DD139842A5 - Verfahren zur herstellung quaternaerer ammoniumsalze von phenylpropylaminen und phenylbutylaminen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung cpgaternärer Ammoniumsalze von Phenylpropylaminen und Phenylbutylaminen

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer- quaternärer Ammoniumsalze bestimmter Pheny!propylamine und Phenylbutylamine,. die interessante Heilmittel zur Behandlung von Arrhythmien und zur Verlängerung des•Wirkungspotentials von Kardialgewebe sind.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen; Trotz des umfangreichen Forschungsaufwands und der verhältnismäßig großen Anzahl an Heilmitteln zur Behandlung von Herzerkrankungen, bleibt die auf Kardiovaskulärkrankheiten zurückzuführende Sterblichkeit, noch immer alarmierend hoch. Kardiovaskulärschädigungen beginnen bereits in einem frühen Lebensabschnitt und schreiten mit .zunehmendem Alter immer weiter fort. Bei etwa der Hälfte der Menschheit mit einem

Alter von 50 Jahren wird wenigstens eine Koronararterie zu etwa 50 % okkludiert, während nur weniger als etwa ein Fünftel der Menschen in diesem Alter vollkommen nichtokkludierte Arterien haben /~Advan. Cardiol. 4, 99 (197OjJ.

Der Wirkungsmechanismus der verschiedenen antiarrhythmischen Arzneimittel beruht im allgemeinen auf ihrem Einfluß auf die elektrophysikalischen Eigenschaften des Herzmuskels und des Leitungsgewebes. Die im Herzmuskel vorhandene Elektropotentialdifferenz wird von Ionenkonzentrationsunterschieden in der Membran der Herzzelle gebildet. Die Herzmembran ist gegenüber verschiedenen Ionenarten, die. durch Poren oder Kanäle treten, selektiv permeabel. Befindet sich der Herzmuskel im Ruhezustand, dann ist sein Inneres infolge einer hohen intrazellulären Konzentration nichtdiffundierfähiger großer Anionen negativ geladen. Während des Wirkungspotentials wird das Innere des Herzmuskels in bezug auf das Äußere des Herzmuskels infolge der plötzlichen Erhöhung der Natriumpermeabilität, die zu einem Einströmen positiv geladener Teilchen führt, positiv geladen. Bis zur anschließenden Repolarisation des Gewebes sind die Membrane dann gegenüber einem Durchtritt weiterer Natriumionen total refraktär. Die Refraktärphase dauert ziemlich lang, da die Repolarisation etwa einhundertmal langsamer ist als die Depolarisation. Je-' des Arzneimittel, das die Dauer des Herzwxrkungspotentials verkürzt, verkürzt daher auch zwangsläufig die Refraktärphase, und erhöht infolgedessen die Möglichkeit des Wiedereintritts von Arrhythmien unter bestimmten abnormalen Zuständen. Die Refraktärphase ließe sich natürlich verlängern, wenn man die Repolarisation verzögern könnte.

Zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen werden bereits verschiedene Arzneimittel verwendet. Die bestbekannten und am häufigsten verwendeten Mittel dieser Art sind Chinidin,

Procainamid und Lidocain. All diese Heilmittel wirken in erster Linie durch eine direkte derartige Beeinflussung der Membranleitfähigkeit, daß sich hierdurch die verschiedenen Ionenströme verstärken oder abschwächen. Seit kurzer Zeit weiß man auch, daß sich verschiedene quaternäre Ammoniumsalze zur Behandlung von Arrhythmien eignen. Zu diesen quaternären Ammoniumsalzen gehört auch der als Bretylium bezeichnete Wirkstoff (US-PS 3 038 004). Bei Bretylium handelt es sich um ein Salz des (o-Brombenzyl)ethyldimethylammoniumkations. Diese Verbindung ist zur Behandlung von Störungen des Ventrikularrhythmus wirksam, die sich durch andere herkömmlichere Wirkstoffe nicht erfolgreich behandeln lassen / J, Pharm. Sei. 65, 4 67 (197 6j_7· Bretylium weist nun teider jedoch'eine Reihe störender Nebeneffekte auf, unter anderem sympathomimetische und sympatholytische Effekte.

Seit kurzem ist die Forschung an der Entwicklung quaternärer Ammoniumverbindungen interessiert, die interessante antiarrhythmische und antiflimmernd wirkende Arzneimittel darstellen, welche das autonome Nervensystem gleichzeitig nicht nachteilig beeinflussen /_ Lucchesi et al., "Pharmacological Modification of Arrhythmias After Experimentally Induced Acute Myocardial Infarction" American Heart Association Monograph No. 47, Dezember 197j3/· Das quaternäre Dimethylammoniumsalz von Propranolol hat sich gegenüber einer Reihe experimentell hervorgerufener Herzarrhythmien als brauchbar antiarrhythmisch wirksam erwiesen /~J. Pharmacol. Exp. Ther. 184, 213 (1973) und J. Pharmacol. Exp. Ther. 187, 260 (197 3 J_7 ·

Keines der bekannten antiarrhythmischen Mittel verfügt jedoch über eine in verschiedener Hinsicht befriedigende Eigenschaftskombination.

Ziel der Erfindung!.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Wirkstoffe, die sich durch einen besonders günstigen antiarrhythmischen Effekt auszeichnen

Darlegung des Wesens der· Erfindung:

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neue quaternäre Ammoniumsalze bestimmter Phenylalkylamine der später angegebenen allgemeinen Formel gelöst, die sich nach dem vorliegend beschriebenen Verfahren herstellen lassen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen führen zu einer außergewöhnlich starken Verlängerung der Dauer des Herzwirkungspotentials. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich daher zur Verlängerung der Refraktärphase des Herzmuskels und des Leitungsgewebes, wodurch sie die Anfälligkeit des Herzens gegenüber einem Wiedereintritt von Arrhythmien erniedrigen.

Die Erfindung bezieht sich demnach auf spezifisch und besonders stark wirksame antiarrhythmische Wirkstoffe, durch die sich ein Ventrikularflimmern und andere wiedereintretende Arrhythmien durch eine selektive Verlängerung des Wirkungspptentials von Herzgewebe verhindern und somit die Refraktärphase verkürzen oder unterbinden läßt. Weiter ist die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Verlängerung des Wirkungspotentials von Herzgewebe und demnach zur Verhinderung und Behandlung von Ventricularflimmern und damit zusammenhängenden wiedereintretenden Arrhythmien gerichtet. .. Schließlich gehören zur Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die sich zur Behandlung von Herzarrhythmien verwenden lassen.

Die Geschwindigkeitsabnahme des Anstiegs des Wirkungspotentials, zu der viele der herkömmlich verwendeten kardiovaskulären Arzneimittel führen, ist mit einer Leitungs-

depression beim intakten Herzen verbunden- Diese Wirkung kann in Verbindung mit der verkürzten Refraktärphase das Herz für eine Reihe wiedereintretender Arrhythmien vorbereiten, zu denen Ventrikularflimmern und Ventrikularflattern gehört, bei denen es sich um die ernsthaftesten Formen von Arrhythmien handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich nun insbesondere dadurch aus, daß sie in besonders wirksamer Weise sowohl das Wirkungspotential als auch die Refraktärphase von Herzgewebe verlängern. Sie sind in ihrer Wirkung darüber hinaus insofern selektiv, als sie die Geschwindigkeit des Anstiegs des Wirkungspotentials bei Konzentrationen nicht hemmen, bei denen es zu einer Verlängerung der Refraktärphase kommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung und Verhinderung der verschiedensten Arrhythmien, deren Basis einzelne oder mehrfache wiedereintretende Rhythmen sind. Aus diesem Grund eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem zur Behandlung von Arrhythmien, wie Ventrikularflattern, Ventrikularflimmern, Ventrikularvorerregung, Atrialflimmern und Supraventrikulartachykardie.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze von Phenylpropylaminen. und Phenylbutylaminen der allgemeinen Formel I

R¹ R^s />=\ ι +^l _Λ _

R⁶—< V-CH -(CH ) —C—N—R⁴ X ( I) , %— s? ^{2 2 n} I I

R^7/ R^E R⁵

worin η für 1 oder 2 steht,

R¹ Wasserstoff oder Cj-C^Alkyl bedeutet,

R Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl ist, R³ für C₁-C₄-AIkYl oder Phenyl (C₁-C₄) alkyl steht,

R⁴ für C -C^-Alkyl steht,

R für C₁-C_1n-AIkYl steht oder

4 5 R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das

sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis Kohlenstoffatomen bilden,

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy,

Halogen, Nitro, C₁-Co-AIkOXy oder Cj-C^-Alkyl bedeuten,

mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R

7 oder R Wasserstoff ist und daß ferner, falls η für 1 steht und R sowie R . unabhängig voneinander eine andere Bedeutung als Nitro haben, der Substituent .R dann für Cg-C^-Alkyl steht, und

X ein therapeutisch unbedenkliches Anion bedeutet,

ist dadurch gekenreeichnet, daß man ein tertiäres Arylamin der Formel II

(II),

worin Rg, R„ und R₁₀ zusammen aus den Substituenten R-, R₄, R₅ und R₁₁ ausgewählt sind,

wobei R₁₁ für einen Rest der Formel

R¹

. ο—s 1

steht xind wobei jeder der Substituenten R₃, R₄, R₅ und nur einmal vorkommt,

mit einer Verbindung der Formel III

R₁₂ Y (in)/

worin R₁₉ den oben nicht ausgewählten Substituenten R₃, R., Rj. oder R₁₁ entspricht und Y dem oben angegebenen Substituenten X entspricht oder eine andere abspaltbare Gruppe bedeutet,

umsetzt und, iäUs Y für eine andere abspaltbare Gruppe als für X steht, diese abspaltbare Gruppe dann durch eine Gruppe X ersetzt.

Bei den obigen Formeln bedeutet R Wasserstoff oder C₁-C₅-

2 "

Alkyl, nämlich Methyl oder Ethyl. R ist Wasserstoff oder C₁-C_-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, lsopropyl oder n-Propyl. R steht für C₁-C₄-AlRyI, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder lsopropyl, oder Phenyl (C₁-C₄)alkyl, wie Phenylmethyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl oder

4 Phenylisopropyl. R bedeutet C^-Cg-^Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 1-Ethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl oder isooctyl,

In ähnlicher Weise steht auch R für C.-C. „-Alkyl, beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Pentyl, Isohexyl, 2-Ethylheptyl, n-Heptyl, 3-Methylheptyl, 1,2-Dimethylheptyl, 1,2-Dimethyloctyl,'1,1-Dimethylheptyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder entsprechende Alkylgruppen, wobei R jedoch für C^-C₁ -Alkyl stehen muß, falls η die Zahl 1 bedeutet und die Substituenten Rg sowie R₇ eine andere Bedeutung als Nitro haben.

4 5 Die Substituenten R und R können, wie bereits angegeben, einzeln jeweils Alkylgruppen bedeuten, sie können jedoch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

— O _

auch einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden. Beispiele für solche Ringsysteme sind Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin und Octahydroazocin.

& "7

Die Substituenten R und R können Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C.-C.,-Alkoxy, Nitro oder C.-C₃-Alkyl sein. Als Halogen kommt beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom infrage. Beispiele für C,.-C_-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy. Zu Beispielen für C.-C₃-Alkyl gehören Methyl, Ethyl oder n-Propyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind quaternäre Ammoniumsalze und müssen daher ein Anion haben, welches in der obigen Formel mit X angegeben ist. Es -läßt sich jedes Anion verwenden, das zusammen mit dem Ammoniumkation ein therapeutisch unbedenkliches Salz bildet. Zu herkömmlich verwendeten derartigen Anionen gehören Chlorid, Bromid, Sulfonat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Phosphat, Carbonat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat oder Acetat. Ein bevorzugt und gewöhnlich verwendetes Anion ist Bromid.

Die erfindungsgemäßen Phenylpropy!ammoniumsalze und Phenylbuty!ammoniumsalze können nach irgendeinem hierzu geeigneten Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen setzt man hierzu ein N,N-Dialkyl-3-phenylpropylamin oder ein N,N-Dialkyl-4-phenylbutylamin einfach mit etwa einer äguimolaren Menge oder mit einem Überschuß eines Alkylierungsmittels um, beispielsweise eines Alkylhalogenids,. Alkylsulfats oder Alkyltosylats. Besonders zweckmäßig zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Umsetzung eines disubstituierten Propylamins oder Bütylamins der Formel

R¹

R⁷

mit einem Alkylierungsmittel der Formel R -X in einem Lösungsmittel, wie Diethylether.

Die nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren hergestellten quaternären Ammoniumsalze stellen charakteristische hochkristalline weiße Feststoffe dar. Setzt man ein tertiäres Amin in der oben .beschriebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel um, dann fällt das gewünschte Produkt im allgemeinen aus der Lösung aus, so daß es durch Filtrieren gewonnen werden kann. Das hierdurch entstandene Salz läßt sich gewünschtenfalls ohne weiteres in üblicher Weise weiter reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation unter Verwendung üblicher organischer Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Aceton, Methanol oder Benzol.

