindolinon-(l) 0,025 g
Stärke 0,090 g
durch Fällung gewonnene Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(2-Pyridyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyI-oxy)-isoindolinderivate der allgemeinen Formel
(I)
CO-N N-CH3
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(2-Pyridyl)-3-{4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinderivate der ailgemeinen Formel
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