Eine andere Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze besteht in einer Umsetzung eines tertiären Amins mit einem Phenylpropyl- oder Phenylbutylderivat, welches in Stellung 1 eine leicht abspaltbare Gruppe aufweist. Derartige leicht abspaltbare Gruppen sind dem Fachmann bekannt, und zu ihnen gehören beispielsweise Gruppen, wie Chlor, Brom, Methansulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder Azid. Ein derartiges Herstellungsverfahren besteht beispielsweise in einer Umsetzung eines tertiären Amins, wie Methylethyl-n-octylamin, mit etwa einer äquimolaren Menge eines Phenylpropylderivats, wie 3-(3-Bromphenyl)propylchlorid, oder eines Phenylbutylderivats, wie 4-(4-Methoxyphenyl)butylbromid. Eine solche Kondensation

wird gewöhnlich in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, oder vorzugsweise auch ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Kondensationsreaktion ist gewöhnlich innerhalb von 1 bis 10 Tagen vollständig beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa 50 bis 200⁰C arbeitet. Das dabei als Produkt anfallende quaternäre Ammoniumsalz ist gewöhnlich kristallin, und es kann daher durch Filtrieren gewonnen und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen Phenylpropylammoniumsalze und Phenylbutylammoniumsalze, bei denen einer der Alkylsubstituenten am Ammoniumstickstoff atom Niederalkyl bedeutet, wie Methyl oder Ethyl. Eine besonders bevorzugte Methode zur Herstellung derartiger Verbindungen besteht in einer einfachen Zugabe des jeweiligen tertiären Amins zu einer Lösung, die mit einem Methylierungs- oder Ethylierungsmittel, beispielsweise einem Halogenid, gesättigt ist. So lassen sich beispielsweise Lösungsmittel, wie Diethylether, Diisopropylether, Ethylacetat oder Acetonitril ohne weiteres mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylbromid oder Ethylchlorid, sättigen. Versetzt man eine derartige Lösung mit einem tertiären Amin, dann kommt es hierdurch im allgemeinen sehr rasch zu einer Quaternisierung unter Bildung des entsprechenden Salzes in Form eines festen Niederschlags. .

Ein Phenylpropylammoniumsalz oder ein Phenylbutylammoniumsalz, worin R-. oder R_ für Hydroxyl steht, läßt sich aus einem Phenylpropylammoniumsalz oder einem Phenylbutylammoniumsalz, worin. R_g oder E Methoxy bedeutet, herstellen, indem man das quaternäre Ammoniumhydroxid bildet und dieses dann mit Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig behandelt.

Das Anion, das mit dem kationischen quaternären Ammoniumteil der erfindungsgemäßen Salze in Verbindung steht, ist in obiger Formel mit X bezeichnet. Die Art des jeweiligen Anions, das Teil eines erfindungsgemäßen Salzes bildet, ist nicht kritisch, sofern das jeweilige Salz insgesamt pharmazeutisch unbedenklich ist und sofern der anionische Rest im Salz insgesamt keine unerwünschten Eigenschaften verleiht. Die bevorzugtesten Anionen sind die Halogenide, wobei sich im Falle des Vorhandenseins eines Hälogenids, wie Chlorid oder Bromid, als Anionenteil des jeweiligen Salzes dieses dann gewünschtenfalls durch irgendein anderes Anion ersetzen läßt. Ein solcher Ersatz läßt sich entweder direkt durch Austausch, nämlich durch DoppelzerSetzung entweder in Lösung oder unter- Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, oder, wahlweise auch durch Umwandlung des jeweiligen quaternären Salzes in das entsprechende Hydroxid und anschließende Neutralisation dieses Hydroxids durch Umsetzen mit der jeweiligen Säure erreichen. So kann man hierzu beispielsweise ein quaternäres Ammoniumsalz durch Umsetzen mit wäßrigem Silberoxid in das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxid überführen. Durch Umsetzen dieses Hydroxids mit einer Säure, wie Methansulfonsäure, Ameisensäure, Buttersäure oder Salpetersäure, erhält man dann das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz, dessen Anion der verwendeten Säure entspricht.

Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Salze benötigten Ausgangsmaterialien stellen entweder bekannte oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbare Verbindungen dar. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung, quaternärer Ammoniumsalze besteht in einer Umsetzung eines tertiären Amins mit einem Alkylierungsmittel. Die hierzu benötigten tertiären Amine lassen sich nach einer Reihe verschiedener Verfah-

ren herstellen. Durch Umsetzen .eines Phenylpropylhalogenids oder eines Phenylbutylhalogenids mit einem primären Amin, wie n-Octylamin oder Isopentylamin, eihält man so beispielsweise das entsprechende sekundäre Amin. Dieses sekundäre Amin kann dann durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel in das entsprechende tertiäre Amin überführt werden. Möchte man ein tertiäres Amin haben, bei dem eine der Alkylgruppen Methyl bedeutet, dann besteht ein besonders einfaches Herstellungsverfahren hierfür in einer Umsetzung des jeweiligen primären oder sekundären Amins mit Formaldehyd und Ameisensäure. Primäre und sekundäre Amine lassen sich weiter auch ohne weiteres durch Reduktion eines entsprechenden Phenylalkylamids herstellen. Durch Reduktion von N-n-Heptyl-3-(3-nitrophenyl)propionamid erhält man beispielsweise das entsprechende N-n-Heptyl-3-(3-nitrophenyl)propylamin. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Formaldehyd und Ameisensäure führt zum N-Methyl-N-n-heptyl-3~(3-nitrophenyl)propylamin.

Eine weitere Methode zur Herstellung der als Ausgangsmaterialien benötigten Amine besteht in einer reduktiven Aminierung von Ketonen. So lassen sich beispielsweise die Ausgangsmaterialien, welche man zur Herstellung von Salzen der

obigen Formel braucht, bei denen R Wasserstoff bedeutet und

für C.-C -Alkyl steht, am besten nach einem Verfahren herstellen, das in einer Umsetzung eines primären Amins, wie eines Amins der Formel R₅NHp, mit einem Phenylethyl- oder Phenylpropyl-C.-C_-alkylketon besteht. Durch Umsetzen von 2-Phenylethyl-n-propylketon mit Isooctylamin in Gegenwart von Wasserstoff und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, entsteht beispielsweise unter Kondensation und Reduktion N-Isooctyl-1-n-propyl~3-phenylpropylamin. Durch weitere Alkylierung und Quaternisierung dieses Amins erhält man eine erfindungsgemäße Verbindung.

Einzelbeispiele für erfindungsgemäße quaternäre Ammoniumsalze sind folgende Verbindungen:

N-Ethyl-N-methyl-N-isopropyl-4-phenylbutylammoniumchlorid;

NjN-Di-n-propyl-N-n-octyl-S-(4-isopropylphenyl)propylammoniummethansulfonat;

N-Ethyl-N-n-heptyl-N-n-octyl-1,1-diethy1-3-(3-ethoxyphenyl)propylammoniumfluorid;

N_/N-Di-n-octyl-N-isopropyl-4-(3-fluorphenyl)butylammoniumacetat;

N,N,N-Tri-n-propyl-1-ethyl-4-phenylbutylammoniumsuccinat;

N-n-Propyl-N-n-hexyl-N-(3-methylheptyl)-4-(3-ethylphenyl) bütylammoniumtartrat;

N,N-Di-n-butyl~N-(3-ethylheptyl)-1-ethyl-1-methyl-3-(3-ethoxyphenyl)propylammoniumbenzolsulfonat;

N-Ethyl-N-isobutyl-N-n-nonyl~4-(3-nitrophenyl)butylammoniumfluorid;

N-Methyl-N-(3-ethylpentyl)-N-(3-methyloctyl)-1,1-diethyl-4-(3-bromphenyl)butylammonium-p-toluolsulfonat;

N,N-Diethyl-N-n-hepty1-4-phenylbutylammoniumjodid; N-Ethy1-4-phenylbuty!pyrrolidiniumbutyrat; N-n-Butyl-3-(3-ethoxyphenyl)propylpiperidiniumoxalat;

N-Ethyl-4-(4-n-propoxyphenyl)butylhexahydroazepiniumchlorid;

N/N-Diethyl-N-n-hexyl-S-phenylpropylaromoniumbromid; N,N-Diethyl-N-n-decy1-3-phenylpropylammoniumbromid; N-Ethyl-4-phenyloctahydroazociniumhydroxid;

Ν,Ν-Di- (2-methylheptyl)-N-n-propyl--1 ,1-diethyl~4- (3-methoxyphenyl) butylammoniumbroraid;

N,N-Di-n-propyl.-N-n-octy 1-1 -ethyl-1 -methy 1-3- (4-ethoxyphenyl)propylammoniumfluorid;

N-Ethyl-N-n-octyl-N-n-propyl-i-ethyl-i-n-propyl-3-(3-nitrophenyl)propylammoniumjodid;

N_/N-Di-n-pentyl-N-ethyl-1-methyl-4-(3-jodphenyl)butylammoniumbenzolsulfonat;

N^N-Diethyl-N-n-heptyl^-(4-fluorphenyl)butylammoniummethansulfonat.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen haben ein Asymmetriezentrum und kommen daher als optische Isomere vor. So gibt es beispielsweise von denjenigen Verbindungen der obigen

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Formel, worin R und R voneinander verschieden sind, ein d-Isomer, ein 1-Isomer und das racemische Gemisch. Diese Verbindungen werden im allgemeinen in Form ihres racemischeh Gemisches verwendet, wobei sich ein derartiges Gemisch gewünschtenfalls jedoch ohne weiteres in seine optisch aktiven Isomeren auftrennen läßt. Eine derartige Auftrennung läßt sich durch Bildung eines Diastereomers erreichen, in-

dem man einen Aminvorläufer mit einer optisch aktiven Verbindung umsetzt, die Diastereomeren in üblicher Weise, beispielsweise durch Kristallisation, voneinander trennt und die optisch aktive Verbindung dann abspaltet. Für eine derartige Auftrennung setzt man beispielsweise ein Amin, wie dl-i-Ethyl-3-phenylpropylamin, mit einem optisch aktiven d- oder 1-alpha-Methylbenzylbromid um. Durch wiederholte Kristallisation des Produkts unter Bildung der aufgetrennten Diastereomeren und anschließende Debenzylierung durch Hydrogenolyse gelangt man zum optisch aktiven d- und 1-1-Ethyl-3-phenylpropylamin. Diese Verbindung läßt sich dann in der bereits beschriebenen Weise alkylieren und quaternisieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie bereits erwähnt, zur Behandlung und Verhinderung eines Wiedereintritts von Arrhythmien, und sie zeichnen sich insbesondere durch ihre starke und selektive Fähigkeit zur Verringerung der Dauer des Wirkungspotentials von Herzgewebe aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Arrhythmien, indem sie die Anfälligkeit des Herzens gegenüber wiedereintretenden Rhythmen und gegenüber einem Ventrikularflimmern durch eine Verlängerung der Zeit der elektrischen Systolen herabsetzen. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand üblicher elektrophysiologischer Techniken zur Messung des Ruhepotentials, der Wirkungspotentialamplitude, der Dauer, des Geschwindigkeitsanstiegs und der effektiven Refraktärphasen anhand normaler Purkinjefasern des Hundes, die in vitro mit Ringer-Lösung von 35°C überspült und mit einer Frequenz von 1 Hz stimuliert werden, analysiert worden. So erg-ibt beispielsweise N,N-Diethyl~N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid in einer Konzentration von 2 x. 10~ Mol bei Purkinjefasern, die unter einer'konstanten Frequenz von 1 Hz

gehalten werden, eine Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials um 20 %. In ähnlicher Weise erhält man unter den gleichen Bedingungen bei Verwendung von N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid eine entsprechende Verlängerung uiri-25 %..

Außer durch die oben angeführten in vitro-Untersuchungen wurde die Fähigkeit bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen zur Verlängerung der Dauer des Wirkungspotentials und der Refraktärphasen auch am intakten Hund untersucht. Die diesbezügliche Untersuchung an Hunden, bei denen elektrisch ein Ventrikularflimmern hervorgerufen wird, ergibt eine ausgeprägte Abnahme der Flimmeranfälligkeit des Herzens bei Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffes in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 50 μΜοΙ pro kg Körpergewicht vor Einleitung des Flimmerns. Ferner haben entsprechende Untersuchungen in vitro und in vivo gezeigt, daß sich unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Flattern, ein Ventrikularf limmern oder eine rasche Tachykardie infolge der Verlängerung der Refraktärphasen in eine normale Sinusschwingung überführen lassen. Diese Wirkungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überall dort eingesetzt werden können, wo man es mit raschen nicht normalen Ventrikulargeschwindigkeiten zu tun hat, und zwar insbesondere in Fällen einer ventrikularen vorerregten Tachyarrhythmie.

Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Behandlung von Arrhythmien gerichtet, das darin besteht, daß man einen unter' einer Arrhythmie leidenden Patienten, der behandelt werden muß, oder einen Patienten, bei dem die Gefahr einer Entwicklung einer Arrhythmie besteht, mit einer für eine wirksame Bekämpfung einer derartigen Arrhythmie ausreichenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt. Die vorliegenden Verbindungen werden dabei vorzugsweise zur Steuerung

wiedereintretender Arrhythmien beim Menschen sowie zur Verhinderung eines plötzlichen Todes infolge eines Ventrikularflimmerns verwendet. Es empfiehlt sich daher/die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits für eine entsprechende prophylaktische Behandlung einzusetzen. Die Verbindungen können oral oder parentral verabreicht werden, wobei sie für entsprechende prophylaktische Behandlungen am besten zu oral verabreichbaren Präparaten formuliert sind. Die jeweils zu verabreichende Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung wird natürlich von den jeweiligen Umständen des Einzelfalles bestimmt, beispielsweise der Art der verwendeten Verbindung, dem Weg ihrer Verabreichung, der jeweils zu behandelnden Arrhythmie und ähnlichen Überlegungen. Eine für eine prophylaktische Behandlung geeignete Dosis enthält etwa 50 bis. etwa 500 pg des jeweiligen erfindungsgemäßen Wirkstoffs pro kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Für eine entsprechende intravenöse Verabreichung macht die entsprechende Dosis etwa 20 bis etwa 200 μg Wirkstoff pro kg Körpergewicht aus.

Die jeweils zu verabreichende Verbindung läßt sich zu der jeweils gewünschten pharmazeutischen Form formulieren, indem man sie mit irgendeinem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Calciumsulfat oder Natriumbenzoat. Solche Formulierungen können zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln eingekapselt werden, damit sie sich bequem oral verabfolgen lassen. Eine für eine orale Verabreichung zur prophylaktischen Behandlung von Herzleiden geeignete Gelatinekapsel kann beispielsweise etwa 1 bis 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid, enthalten. Eine solche Verbindung läßt sich oral in einer Menge von dtwa 1 oder 2 Kapseln pro Tag oder erforderlichenfalls auch in höherer Do-

sis einsetzen, und zwar je nach dem jeweils zu behandelnden Zustand und Patienten.

Zum Zwecke einer parentralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen für intramuskuläre oder intravenöse Verabfolgungen formuliert werden. Im Falle der Behandlung eines an einer starken Herzarrhythmie leidenden Patienten kann die Verabfolgung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes durch intravenöse Infusion geboten sein, um hierdurch einen raschen Übergang zu einem normalen Sinusrhythmus zu erreichen. Ein solcher normaler Zustand läßt sich dann durch weitere orale Wirkstoffgäbe aufrechterhalten.

Für entsprechende parentrale Verabfolgungen lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls mit irgendwelchen hierzu geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln formulieren, die sich zur Bildung injizierbarer flüssiger Lösungen eignen. Herkömmliche Verdünnungsmittel oder Träger dieser Art enthalten Wasser oder Salzlösungen, gepufferte wäßrige Lösungen und erforderlichenfalls Dispergiermittel sowie oberflächenaktive Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ferner auch in Kombination mit anderen bekannten antiarrhythmischen Arzneimitteln verabreichen, die stark äntiarrhythmisch wirksam sind. Zu solchen Arzneimitteln gehören Aprindin, Chinidin oder Propranolol. Eine für eine intramuskuläre Verabreichung geeignete Formulierung dieser Art enthält eine erfindungsgemäße Verbindung, wie N,N~Di-n-pentyl-N-n-propyl-4-phenylbutylammoniummethansulfonat, in einer Menge von etwa 1,0 bis 25,0 mg mit oder ohne einem weiteren antiarrhythmischen Wirkstoff, wie Chinidin, in einer Menge von etwa 100 bis mg_f sowie einem geeigneten Solubilisierungsmittel und einer solchen Menge an sterilem Wasser, daß sich ein Gesamtvolumen Von etwa 2 ml ergibt. Eine derartige Formulierung kann ein-

bis'viermal pro Tag oder auch darüber gespritzt werden, und zwar je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten.

Auef ührunffsbeispiele : ·

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Bei spiel 1

N-(n-Nonyl)-4-phenylbutylamin

Eine Lösung von 30 g 4-Phenylbutylchlorid und 77 g n-Nonylamin wird 48 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit 5000 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 5-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mehrmals mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck zu einem öl eingedampft. Durch abschließendes Destillieren des Öls gelangt man zu 30,2 g N-(n-Nonyl)-4-phenylbutylamin.

Beispiel 2 N-(n-Nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylamin

Eine kalte (5°C) Lösung aus 28,2 ml 90 %-iger wäßriger Ameisensäure wird über eine Zeitdauer von 10 Minuten portionsweise mit einer Lösung von 30,2 g N-(n-Nonyl)-4-phenylbutylamin und 27 ml 37 %~igem wäßrigem Formaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und durch Zugabe von 90 ml 4-normaler Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die saure Lösung wird auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, worauf man die wäßrige saure Lösung mit Diethylether wäscht und anschließend durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch stellt. Die erhaltene wäßrige alkalische Lösung wird dreimal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt,

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu 30,16 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls. Das öl wird abschließend destilliert, wodurch man 24,99 g N-(n-Nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylamin erhält. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 124 bis 127⁰C bei einem Druck von 0,01 Torr.

Beispiel 3 N-(n-Nonyl)-N-methy1-4-phenylbutylammoniumoxalat

Eine Lösung von 24,99 g N-(n-Nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylamin in etwa 300'ml Isopropylalkohol wird unter Rühren in ein'em Guß mit 7,8 g Oxalsäure in 1'20 ml Isopropylalkohol versetzt. Das axis der Lösung auskristallisierende Produkt wird abfiltriert, wodurch man 23,9 g N-(n-Nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylammoniuinoxalat erhält. Es schmilzt bei 118 bis 120⁰C.

Analyse für	C	C	22H	37NO<	1	H	9,	83,	N	3	,69
berechnet:	C	69	,62,	H	9 7	60,	N	3	,89
gefunden:	69	,81,

Beispiel- 4

Ν,Ν-Dimethyl-N-(n-nonyl)-4-phenylbutylammoniumbromid

Eine Suspension von 7 g N-(n-Nonyl)-N-methy1-4-phenylbutylammoniumoxalat in Diethylether wird mit 5-normaler Natriumhydroxidlösung umgesetzt. Die organische Schicht

209 920

wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft, wodurch man zu 5,3 g N-(n-Nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylamin gelangt. Diese Verbindung wird in 150 ml Diethylether gelöst/ und die erhaltene Lösung wird dann bei 25⁰C in einem Kolben gerührt, der mit einem mit Calciumsulfat gefüllten Trockenröhrchen versehen ist. Die Etherlösung wird dann mit gasförmigem Methylbromid gesättigt, worauf man das erhaltene Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 80 ml Cyclohexan umkristallisiert. Das anfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und in einem Exsikkator getrocknet, wodurch man 2,27 g N,N-Dimethyl-N-(n-nonyl)-4-phenylbutylammoniumbromid erhält. Schmelzpunkt 59 bis 61⁰C.

Analyse für C„.H__oBrN

berechnet: C 65,61, H 9,96, N 3,64, Br 20,78 gefunden: C 65,94, H 9,82, N 3,68, Br 20,55

Beispiele 5 bis 24

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren setzt man ein entsprechendes tertiäres Amin mit einem entsprechenden Alkylbromid um, wodurch man zu folgenden Verbindungen gelangt:

5. N,N-Di-n-heptyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 84 bis 86°c;

Analyse für C₃₅H₄₆BrN

berechnet: C 68,16, H 10,52 N 3,18, Br 18,14 gefunden; C 67,-88,- H 10,-56, N 3,27, Br 18,01

5. N,N-Dimethyl-N-n-octy1-4-phenylbutylammoniumbromid; 3mp. 47 bis 50⁰C.

Analyse für C₂₀H₃₆BrN

>erechnet: C 64,85, H 9,80, N 3,78, Br 21,57 refunden: C 64,67, H 9,51, N 3,56, Br 21,49

N,N-Di~n~hexyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid; mp. 65 bis 67°C.

nalyse für C₂₃H₄₃BrN

erechnet: C 66,97, H 10,26, N 3,40, Br 19,37 sfunden: C 66,73, H 10,11, N 3,36, Br 19,45

N,N-Di-n-pentyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid; p. 61 bis 63°C.

mlyse für C₂₁H₃₃BrN

!rechnet: C 65,61, H 9,96, N 3,64, Br 20,78 Runden: C 65,32, H 9,8 7, N 3,57, Br 21,00

N,N-Dimethyl-N-isopropyl-4-phenylbutylammoniumbromid; p. 162 bis 164⁰C.

alyse für C₁₅H₂₆

rechnet: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

t'unden: C 59,85, H 8,48, N 4,54, Br 26,71

N,N-Dimethyl-N-n-propyl-4-phenylbutylammoniumbromid; >: 93 bis 95⁰C.

Llyse für C₁₅H₃₆BrN .

echnet: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61

unden: C 59,73, H 8,45, N 4,40, Br 26,59

11. N_/N-Dimethyl-N-n-pentyl-4-phenylbutylammoniumbromiä; Smp. 76 bis 78°C.

Analyse für C₁₇H₃₀BrN

berechnet: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34 gefunden: C 61,89, H 9,02, N 4,29, Br 24,47

12. N,N-Dimethyl-N-n-hexyl-4-phenylbutylammoniumbroiniä; Smp. 46 bis 48⁰C.

Analyse für C₁₈H₃₃

berechnet: C 63,15, H 9,42, N 4,09, Br 23,34 gefunden: C -62,92, H 9,25, N 4,17, Br 23,52

13. Ν,Ν-Dimethyl-N-(1-methylpropyl)-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 98 bis 100⁰C.

Analyse für C₁₆H₃₈BrN

berechnet: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42 gefunden: C 60,92, H 8,71, N 4,46, Br 25,58

14. N,N-Dimethyl-N-isobutyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 113 bis 115°C.

Analyse für C₁₆H₃₃BrN .

berechnet: C -61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42 gefunden: C 61,00, H 8,86, N 4,48, Br 25,55

15. . N,N-Di-n-propyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 107 bis 109⁰C,

Analyse für C₁₇H₃₀

berechnet: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34 gefunden: C 62,10, H 9,32, N 4,06, Br 24,53

16. N,N-Diethyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 145 bis 147⁰C.

Analyse für C₁₅H₃₆

berechnet: C 60,00, H 8,73, -N 4,66, Br 26,61 gefunden: C 60,27, H 8,93, N 4,84, Br 26,90

17. N,N-Di-n-butyl-N-methy1-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 70 bis 72°C.

Analyse für C₁₉H₃₄BrN

berechnet: C G4,03, H 9,62, N 3,93, Br 22,42 gefunden: C 63,80, H 9,37, N 4,20, Br 22,40

18. N,N-Dimethyl-N-n-butyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 95 bis 96⁰C.

Analyse für C₁₆H₃₈BrN

berechnet: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42 gefunden: C 60,94, H 9,12, N 4,60, Br 25,63

19. N,N-Di~n-pentyl-N-ethyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 41 bis 45°C. '

Analyse für C₃₃N₄₀BrN

berechnet: C 66,31, H 10,12, N 3,52, Br 20,05 gefunden: C 66,08, H 9,88 N 3,50, Br .19,86

20. N,N-Dimethyl-N-ethyl-4-phenylbutylammoniumbroraid; Smp. 160 bis 162⁰C.

Analyse für C₁₄H₂₄

berechnet: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91 gefunden: C 58,44, H ,8,22, N 5,11, Br 27,85

21. N,N,N-Triethyl-4-phenylbutylammoniumbromid; Smp. 58 bis 6O⁰C.

Analyse für C.gH₂„BrN

berechnet: C 61,14, H 8,98, N 4,46, Br 25,42 gefunden: C 60,85, H 8,70, N 4,49, Br 25,70

22. N,N,N-Tri~n-propyl-4-phenylbutylammoniumbroinid; Smp. 113 bis 115°C.

Analyse für C.gH_.BrN

berechnet: C 64,03, H 9,62, N 3,93, Br 22,42 gefunden: C 63,86, H 9,54, N 3,71, Br 22,33

23. N-Methyl-N-(4-phenylbutyl)hexahydroazepiniumbromid; Smp. 129 bis 131⁰C.

Analyse für C_i7Hp

berechnet: C 62,57, H 8,65, N 4,29, Br 24,49 gefunden: C 62,32, H 8,43, N' 4,28, Br 24,57

24. N-Methyl-N-(4-phenylbutyl)tetrahydropyrroliumbromid; Smp. 128 bis 13O⁰C.

Analyse für

berechnet:

gefunden: C 60,47, H 7,86, N 4,86, Br 26,63

berechnet: C 60,40, H 8,11, N 4,70, Br 26,79

Beispiel 25

N, N, N-Tr imethy 1-4 -pheny lbuty lannmoniummethansulf onat

Eine Lösung von 17 g N,N-Dimethyl-4-phenylbutylamin in 500 ml Diethylether wird in einem mit einem mit Calciumsulfat gefüllten Trockenröhrchen versehenen Kolben bei 0⁰C gerührt und über eine Zeitdauer von 90 Minuten tropfenweise mit 9,1 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden weiter gerührt. Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus 3 00 ml Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 27,64 g N,N,N-Trimethyl-4-phenylbutylammoniummethansulfonat gelangt. Smp. bis 124°C.

Analyse für	C1	4H2	5NSO^	1	H	8	,3	1,	N	4	,62,	S	1	0,	60
berechnet:	C	55	,42,	H	8	,1	O,	N	4	,68,	S	1	o,	57
gefunden:	C	55	,62,

Beispiel 26 N-Methyl-N-(4-phenylbutyl)piperidiniummethansulfonat

Nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren setzt man N-(4-Phenylbutyl)piperidin mit Dimethylsulfat um, wodurch man zu der im Titel genannten Verbindung gelangt. Smp. 54 bis 56°C.

Analyse für C. H₂₉NSO.

berechnet:	C	59	,45,	H	8	,51,	N	4	,08,	S	9	,33
gefunden:	C	59	,23,	H	8	,64,	N	4	,05,	S	9	,12

Beispiel 27

N-n-Heptyl-4-phenylbutylamin

Ein Gemisch aus 125 g 4-Phenylbutylchlorid und 250 g n-Heptylamin wird unter Rühren 4 Tage auf 110⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt, worauf man es durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch stellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, worauf man das Produkt in wäßrige Schwefelsäurelösung extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit frischem Diethylether gewaschen und anschließend erneut durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wird aus der wäßrigen alkalischen Lösung in frischen Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu 186 g Produkt in Form eines Öls. Das Öl wird anschließend destilliert, wodurch man 135,4 6 g N-n-Heptyl-4-phenylbutylamin erhält. Smp. 160 bis 166°C bei 5 Torr.

Beispiel 28

N-Äcetyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin '

Eine kalte Lösung von 25,67 g N-n-Heptyl-4-phenylbutylamin in 70 ml Aceton, die 22,1 g Natriumcarbonat und 70 ml Wasser enthält, wird unter Rühren während einer Zeitdauer von 60 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 8,1 ml Acetylchlorid in 140 ml Aceton versetzt. Während dieser Zugabe hält

man die Temperatur des Reaktionsgemischs auf unter etwa 30⁰C. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch auf 25°C kommen und rührt es dann 12 Stunden bei dieser Temperatur.

Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 2 0 ml eingeengt, und das Konzentrat wird dann mit 60 ml frischem Wasser verdünnt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, worauf man sie mit Wasser, mit 1-molarer Zitronensäurelösung und weitere viermal mit Wasser wäscht und schließlich trocknet. Durch abschließendes Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu 19,69 g N-Acetyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin.

B e i s ρ i e 1 29

N-Ethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin

Eine Lösung von 0,94-molarem Diboran in 220 ml Tetrahydrofuran (THF) wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 19,69 g N-Acetyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin in 50 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt es unter Rühren, über eine Zeitdauer von 20 Minuten tropfenweise mit 75 ml kalter (5°C) 2-normaler Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wird mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure verdünnt. Das saure Gemisch wird unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsge-

misch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 4-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert, worauf man die Etherextrakte vereinigt, mit Wasser wäscht, trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 15,22 g Produkt in Form eines Öls. Das entstandene Öl wird destilliert, wodurch man 13,8 g N-Ethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin erhält. Sdp. 128 bis 129°C bei 0,1 Torr.

Beispiel 30

N-n-Pentyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin

Nach den in den Beispielen 28 und 29 beschriebenen Verfahren stellt man N-n-Heptyl-N-n-pentanoyl-4-phenylbutylamin her und reduziert dieses Amin dann durch Umsetzen mit Diboran. Auf diese Weise gelangt man zu der im Titel genannten Verbindung.

B e i s ρ i e 1 31

N,N-Diethyl-N-n-hepty1-4-phenylbutylammoniumbromid

In einem mit einem mit Calciumsulfat gefüllten Trockenröhrchen versehenen Kolben wird eine Lösung von 4,33 g N-Ethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin in 35 ml Ethylbromid

unter Rühren 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und entfernt das überschüssige Ethylbromid durch Eindampfen unter verringertem Druck. Der Rückstand wird in 50 ml mit Wasser gesättigtem Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird dann zur Ausfällung des gewünschten Produkts auf 0⁰C gekühlt. Der angefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus frischem Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 5,5 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylammoniumbromidmonohydrat. Smp. 48 bis 5O⁰C.

Analyse für C₃₁H₄

berechnet: C 62,67, H 10,02, N 3,48, Br 19,85 gefunden: C 62,72, H 9,88 N 3,32, Br 19,65

Beispiel 32

N-n-Heptyl-N-methyl-N-n-pentyl-4-phenylbutylammoniumbromid

Nach dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren setzt man N-n-Pentyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin, hergestellt gemäß Beispiel 30, mit Methylbromid um, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhält. Smp. 55 bis 57⁰C.

Analyse für C₃₃H₄₃BrN

berechnet: C 66,97, H 10,26, N 3,40, Br 19,37 gefunden: C 66,76, H 10,04, N 3,29, Br 18,93

Beispiel 33

N-n-Heptyl-4-(4-chlorphenyl)butyramid

Zur Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-n-buttersäure setzt man 4-Chlorbenzaldehyd mit Ethylacetat und Natriumcyanid um, hydrolysiert das hierdurch erhaltene Ethyl-4-(4-chlorphenyl) 4-oxobutyrat dann zur 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobuttersäure und reduziert die 4-Oxogruppe dieser Säure schließlich durch Umsetzen mit Zink und Chlorwasserstoffsäure.

Eine Lösung von 16,15 g 4-(4-Chlorphenyl)-n-buttersäure in 200 ml Benzol wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 35 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das nicht umgesetzte Oxalylchlorid wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, und die zurückbleibende Lösung wird mit 200 ml Diethylether verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad auf 5⁰C gekühlt und anschließend über eine Zeitdauer von 6 0 Minuten tropfenweise mit 28,3 g n-Heptylamin in 30 ml Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird mit Diethylether extrahiert, und der Etherextrakt wird mit Wasser, 2-normaler Chlorwasserstoffsäure und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 24,45 g N-n-Heptyl-4-(4-chlorphenyl)butyramid. Smp. 35 bis 38°C. '

B e i s ρ i e 1 34

N-n-Heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin

Eine Lösung von 268 ml 0,94-molarem Diboran in Tetrahydrofuran wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 90 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 24,45 g N-n-Heptyl-4-(4-

chlorpheny1)butyramid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und 12 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad auf 5⁰C gekühlt und zur Zersetzung von restlichem Diboran mit überschüssiger 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das saure Reaktionsgemisch wird unter Rühren 45 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann erneut auf Raumtemperatur abgekühlt. Die saure Lösung wird durch Zugabe von 5-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, worauf man das Produkt aus der alkalischen Lösung in Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und in 2-normale Schwefelsäure extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wird durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt, worauf man die alkalische Lösung mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch abschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 21,86 g N-n-Heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin.

Beispiel 35

N-n-Heptyl-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin

Eine Lösung von 10 g N-n-Heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin, 9 ml 90 %-iger Ameisensäure und 8,7 ml 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd wird solange auf 100⁰C erhitzt, bis sich eine Entwicklung von Kohlendioxid beobachten läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und 10 Minuten bei Raumtemperatur aufgehoben. Sodann erhitzt man das Reaktionsgemisch er-

neut auf 10O⁰C und hält es 12 Stunden auf dieser Temperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abermals auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 40 ml 4-normaler Chlorwasserstoff säure verdünnt, worauf man das überschüssige Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Das zurückbleibende öl wird mit Wasser verdünnt, worauf man das Ganze durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch stellt. Die alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, und das darin enthaltene Produkt wird in 2-normale Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und dann durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit frischem Diethylether extrahiert, worauf man die.Etherextrakte vereinigt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels gelangt man zu 9,8 g N-n-Heptyl-N-methyl-4-(4-chlorphenyl) butylamin. Das in dieser Weise erhaltene Amin wird· in 25 ml Ethylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung gibt man in einem Guß zu einer Lösung von 3,0 g Oxalsäure in 150 ml Ethylacetat. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wodurch man zu 12,13 g N-n-Heptyl-N-methyl-4-(4-chlorphenyl) butylarnmoniumoxalat gelangt. Smp. 102 bis 104⁰C.

Analyse für	C	0H32	C1N(	D4	H	8,	36,	N	3	,63,	Cl	9	,19
berechnet:	C	62,	24,	H	8,	45,	N	3	,46,	Cl	9	,20
gefunden:	62,	28,

Beispiel36

N,N-Dimethyl-N-n-hepty1-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid .

- 35 - 209

In eine Lösung von 5,0 g N-n-Heptyl-N-methyl-4-(4-chlorphenyl) butylamin in 100 ml Diethylether wird unter Rühren bei 25°C solange gasförmiges Methylbromid eingeleitet, bis Sättigung erreicht ist. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 25°C gerührt und dann auf 0⁰C abgekühlt, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Das Ganze wird 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen, worauf man den Niederschlag abfiltriert und aus 50 ml Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 5,55 g Ν,Ν-Dimethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid. Smp. 58 bis 60⁰C.

Analyse für C₁₉H₃₃BrClN

berechnet: C 58,39, H 8,51, N 3,58, Cl 9,07, Br 20,44 gefunden: C 58,16, H 8,27, N 3,58, Cl 9,34, Br 20,58

Beispiel 37

N_rN-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid

Eine Lösung von 1,27 g N-Ethyl~N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)-·. butylamin und 2 0 ml Ethylbromid wird unter Rühren 1 Woche auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Verdampfen unter verringertem Druck von überschüssigem Ethylbromiä befreit, wodurch als Produkt ein öl zurückbleibt. Das öl wird aus mit Wasser gesättigtem Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 1,47 g N,N-Diethyl-N~n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromiddihydrat gelangt. Smp. 29 bis 30⁰C.

Analyse für	C2	1H4	,45,	LNO	9	,08,	N	3	,08,	ei	7	,79,	Br	17'	56
berechnet:	C	55	,15,	H	8	,87,	N	3	,03,	Cl	8	,08,	Br	17,	57
gefunden:	C	55	H

B e i s ρ i e 1 38

N,N,N-Triethyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid

Eine Lösung von 4,3 g N,N-Diethyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin und 35 ml Ethylbromid wird unter Rühren 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Verdampfen des Überschusses an Ethylbromid unter verringertem Druck zu einem öl eingeengt. Das erhaltene öl wird aus Methylethylketon umkristallisiert, wodurch man zu 4,99 g N,N,N-Triethyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid gelangt. Smp. 106 bis 108⁰C.

Analyse für C₁₆H₂₇

berechnet: C 55,10, H 7,80, N 4,02, Br 22,91, Cl 10,17 gefunden: C 55,12, H 7,83, N 4,23, Br 23,07, Cl 10,23

Be ispiel 39 N,N-Di-n-pentyl~N-methyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid

In eine Lösung von 5,0 g N,N-Di-n-pentyl-4-(4-chlorphenyl)-butylamin in 150 ml Diethylether wird solange gasförmiges Methylbromid eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird aus 50 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 5,4 g N,N-Di-n-pentyl-N-methyl-4-(4-chlorphenyl) buty lammoniumbromid gelangt. Smp. 81 bis 83°C.

Analyse für C₂₁H₃₇BrClN

berechnet: C 60,21, H 8,90, N 3,34, Br 19,08, Cl 8,46 gefunden: C 60,22, H 8,64, N 3,22, Br 19,30, Cl 8,90

Beispiel 40

N-n-Heptyl-i-methyl-4-phenylbutylamin

Eine Lösung von 10g Methyl-3-phenylpropylketori und 7,1 g n-Heptylamin in 80 ml 2B Ethanol, die 2 g.5 %-iges Palladium auf Kohle enthält, wird 12 Stunden bei 50⁰C unter Wasserstoffgasatmosphäre bei etwa 3,5 bar gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem Öl gelangt. Das öl wird in 100 ml Diethylether gelöst, worauf man die Etherlösung mit 5-normalem Natriumhydroxid sowie mit Wasser wäscht. Die Lösung wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 12,34 g N~n~Heptyl-1-methyl-4-phenylbutylamin gelangt.

Beispiel' 41 N-n-Heptyl-N-methyl-i -methyl-4-phenyl33utylamin

Eine Lösung aus 12,34 g N-n-Heptyl-1-methyl-4-phenylbutylamin, 12,2 ml 90 %-iger Ameisensäure und 11,6 ml 37 %-igeir\ wäßrigem Formaldehyd wird 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml 4-;normaler Chlorwasserstoff säure angesäuert und dann durch Verdampfen unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das saure Gemisch wird durch Zugabt; von 5-nor<aalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt und die alkalische Lösung mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 12,49 g Produkt in Form eines rohen Öls gelangt. Das öl wird entsprechend destilliert, wodurch man

OO

10/7 g N-n-Heptyl-N-methyl-i-methyl-4-phenylbutylamin erhält. Sdp. 120 bis 124⁰C bei 0,5 Torr.

Beispiel 42

Ν,Ν-Dimethyl-N-n-heptyl-i -methyl-4-phenylbutylammoniumbromid

In eine Lösung von 5,0 g N-n-Heptyl-N-methyl-i-methyl^- phenylbutylamin in 150 ml Diethylether wird unter Rühren solange gasförmiges Methylbromid eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Tage gerührt, wobei ein weißer Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 50 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 5,215 g Ν,Ν-Dimethyl-N-nheptyl-i-methyl-4-phenylbutylarnmoniumbromid gelangt. Smp. 70 bis 72°C.

Analyse für C₃₀H₃₅BrN

berechnet: C 64,85, H 9,80, N 3,78, Br 21,57 gefunden: C 65,12, H 9,51, N 3,91, Br 21,64

Beispiel 43 N-, N, N-Tr iethyl-1-methy 1-4 -phenylbutylammoniumbromid

Eine Lösung von 3,65 g N,N-Diethyl(1-methyl-4-phenyl)-butylamin in 35 ml Ethylbromid wird unter Rühren 7 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 50 ml Diethylether versetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert und aus 50 ml Methylethylketon umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 619 mg N,N,N-Tri-

ethyl-i-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid. Smp. 123 bis 125°C.

Analyse für	C1	7H30	B	rN	H	9	,21,	N	4,	27,	Br	24,	34
berechnet:	C	62,	1	9/	H	9	/06,	N	4/	29,	Br	24,	05
gefunden:	C	62,	1	3,

B e i s ρ i e 1 44

1-Methyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin

Eine Lösung von 19,07 g Methyl-3-(4-chlorphenyDprOpylketon, 17,6 ml Formamid und 14,7 ml 97 %-ijer wäßriger Ameisensäure wird unter Rühren 12 Stunden auf 160⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt, worauf man das darin enthaltene Produkt in Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch man zu 20,7 g eines Öls gelangt. Das Öl wird in 84 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 400 ml 25 %-igem Dioxan in Wasser gelöst, und die erhaltene wäßrige Lösung wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 30⁰C abgekühlt und mit 5-normalem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 15,26 g 1-Methyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin gelangt.

Beispiel 4 5 N,M-Dimethyl-1-methyl-4-(4—chlorphenyl)butylamin

Man setzt 7,6 g i-Methyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin mit 9,9 ml 90 %-iger Ameisensäure und 9,5 ml 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd um, wodurch man zu 7,05 g N,N-Dimethyl-1-methyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin gelangt. Das so erhaltene freie Amin wird mit Chlorwasserstoff umgesetzt, wodurch man N,N-Dimethyl-1-methyl-4-(4-chlorphenyl)butylaminiumchlorid erhält. Smp. 109 bis 111°C.

Analyse fur

C1

3H2

1C121

H

8

/07,

N

5

,34,

Cl

27

,04

berechnet:

C

59

/55,

H

7

/88,

N

5

/17/

Cl

27

/39

gefunden:

C

59

/51,

Beispiel 46

N,N,N-Trimethy1/1-methyl-4-(4-chlorphenyl)butyl/ammoniumbromid

In eine Lösung von 3,02 g N,N-Dimethyl-1-methyl-4-(4-chlorphenyl) butylamin in 150 ml Diethylether leitet man unter Rühren bei 25°C solange gasförmiges Methylbromid ein, bis die Lösung gesättigt ist. Das Reaktionsgemisch wird dann 24 Stunden gerührt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird aus 50 ml Isopropy!alkohol umkristallisiert, wodurch man zu 2,6 g Ν,Ν,Ν-Trimethyl-/1-methyl-4-(4-chlorphenyl)buty1/ammoniumbromid gelangt. Smp. 204 bis 206⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₄H₂₃BrClN

berechnet: C 52,43, H 7,23, N 4,37, Br 24,92, Cl 11,05 gefunden: C 52,54, H 7,02, N 4,21, Br 24,77, Cl 11,16

Beispiel 47

N_/N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid

Eine Lösung von 3,0 g N-Ethyl-N-n-heptyl-4--(4-nitrophenyl)-butylamin in 20 ml Ethylbromid wird unter Rühren 4 1/2 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25⁰C abgekühlt und 72 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Dann wird das überschüssige Ethylbromid durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu einem öligen Produkt gelangt. Das öl wird aus Ethylacetat und Aceton kristallisiert und dann aus Ethylacetat und Aceton umkristallisiert, wodurch man 2,06 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid erhält

Smp·. 67 bis 69⁰C.

Analyse für	C	58	,73,	>°2	8	,68,	N	6	,52,	Br	18	,61
berechnet:	C	58	,49,	H	8	,55,	N	6	,55,	Br	18	,56
gefunden:			H

Beispiel 48

4-(4-Methoxyphenyl)butylamin

Man hydriert Ethyl-4-methoxycinnamat zu Ethyl-3-(4-methoxyphenyDpropionat. Die so erhaltene Verbindung wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch man zu 3-(4-Meth~ oxyphenyl)propanol gelangt. Durch Umsetzen dieses Propanols mit Methansulfonylchlorid erhält man 3-(4-Methoxyphenyl)-propylmethylsulfonat, durch dessen Umsetzen mit Natriumcyanid man zu 4- (4-Methoxyphenyl)butyroritril gelangt. "

Analyse für	c-	11H1	3N0	H	7	,48,	N	7	,99
berechnet:	C	75	,40,	H	7	,21,	N	7	,90
gefunden:	C	75	,24,

Das in obiger Weise erhaltene Butyronitril wird mit Diboran reduziert, wodurch man 4-(4-Methoxyphenyl)butylamin erhält.

Beispiel 49 N,N-Dirnethyl-4- (4-methoxyphenyl)butylamin

Eine kalte Lösung von 43,5 ml 90 %-iger Ameisensäure wird unter Rühren langsam mit 30,35 g 4-(4-Methoxyphenyl)butylamin und 41,5 ml 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Beginn einer Kohlendioxidentwicklung auf 100⁰C erhitzt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlt und 15 Minuten stehen läßt. Das Gemisch wird dann erneut auf 100⁰C erhitzt und 12 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 3 0⁰C abgekühlt und durch Zugabe von 8 0 ml 4-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird durch Verdampfen eingeengt und dann mit Wasser verdünnt. Die saure wäßrige Lösung wird mit Diethylether gewaschen und anschließend durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wird aus der alkalischen Lösung in frischen Diethylether extrahiert, worauf man die Etherextrakte vereinigt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck gelangt man zu 26,67 g N,N-Dimethy1-4-(4-methoxyphenyl) butylamin. Sdp. 124 bis 125°C bei 5 Torr. Zur weiteren Reinigung des Amins setzt man dieses mit Chlorwasserstoff um, wodurch man das Hydrochloridsalz erhält. Dieses Hydrochloridsalz wird dann aus 500 ml 95 %-igem Ethylacetat

in .Methanol umkristallisiert. Smp. 127 bis 129°C.

Analyse für C H₀

berechnet: C 64,05, H 9,10, N 5,75, Cl 14,54 gefunden: C 63,88, H 8,88, N 5,77, Cl .14,73.

Beispiel 50

N, Ν,N-Trimethy1-4- (4-methoxyphenyl) butylainmoniumbromid

Nach dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren setzt man N,N-Dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)butylamin (4,35 g) mit Methylbromid .um, wodurch man zu 4,95 g N,N,N-Trimethy 1-4- (4-methoxyphenyl)butylammoniumbromid gelangt. Nach Umkristallisieren aus Aceton und Methanol schmilzt diese Verbindung bei 166 bis 168⁰C.

Analyse für C₁₄H₂₄BrNO

berechnet: C 55,63, H 8,00, N 4,63, Br 26,44 gefunden: C 55,94, H 7,73, N 4,72, Br 26,73.

Beispiel· 51

N,N-Dimethyl-3-(4-chlorphenyl)propionamid

Eine Lösung von 18,4 g 3-(4-Chlorphenyl)propionsäure und 42,5 ml Oxalylchlorid in 200 ml Benzol wird unter Rühren 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Verdampfen unter verringertem Druck zu einem öl eingeengt. Das so erhaltene Säurechlorid wird in 250 ml Diethylether gelöst, worauf man die Lösung auf 5⁰C kühlt und unter Rühren mit gasförmigem Dimethylamin versetzt. Das nach Sättigung mit Dimethylamin erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, worauf man es mit Wasser sowie 2-normaler Chlorwasserstoffsäure wäscht und trocknet. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels gelangt man zu 21,9 g N,N-Dimethyl-3-(4-chlorphenyl)propionamid.

Beispiel 52

N,N-Dimethyl-N-n-pentyl-3-(4-chlorphenyl)propylammoniumbromid -

Man.setzt 21,9 g N,N-Dimethyl-3-(4rchlorphenyl)propionamid mit Diboran um, wodurch man 16,88 g N,N-Dimethyl-3-C4-chlorphenyl)propylamin erhält. Sdp. 147 bis 148⁰C bei 30 Torr. Eine Lösung von 5,71 g des so erhaltenen freien Amins in 150 ml Diethylether wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einem Guß mit 3,0 g n-Pentylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch ein weißer Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 125 ml Methylethylketon und 10 ml Methanol umkristallisiert, wodurch man zu N,N-

Dimethyl-N-n-pentyl-3-(4-chlorphenyl)propylammoniumbromid gelangt.

Beispiel 53

N,N-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)butylamin

Man reduziert Cyclopropyl-4-fluorphenylketon durch Umsetzen mit Natriumborhydrid, wodurch man zu Cyclopropyl-4-fluorphenylcarbinol gelangt. Das so erhaltene Cyclopropylcarbinol wird dann zur Öffnung des Cyclopropylrings mit Chlorwasserstoff in Essigsäure umgesetzt, worauf man das erhaltene Produkt chloriert und dehydriert. Das auf diese Weise erhaltene 1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-buten wird mit Dimethylamin in Ethanol 48 Stunden bei 100⁰C umgesetzt, wodurch man N,N-Dimethyl-4~(4-fluorphenyl)-3-butenylamin'erhält. Eine Lösung von 54,4 g des obigen Butenylamins in 343 ml Ethanol, die 2,5 g Raney-Nickel enthält, wird hydriert, wodurch man zu 47,71 g N,N-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)butylamin gelangt. Sdp. 115 bis 118°C bei 12 Torr.

Beispiel 54

Nach dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren setzt man 8,77 g N,N-Dimethyl-4-(4-f.luorphenyl).butylamin mit Methylbrornid um, wodurch ein weißer Feststoff entsteht. Der Feststoff wird aus Aceton und Methanol kristallisiert, wodurch man zu 9,7 g N,N,N-Trimethyl-4- (4-fluorphenyl)butylamraoniumbromid gelangt. Smp. 160 bis 162°C.

Analyse für C₁₃H₃₁

berechnet: C 53,80, H 7,29, N 4,83, Br 27,53 gefunden: C 54,09, H 7,24, N 4,78, Br 27,76

Beispiele 55 bis 57 .

Nach den in den Beispielen 53 und 54 beschriebenen Verfahren setzt man das jeweilige Cyclopropylphenylketon um, wodurch man zu folgenden Salzen gelangt:

55. N,N,N-Trimethy1-4-(4-ethylphenyl)butylammoniumbromid; Smp. 147 bis 149°C.

Analyse für C₁₅H₂₅BrN

berechnet: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61 gefunden: C 59,76, H 8,48, N 4,65, Br 26,66

56. N,N,N-Trimethyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid; Smp. 211 bis 213°C.

Analyse für C₁-H₉₁BrClN

I J <u ι

berechnet: C 50,91, H 6,90, N 4,57, Br 26,05 Cl 1.1 ,.56 gefunden: C 50,86, H 6,75, N 4,52, Br 26,11, Cl 11,21

57. N,N,N-Trimethy1-4-(4-bromphenyl)butylammoniumbromid; Smp. 226 bis 228°C.

Analyse für C -H₃₁Br„N

berechnet: C 44,47, H 6,03, N 3,99, Br 45,51 ' gefunden: C 44,65, H 6,08, N 4,21, Br .45,86

- 47 -

B e i s ρ i e 1 . 58

3-Phenylpropyl-n-propylketon

Zur Herstellung von Propylmagnesiumbromid setzt man 24 g Magnesium mit 128 g Propylbromid in 450 ml Diethylether um. Das in dieser Weise gebildete Grignard-Reagens wird dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 100 g 4-Phenylbutylnitril in 70 ml Diethylether versetzt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlt und weitere 12 Stunden rührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam in 100 g Eis und 250 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch abschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 57,9 g 3-Phenylpropyl-n-propylketon. Sdp. 134 bis 137°C bei 10 Torr.

Beispiel 59 1-n-Propyl-4-phenylbutylamin

Eine Lösung von 57,9 g 3-Phenylpropyl-n-propylketon, 4 6 ml 97 %—iger Ameisensäure und 55 ml Formamid wird unter Rühren 12 Stunden auf 160⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, worauf man die Etherextrakte vereinigt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gelangt man zu 63,2 g N-Formyl-i-n-propyl-4-phenylbutylamin.

Das auf diese Weise erhaltene N-Formylamin wird in 1000 ml einer 25 %-igen Lösung von Dioxan in Wasser, das 168 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst. Die saure Lösung wird unter Rühren 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktxonsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether extrahiert und durch Zugabe von 5-normaiem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 51 g 1-n-Propyl-4-phenylbutylamin.

Beispiel 60

N,N-Dimethyl-1 -n-p-ropyl-4-phenylbutylamin

Nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren setzt man 38,2 g 1-n-Propyl-4-phenylbutylamin mit 51,5 ml 90 %-iger Ameisensäure und 40 ml 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd um, wodurch man nach entsprechender Destillation zu 37,1 g der Titelverbindung gelangt. Sdp. 118 bis 120⁰C bei 5 Torr.

Beispiel 61

NyNf^Trimethyl-i-n-propyl^-phenylbutylaimonxun^rorriid

209 920

Eine Lösung von 9,0 g N,N-Dimethyl-1-n-propyl-4-phenylbutylamin in 150 ml Diethylether wird mit gasförmigem Methylbromid gesättigt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus 250 ml Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 9/74 g N_/N,N-Trimethyl-1-n-propyl-4-phenylbutylammoniumbromid. Smp. 158 bis 160⁰C.

Analyse fur

C1

6H2

8BrN

H

8

/98,

N

4

/46,

Br

25

,42

berechnet:

C

61

,14,

H

8

/90,

N

4

/28,

Br

25

,54

gefunden:

C

61

/08,

Beispiel 62

N,N,N-Trimethyl-1-ethyl-4-phenylbutylammoniumbromid

Man setzt Ethylmagnesiumbroniid mit 4-Phenylbutylnitril um, wodurch man zu Ethyl-3-phenylpropylketon gelangt. Das erhaltene Keton wird dann mit Formamid und Ameisensäure umgesetzt, wodurch man 1-Ethyl-4-phenylbutylamin erhält. Dieses Amin wird, hierauf durch Umsetzen mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert, wodurch man zu N,N-Dimethyl-1-ethyl-4-phenylbutylamin gelangt. 6,2 g des erhaltenen Dimethylamins quaternisiert man hierauf nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wodurch man 6,56 g Ν,Ν,Ν-Trimethyl-i-ethyl-4-phenylbutylammoniumbromid erhält. Smp . 183 bis 185°C.

Analyse für

C1

5H26

BrN

H

8

,73,

N

4

/66,

Br

26

/61

berechnet:

C

60,

00,

H

8

/68,

N

4

/66,

Br

26

,79

gefunden:

C

60,

02/

Beispiel 63 1,1 -Dimethyl-4-phenylbutylainin

Man setzt Isobutylnitril mit 3-Phenylpropylbromid in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid um, wodurch man 2,2-Dimethyl-5-phenylpentylnitril erhält. Das so hergestellte Nitril wird dann durch Umsetzen mit Kaliumhydroxid in Ethylenglykol hydrolysiert, wodurch man zu 2,2-Dimethyl-5-phenylpentansäure gelangt. Eine kalte Lösung von 20,6 g dieser Pentansäure und 11,1 g Triethylamin in 75 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise über eine Zeitdauer von 30 Minuten mit 11,9 g kaltem (0 bis -5°C) Ethylchlorformiat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 20 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann über eine Zeitdauer von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13 g Natriumazid in 33 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann mit weiteren 150 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird viermal mit jeweils 130 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, worauf man den dabei erhaltenen Rückstand in 150 ml 8-normaler Chlorwasserstoffsäure löst. Die saure Lösung wird unter Rühren 20 Minuten auf 100⁰C erhitzt, worauf man sie weitere 20 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen und dann durch Zugabe von 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch abschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 17,2 g 1,i-Dimethyl-4-phenylbutylamin.

- 209 92

Beispiel 64

N,N,N-Trimethyl-1 ,1-dimethyl-4-phenylbutylammoniumbromid

Man setzt 17,2 g 1,1-Dimethy1-4-phenylbutylarain mit 22,3 ml 90 %-iger Ameisensäure und 23,6 ml 37 %-igem Formaldehyd um, wodurch man nach entsprechender Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Destillation des Produkts zu 17,1 g N,N-Dimethyl-1,1-dimethyl-4-phenylbutylamin gelangt. Sdp. 109 bis 112°C bei 5 Torr.

Eine Lösung von 8,5g des obigen Dimethylaminderivats in 100 ml Diethylether, die mit Methylbromid gesättigt ist, wird 2 Monate bei 25°C gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird aus 140 ml Aceton und 10 ml Methanol umkristallisiert, wodurch man zu 8,3 g N,N,N-Trimethy1-1,1-dimethyl-4-phenylbutylammoniumbromid gelangt. Smp. 194 bis 196°C.

Analyse für C„ ,.H_n^ 15 26

berechnet: C 60,00, H 8,73, N 4,66, Br 26,61 gefunden: C 59,74, H 8,77, N 4,56, Br 26,33

Beispiel 65

N,N,N-Trimethyl-4-(4-ethoxyphenyl)butylammoniumbromid

Eine Lösung von 210 g 4-Ethoxyzimtsäure in 1775 ml Tetra hydrofuran wird bei 25⁰C in Gegenwart von 15 g 5 %-igem Palladium auf Kohle hydriert, wodurch man zu 100 g 3-(4-Ethoxyphenyl)propionsäure gelangt. Smp. 93 bis 95⁰C. Die erhaltene Säure wird durch Umsetzen mit 30,6 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch man 101 g 3-(4-Ethoxy

phenyl)propanol erhält. Der Alkohol wird anschließend mit 52 ml Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch man zu 156 g 3-(4-Ethoxyphenyl)propylmethylsulfonat gelangt. Hierauf setzt man das erhaltene Sulfonat mit 43 g Natriumcyanid um, wodurch man 45,9 g 4-(4-Ethoxyphenyl)butylnxtril erhält. Das gebildete Nitril wird dann mit Diboran reduziert, und auf diese Weise erhält man 4-(4-Ethoxyphenyl)butylamin.

Eine Lösung von 15,82 g 4- (4-^Ethoxyphenyl) buty lamin, 19 g 90 %-iger Ameisensäure und 7,45 g 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd wird unter Rühren 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 4-normaler Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, worauf man die saure Lösung durch Verdampfen konzentriert und das erhaltene Konzentrat sodann mit Wasser verdünnt. Die saure Lösung wird hierauf durch Zugabe von 5-normalem. Natriumhydroxid alkalisch gestellt, und die erhaltene wäßrige alkalische Lösung wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 15,9 g eines öligen Produkts. Das Öl wird entsprechend destilliert, wodurch man 8,86 g N,N-Dimethyl-4-(4-ethoxyphenyl)butylamin erhält. Sdp. 142 bis 145⁰C bei 7 Torr.

Eine Lösung von 2,9 g N,N-Dimethyl-4-(4-ethoxyphenyl)buty1-amin in 150 ml Diethylether, die mit Methylbromid gesättigt ist, wird 72 Stunden bei 25°C gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus 200 ml Methylethylketon umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 3,27 g N,N,N-Trimethyl-4-(4-ethoxyphenyl)butylammoniumbromid. Smp. 15.1 bis -153⁰C.'

209 920

Analyse für C₁₅H₂₆

berechnet: C 56,96, H 8,29, N 4,43, Br 25,26 gefunden: C 56,78, H 7,99, N 4,48, Br 25,24

Beispiele 66 bis 67

Nach dem in Beispiel 65 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen mit der entsprechenden Zimtsäure folgende quaternäre Ammoniumsalze her:

66. N,N,N-Trimethyl-4-(3-chlorphenyl)butylammoniumbromid; Smp. 135 bis 137⁰C.

Analyse für C₁₃H₃₁

berechnet: C 50,91, H 6,90, N 4,57, Br 26,05, Cl 11,56 gefunden: C 51,14, H 6,74, N 4,73, Br 26,22, Cl 11,36

67. N,N,N-Trimethyl-4-(4-methylphenyl)butylammoniumbromid; Smp. 156 bis 158°C.

Analyse für C₁₄H₂

berechnet: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91 gefunden: C 58,64, H 8,66, N 4,96, Br 28,18

Beispiel 68

dl-N_fN,N-Trimethyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid

Eine Lösung von 5,15 g dl-N_r-N-Dimethyl-1 -methyl-4-phenylbutylamin in 75 ml Diethylether, die mit Methyibromid gesättigt ist, wird 12 Stunden bei 25°C gerührt. Der erhaltene

209 920

Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton sowie Methanol umkristallisiert, wodurch man zu 7,05 g dl-N^N-Trimethyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid gelangt. Smp. 197 bis 199°C.

Analyse für C₁₄H₃

berechnet: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91 gefunden: C 59,02, H 8,30, N 5,13, Br 28,03

Beispie 169 d(+)-N,N,N-Trimethyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid

63 g Methyl-3-phenylpropylketon werden mit 59,5 g d(+)-alpha-Methylbenzylamin umgesetzt, wodurch man 115 g d(+)-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-methyl-4-phenylbutylimin erhält. Das erhaltene Imin wird durch Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert, wodurch man zu diastereomerem N-(alpha-Methylbenzyl)~1~methyl-4-phenylbutylamin gelangt, welches destillativ gereinigt wird. Das Amin wird mit Chlorwasserstoff säure umgesetzt, wodurch das entsprechende Hydrochloridsalz entsteht. Durch aufeinanderfolgende Kristallisation aus Ethylacetat und Methanol gelangt man zu 33,79 g d(+)-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-methyl-4-phenylbutylaminiumchlorid. Smp. 156 bis 158°C. Alpha^⁵°(CH₃OH)=+ 46,4°.

Man hydriert 9,12 g d(+)-N-(alpha-Methylbenzyl)-1-methyl-4-phenylbutylamin in Gegenwart von 5 %-igem Palladium auf Kohle, wodurch unter Debenzylierung d(+)-i-Methyl-4-phenylbutyiamin entsteht. Das erhaltene Amin wird dann 12 Stunden bei 50⁰C in Gegenwart von 25 ml 37 %-igem wäßrigem Formaldehyd hydriert, wodurch man zu d(+)-N,N-Dimethyl-1-methyl-4-pheny Ibutylamin gelangt". Dieses Amin wird anschließend

209 920

durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz überführt. Das erhaltene Salz wird aus Ethylacetat und Methanol umkristallisiert. Smp. 123 bis 125°C. /Alpha/p⁵ (CH₃OH)= + 12,4°.

Analyse für C H₀₉ClN

berechnet: C 68,55, H 9,74, N 6,15, Cl' 15,56 gefunden: C 68,60, H 9,61, N 6,15, Cl 15,55

Das obige Hydrochlorid wird in 50 ml Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird mit 5-normalem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit Diethylether extrahiert, worauf man den Etherextrakt mit Wasser wäscht, trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu d(+)-N,N-Dimethyl-1-methyl-4-phenylbutylamin. Eine Lösung von 2,07 g dieses Amins in 150. ml Diethylether wird unter Rühren mit Methylbromid gesättigt. Die Etherlösung wird dann 48 Stunden bei 25°C stehen gelassen, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert und aus 4 0 ml Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 2,23 g d{+)-N,N,N-Trimethyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid. Smp. 206 bis 208⁰C. /Alpha/^⁵ (CH₃OH)= + 24,9°.

Analyse für C₁₄H₉₄BrN

berechnet: C 58,74, H 8,45, N 4,89, Br 27,91 gefunden: C 58,68, H 8,37, N 4,63, Br 27,80

Beispiel 70

1 (- )-N, N, N-Tr imethy 1-1 -inethy 1-4 -phenylbutylammoniumbromid

Nach dem in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren isoliert man 1(-)-1-Methyl-4-phenylbutylamin und dimethyliert diese Verbindung zu l-N,N-Dimethyl-1-methyl-4-phenylbutylamin, durch dessen anschließende Quaternisierung mit Methylbromid man zu 1 (-)-N,N,N-Trimethyl-1-methyl-4-phenylbutylainmoniumbromid gelangt. Smp. 210 bis 212°C. /Alpha/^⁵ (CH₃OH)= - 24,9^ό

H	8	,45,	N	4	/89,	Br	27	,91
H	8	/27,	N	4	,62,	Br	27	/79

Analyse für C₁₄H₃₄

berechnet: C 58,74, gefunden: C 58,47,

Beispiel 71

N^-Dimethyl-N-n-heptyl-S-phenylpropylammoniuTri-p-toluolsulfonat

Durch Umsetzen von 1,69 g N-Methyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammoniumoxalat mit Natriumhydroxid in Diethylether erhält man 1,29 g der freien Base dieser Verbindung. Man gibt 1,29 g N-Methyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylamin in einen 50 ml fassenden Rundkolben und versetzt das Ganze mit 1,08 g Methyl-p-toluolsulfonat in 10 ml Methylethylketon. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß kein sekundäres Amin mehr vorhanden ist. Das Methylethylketon wird daher unter Vakuum verdampft, wodurch ein öliges Produkt zurückbleibt. Durch Kristallisieren dieses öligen Produkts aus Ethylacetat gelangt man zu 1,63 g N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat. Smp. 91 bis 93°C.

Analyse für C₂₅H₃₉NO₃S

berechnet: C 69,24, H 9,07, N 3,23, S 7,39 gefunden: C 69,10, H 8,84, N 3,40, S 7,55

Beispiel '72 N,N,N-Trimethyl-4 (4-nitrophenyl)butylainmoniumbromid

Man gibt 150 ml Diethylether in einen 300 ml fassenden Rundkolben und versetzt das Ganze mit 5,14 g N,N~Dimethyl-4(4-nitrophenyl)butylamin. Dann leitet man in das Reaktions gemisch bis zur Sättigung Methylbromid ein. Nach 10 Minuten erscheint ein Niederschlag. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der angefallene Feststoff wird abfiltriert und aus 75 ml Isopropanol umkristallisiert, wodurch man zu 6,77 g Produkt gelangt. Durch eine zweite Umkristallisation aus 100 ml Isopropanol erhält man 6,44 g N, N, N-Tr ime thy 1- 4/4 -nitrophenyjL/buty lammoniumbromid; Smp. 182 bis 184°C.

Analyse für	C1	3H2	,22/	>°2	6,	67,	N	8	,83
berechnet:	C	49	,33,	H	6",	51,	N	8	,76
gefunden:	C	49	H

Beispiel 73

N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4(4-methoxyphenyl)butylammoniump-toluolsulfonat

Man gibt 24 g N-Ethyl-N-n-heptyl~4-(4-methoxyphenyl)-butylamin in einen 500 ml fassenden Rundkolben und versetzt das Ganze mit 200 ml Ethylbromid. Das Gemisch wird 3,5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine entsprechende

dünnschichtchromatographische Analyse des Re'aktionsgemisches zeigt, daß nur mehr wenig sekundäres Arnin vorhanden ist. Das überschüssige Ethylbromid wird daher unter Vakuum verdampft, wodurch N,N-Diethyl-N-n-hepty1-4(4-methoxyphenyl )butylammoniumbromid in Form eines Öls.zurückbleibt. Sodann wandelt man dieses Bromid wie folgt in die Hydroxidform um: Unter Verwendung von 350 ml Ionenaustauscherharz in der Hydroxidform (BIO-RAD) mit einer Korngröße von 0,075 bis 0,15 mm lichter Maschenweite in einer Menge von 1,2 Milliäquivalent pro ml Harz in einer mit Wasser gepackten Säule nimmt man das öl in Wasser auf und gießt es auf die Säule. Aus der Säule werden 800 ml Lösung aufgefangen. Die erhaltene Lösung wird unter Verwendung von 15g p-Toluolsulfonsäure in Wasser teilweise von pH 12,4 auf pH 10 angesäuert. Beim Ansäuern ölt die Lösung gerne aus. Die so erhaltene Suspension wird über eine mit 300 ml Harz gefüllte Säule geführt, die man vorher durch Waschen mit 1 1 0,4-normaler p-Toluolsulfonsäurelösung in die Tosylatform überführt hat. Insgesamt werden 4 1 Eluat aufgefangen. Das erhaltene Eluat wird 1,5 Tage lyophilisiert, worauf man den hierbei zurückbleibenden Rückstand in heißem Ethylacetat aufnimmt, die Ethylacetatlösung filtriert und dann unter Vakuum eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 44 g eines Öls, das sich beim Stehen verfestigt. Das erhaltene Material wird aus 300 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 36,76 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4(4-methoxyphenyl)butylammonium-p-toluolsulfonat gelangt. Smp. 65 bis 67°C.

Analyse für C₃₉H₄₇NO₄S

berechnet: C 68,87, H 9,37, N 2,77, S 6,34 gefunden: C 68,64, H 9,08, N 2,80, S 6,57

Beispiel 74

N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4(4-hydroxyphenyl)butylammoniumbromid

Nach dem in Beispiel 73 beschriebenen Verfahren löst man 2,03 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4H-methoxyphenylibutylammonium-p-toluolsulfonat in 1500 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird dann in einer mit 30 ml Ionenaustäuscherharz in der Hydroxidform (BIO-RAD) (Korngröße 0,075 bis 0,15 mn lichter Maschenweite) gefüllten Säule in einer Menge von 1,2 Milliäguivalent pioml Harz gewaschen. Man erhält 2,5 1 Eluat. Das Eluat wird 2 Tage lyophilisiert, wodurch ein öliger Rückstand zurückbleibt. Das öl wird zusammen mit einem Gemisch aus Wasser und Diethylether in einen Scheidetrichter gegeben und dreimal mit. Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 48 %-iger Bromwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert. Durch anschließen- ' des Lyophilisieren dieser Schicht gelangt man zu einem braunen öl mit einer kleinen Menge einer weißen öligen Schicht in einer Gesamtmenge von 1,44 g. Dieses Material erhitzt man dann zusammen mit 10 ml-48 %-iger Bromwasserstoffsäure und 15 ml Eisessig 5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird angekühlt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem öligen Material gelangt. Das ölige Material wird in 50 ml Eisessig aufgenommen und insgesamt dreimal zur Trockne eingedampft. Das gebildete öl wird über Nacht in einem Exsikkator aufgehoben, der Kaliumhydroxid und Phosphorpentoxid enthält. Sodann versetzt man das erhaltene Produkt mit 20 ml Ethylacetat, wodurch ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 15 ml Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 460 mg eines bei 82 bis 85°C schmelzenden Materials gelangt. Das Material wird in 15 ml Aceton gelöst und umkristallisiert, wodurch man 349 mg N,N-Diethyl-N-nheptyl-4(4-hydroxyphenyl)butylammoniumbromid erhält. Smp. 83 bis 85°C.

209 920

Analyse für C₃₁H₃

berechnet: C 62,99, H 9,57, N 3,50, Br 19,95 gefunden: C 63,22, H 9,37, N 3,54, Br 20,20

-Beispiel 75

N,N-Dimethy1-N-(2-phenethyl)phenylbutylammoniumbromid

Man gibt 20 g 4-Phenyl-n-butylchlorid und 48 g N-Methyl-N-phenethylamin in einen 100 ml fassenden und mit Siedesteinchen versehenen Rundkolben und erhitzt das Ganze 3 Tage auf 100⁰C. Während des Erhitzens entsteht ein festes Material. Das erhaltene Material wird in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid basisch gestellt, worauf man das Ganze mit Diethylether extrahiert. Der hierbei anfallende Extrakt wird mit 2-normaler Schwefelsäure und Wasser extrahiert. Schwefelsäurelösung, Wasserlösung und Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit 5-normalem Natriumhydroxid basisch gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit gesättigtem ' Natriumchlorid gewaschen. Das Etherlösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, wodurch man zu 64 g eines öligen Materials gelangt. Durch Destillation dieses Materials erhält man 27,04 g N-Methyl-N-(2-phenethyl)phenylbutylamin.

In einem 300 ml. fassenden Rundkolben versetzt man 150 ml Diethylether mit 9,0 g N-Methyl-N-(2-phenethyl)phenylbutylamin. Durch das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bis zur Sättigung gasförmiges Methylbromid geleitet. Das Gemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert.und aus 100 ml Aceton unter Kühlen in einem Kühlschrank umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 8,96 g Ν,Ν-Dimethyl-N-^-phenethyDphenylbutylammoniumbromid; Smp. 98 bis 102⁰C.

Analyse für C_0nEL₀BrN

/U Zo

berechnet: C 66,29, H 7,79, N 3,87, Br 22,05 gefunden: C 66,07, H 7,72, N 3,91, Br 22,16

Beispiel 76

Ν,Ν-Dimethyl-N-(3-phenylpropy1)phenylbutylammoniumbromid

Man setzt Phenylbuttersäurechlorid und 3-Phenylpropylamin unter Bildung des entsprechenden Amids um, durch dessen anschließende Reduktion mit Diboran man N-(3-Phenylpropyl)-4-phenylbutylamin erhält. Dieses Amiri wird mit Ameisensäure und Formaldehyd methyliert, wodurch man zu dem benötigten Ausgangsmaterial N-Methyl-N-(3-phenylpropyl)-4-phenylbutylamin gelangt.

In einem 300 ml fassenden Rundkolben löst man 5,3 g N-Methyl-N-(3-phenylpropyl)phenylbutylamin in 150 ml Diethylether. In das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Sättigung gasförmiges Methylbromid eingeleitet. Das Gemisch wird anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene' Feststoff wird abfiltfiert und aus 100 ml Methylethylketon und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 5,08 g N,N-Dimethyl-N-phenylpropylphenylbutylammoniumbromid gelangt. Smp. 81 bis 83°C.

Analyse für C_ H₃₀BrN

berechnet:	C	67,	01,	H	8	,03,	N	3	,72,	Br	21	,23
gefunden:	C	67,	20,	H	8	,34,	N	3	,49,	Br	21	,53

Beispiel 77

N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumphosphai

- 62- 209 920

Man teilt 960 g 4-Chlor-N,N-diethyl-N-n-heptylbutylammoniumbromid in insgesamt vier Teile mit jeweils 150 bis 200 g auf, worauf man jeweils einen Teil in 1 1 Wasser löst und auf eine mit etwa 90Ό g Ionenaustauscherharz in der Hydroxidform (Dowex 1-X8) gefüllte Säule gießt. Das auf der Säule befindliche guaternäre Ammoniumhydroxid wird solange mit Wasser eluiert, bis die Lösung nur mehr leicht basisch ist (etwa pH 9).

Das aus der lonenaustauschersäule kommende wäßrige Eluat (2 1) wird dreimal mit jeweils 150 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 4,5 angesäuert und dann zur Trockne lyophilisiert. Der erhaltene kristalline Rückstand wird in 1,5 1 heißem Aceton gelöst und die Lösung mit 0,5 1 Diethylether versetzt, wodurch sie trüb wird. Die Lösung wird in ein Trockeneis-Aceton-Bad gegeben und mit einem Impfkristall versetzt. Das hierbei anfallende kristalline Ma-' terial wird durch Absaugen mit einem Filter gesammelt und mit frischem Diethylether gewaschen, wodurch man zu 548 g Material gelangt. Smp. 116 bis 119°C.

Durch Umkristallisieren dieses Materials aus 8 1 Aceton, 1 Dichlormethan und 3 1 Diethylether gelangt man zu 459 g N, N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumphosphat.

Analyse für C₂₁H₃₉NO₄ClP (MG 435 973)

berechnet: C 57,85, H 9,02, N 3,21, P 7,10, Cl 8,13 gefunden: C 57,59, H 9,21, N 3,11, P 6,88, Cl 8,39

Beispiel 78

N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-3 ^-chlorphenylpropylammonium-ptoluolsulfonat

. 209 920

Man'gibt 45 ml eines Ionenaustauscherharzes in der Hydroxidform (BIO-RAD) (Korngröße 0,075 bis 0,15 ram lichte Maschenweite), 1,2 Milliäquivalent pro ml Harz, in eine Säule und wäscht das Ganze bis zur Neutralität mit Wasser. Sodann löst man 4,50 g N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-3-(4-chlor-•phenyl)propylammoniumbromid in 300 ml Wasser und schickt die Lösung durch die Säule. Bis das Eluat nicht mehr basisch ist werden 350 ml Eluat aufgefangen, Die Lösung wird mit 0,2-molarer p-Toluolsulfonsäure von einem anfänglichen pH-Wert von 11,7 auf einen pH-Endwert von 10,4 angesäuert. Eine andere mit 45 ml Harz gefüllte Säule wird solange mit Wasser gewaschen, bis das anfallende Wasser neutral ist. Sodann leitet man durch diese Säule solange die 0,2-molare p-Toluolsulfonsäμrelösung, bis die Säure durch die Säule kommt (300 ml). Die Säule wird dann mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend gibt man die wäßrige Suspension mit einem pH-Wert von 10,4 zur Beendigung der Ansäuerung auf die Säule, wobei man 800 ml Eluat auffängt und über das Wochenende lyophilisiert. Hierbei bleibt ein Feststoff zurück. Der Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Durch anschließende Kristallisation aus 300 ml Ethylacetatlösung gelangt man zu 4,90 g N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-3(4-chlorphenyipropylammonium-p-toluolsulfonat. Smp. 117 bis 119°C.

Analyse für C₂₅H₃₈ClNO₃S

berechnet: C 64,15, H 8,18, N 2,99, Cl 7,57, S 6,85 gefunden: C 64,31, H 7,90, N 3,16, Cl 7,68, S 6,91

Beispiel 79

N,N-Diethyl~N-n-heptyl-3(4-chlorphenyl)propylammoniumbromid

Man gibt 7,764 g N-Ethyl-N-n-heptyl-3(4-chlor)propylamin in einen 200 ml fassenden Rundkolben. Sodann werden 90 ml Ethylbromid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das überschüssige Ethylbromid wird unter Vakuum abgedampft, wodurch ein sich langsam verfestigendes öl zurückbleibt. Dieses Material wird aus 400 ml Ethylacetat unter Animpfen kristallisiert, wodurch man zu 9,29 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-3(4-chlorphenyDpropylammoniumbromid gelangt. Smp. 83 bis 85°C.

Analyse für C₂₀H₃₅BrClN

berechnet: C 59,33, H 8,71, N 3,46, Cl 8,76, Br 19,74 gefunden: C 59,37, H 8,51, N 3,22, Cl 8,87, Br 20,07

Beispiel- 80 N, N-Diethyl-N-n-heptyl-4 (4 -chlorphenyl) butylammoniumbenzol sulf onat

Man füllt verschiedene Säulen jeweils mit 100 ml eines Ionenaustauscherharzes in der Hydroxidform (BIO-RAD) (0,075 bis 0,15 mm lichte Maschenweite), 1,2 Milliäquivalent pro ml Harz. Die einzelnen Säulen werden mit Wasser neutral gewaschen. Sodann löst man 9,9 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid in 50 ml Wasser. Die Lösung wird auf die Säule gegeben, wobei man solange Eluat auffängt, bis das aus der Säule kommende Material wieder neutral ist (300 ml). Das erhaltene Eluat wird unter Verwendung von 0,2-molarer p-Toluolsulfonsäure von pH 12,4 auf pH 10,4 angesäuert. Die Lösung trübt sich unter Bildung einer öligen Suspension ein. Die erhaltene Suspension wird auf eine mit 100 ml Harz gefüllte Säule gegeben, die man vorher'von der Hydroxidform in die Benzolsulfonsäureform überführt hat. Man fängt .800. ml Eluat. auf und beläßt den Rest über Nacht in der Säule.

209 920

Sodann fängt man drei weitere Anteile von jeweils 800 ml Eluat auf. Das gesamte Material wird vereinigt und über das Wochenende lyophilisiert, wodurch man zu einem öligen Rückstand gelangt, der sich bereits etwas verfestigt hat. Das öl wird in Ethylacetat aufgenommen, worauf man die Lösung zur Entfernung vorhandener Feststoffe filtriert und unter Vakuum einengt. Auf diese Weise gelangt man zu 11,994 g eines Öls. Das öl wird in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, worauf man das Ganze in einem Kühlschrank kühlt und mit Kristallen animpft. Über Nacht kommt es unter Kristallisation zur Bildung von 9,325 g Produkt. Smp. 46 bis 48°C. Das Material wird erneut aus 100 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 8,82 g der Titelverbindung erhält. Smp. 47 bis 49°C. ·

Analyse für C₉₇H₄

berechnet: C 65,36, H 8,53, N 2,82, Cl 7,15, S 6,46 gefunden: C 65,34, H 8,26, N 3,14, Cl 7,23, S 6,66

Beispiel 81

N ,N-Di-n-oc ty 1-N-methyl-4-phenylbutylammoniuinbromid

In einem 300 ml fassenden Rundkolben versetzt man 150 ml Diethylether mit 5,787 g N,N-Di~n-octyl-4-phenylbutylamin. Sodann leitet man in das Reaktionsgemisch bis zur Sättigung gasförmiges Methylbromid ein. Das Gemisch wird anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine zu diesem Zeitpunkt durchgeführte dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß noch geringe Mengen an sekundärem Amin vorhanden sind. Die Feststoffe werden von der Suspension abfilt'riert und aus 5D ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 5,848 g N,N-Di-n-octyl-N-methyl~4-phenylbutylammoniuinbromid gelangt. Smp. 65 bis 67⁰C.

209 920

Analyse für C₃₇H₅₀BrN

berechnet: C 69,20, H 10,76, N 2,99, Br 17,05 gefunden: C 69,25, H 10,56, N 3,09, Br 16,93

Beispiel 82 N,N,N-Triethyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid

Man gibt 3,65 g N,N-Diethyl-1-methyl-4-phenylbutylamin und 35 ml Ethylbromid in einen 100 ml fassenden Rundkolben und erhitzt das Ganze 3 Tage auf Rückflußtemperatur. Am Ende dieser Zeit ist ein weißer Niederschlag entstanden. Das Gemisch wird abgekühlt und zur Entfernung von überschüssigem Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, wodurch ein ölartiges halbfestes Produkt zurückbleibt. Man versetzt das Ganze mit 50 ml Diethylether und filtriert die noch vorhandenen Feststoffe ab. Durch anschließendes Eindampfen der Diethyletherlösung unter Vakuum gelangt man zu 3,135 g Material, welches man in einen 100 ml fassenden Rundkolben gibt, mit 35 ml Ethylbromid versetzt und etwa 1 Woche auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand in 75 ml Diethylether aufnimmt und den vorhandenen Feststoff abfiltriert. Das Material wird aus 50 ml Methylethylketon umkristallisiert, wodurch man zu 619 mg Ν,Ν,Ν-Triethyl-T-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid gelangt. Smp. 123 bis 125°C.

Analyse für C₁₇H_₀BrN

berechnet: C 62,19, H 9,21, N 4,27, Br 24,34 gefunden: C 62,13, H 9,06, N 4,29, Br 24,05

Beispiel83

Ν,Ν-Dimethyl-N-(1-methylheptyl)-4-phenylbutylammoniumbromid

Man setzt 4-Phenylbutyrylchlorid mit 1-Methylheptylamin zu N-(1-Methylheptyl)-4-phenylbutyramid um, welches man anschließend durch Umsetzung mit Diboran in Tetrahydrofuran zu N-(1-Methylheptyl)-4-phenylbutylamin reduziert. Das entstandene Amin wird dann mit Ameisensäure und Formaldehyd umgesetzt, wodurch man zu N-Methyl-N-(1-methylheptyl)-4-phenylbutylamin gelangt. .

Ein Gemisch aus 5,07 g N-Methyl-N-(1-methylheptyl)-4-phenylbutylamin und 150 ml Diethylether wird mit gasförmigem Methylbromid gesättigt. Die Lösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 3,76 g N,N-Dimethyl-N-(1-methylheptyl)-4-phenylbutylammoniumbromid gelangt. Smp. 111 bis 113°C.

Analyse für C_?QH^,BrN berechnet: C 64,85, H gefunden: C 64,64, H

.Beispiel 84 \

Ν,Ν-Oiethyl-N-(3-methylbutyl)-4(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid

Durch Umsetzen von 4-(4—Nitrophenyl)butyrylchlorid mit 3-Methylbutylamin bildet man das entsprechende Amid, welches man dann durch Umsetzen mit Diboran zu N-(3-Methylbutyl)-4-(4-nitrophenyl)butylamin reduziert.

9	,80,	N	3	,78,	Br	21	,57
9	,65,	N	3	,68,	Br	21	,45

209 920

In einen 500 ml fassenden Dreihalsrundkolben gibt man 19,183 g N-3-Methylbutyl-4(4-nitrophenyl)butylamin in 70 ml Aceton und versetzt das Ganze dann mit 15,4 g Natriumcarbonat in 70 ml Wasser. Das Gemisch wird auf unter 30⁰C abgekühlt und dann tropfenweise mit 11,35 ml Acetylchlorid in 70 ml Aceton versetzt, wobei man die Temperatur auf unter 30⁰C hält. Nach beendeter Zugabe des Acetylchlorids entsteht ein Niederschlag. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter Vakuum verdampft. Das erhaltene Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, einmal mit Wasser, einmal mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure, viermal mit Wasser und abschließend noch einmal mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen. Die Etherlösung wird getrocknet und zur Entfernung des gesamten Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 21,81 g N-3-Methylbutyl-N-acetyl-4(4-nitrophenyl)butylamin gelangt.

Man gibt 220 ml 1-molares Diboran in Tetrahydrofuran in einen 1 1 fassenden Dreihalsrundkolben. Sodann versetzt man das Ganze tropfenweise mit 21,81 g des in obiger Weise hergestellten N-(3-Methylbutyl)-N-acetyl-4(4-nitrophenyl)butylamins in 100 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach entsprechendem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch zur Zersetzung von überschüssigem Diboran mit 200 ml 2-normaler Chlorwasserstoff säure. Das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen entfernt. Das erhaltene Material versetzt man mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und erhitzt das Gemisch zur Zersetzung des Diborankomplexes 45 Minuten auf Rückflußtemperatur. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, mit 5-normalem Natriumhydroxid basisch gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden

mit 5-normalem Natriumhydroxid basisch gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 19,82 g N-Ethyl-N-(3-methylbutyl)-A-(4-nitrophenyl )butylamin gelangt. . .,...'... .· .·.

Man gibt 3,383 g N-Ethyl-N-(3-methylbutyl)-4-(4~nitrophenyl)butylamin und 40 ml Ethylbromid in einen 100 ml fassenden Rundkolben und erhitzt das Ganze 5 Tage auf Rückflußtemperatur. Während dieser Zeit fällt ein Feststoff aus. Das überschüssige Ethylbromid wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand aus 75 ml Methylethylketon umkristallisiert, wodurch man zu 2,28 g N,N-Diethyl-N-(3-methylbutyl)-4(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid gelangt. Smp. 114 bis

Analyse für C.qH_~BrN₂O„

berechnet: C 56,85, H 8,29, N 6,98, Br 19,91 gefunden: C 56,62, H 8,11, N 6,69, Br 19,62

Beispiel 85

N,N-Diethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylammoniumbromid

In einen 200 ml fassenden Rundkolben gibt man 5,21 g N-Ethyl-N-nHiexyl-S-phenylpropylartiin.und versetzt das Ganze mit 100 ml Ethylbromid. Das Gemisch wird 5 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch anschließendes Verdampfen des überschüssigen Ethylbromids unter Vakuum gelangt man zu einem öl von N,N~Diethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylammoniumbromid. :.

-⁷⁰ - 209 92Ö

Beispiel 86

N,N-Diethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylammonium~p-toluolsulfonat

Zwei Säulen füllt man jeweils mit 40 ml Ionenaustauscherharz in der Hydroxidform (BIO-RAD) (Korngröße 0,075 bis 0,15 mm lichte Maschenweite), 1,2 Milliäquivalent pro ml Harz. Eine der Säulen wird dann mit Wasser neutral gewaschen. Hierauf.nimmt man das nach Beispiel 85 hergestellte N,N-Diethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylamraoniumbroinid in 200 ml Wasser auf und gibt die Lösung zur Umwandlung des Brornids in das Hydroxid auf die Säule. Die so erhaltene wäßrige Säule wird dann mit 0,2-normaler p-'Toluolsulfonsäure auf pH 7 angesäuert. Die andere Säule wird solange mit 0,2-normaler p-Toluolsulfonsäurelösung gewaschen, bis die austretende Waschflüssigkeit sauer ist. Sie wird anschließend mit Wasser neutral gewaschen. In die so gebildete Tosylatsäule gibt man dann die teilweise angesäuerte wäßrige Lösung. Man fängt etwa 11 Wasser auf und lyophilisiert das Ganze anschließend. Der hierbei erhaltene Feststoff wird aus 50 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 8,10 g N,N-Diethyl~N-n-hexy1-3-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat gelangt. Smp. 61 bis 63°C.

Analyse für	C	6H4	.,NSO.	H	9	,23,	N	3	,13,	S	7	,16
berechnet:	C	69	,76,	H	8	,96,	N	2	,92,	S	7	,22
gefunden:	69	,84,

. . Beispiel 87

^,N-Diethyl-N-n-heptyl-S-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat . . :

In einen 100 ml fassenden Rundkolben gibt man 5,302 g N-Ethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylamin und 50 ml Ethylbromid. Das Gemisch wird 6 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch anschließendes Entfernen von überschüssigem Ethylbromid durch Verdampfen unter Vakuum gelangt man zu einem öligen Material. Dieses Material wird aus 150 ml Ethylacetat kristallisiert, das eine Spur Aceton enthält. Auf diese Weise erhält man 6,35 g Ν,Ν-Diethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammoniumbromid. Smp. 60 bis 62⁰C. Das Material wird ein zweites Mal aus Ethylacetat, das eine Spur Aceton enthält, umkristallisiert, worauf man das Ganze bei Raumtemperatur stehen läßt. Auf diese Weise gelangt man zu 3,34 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl~3-phenylpropylammoniuinbromid. Smp. 65 bis 68°C,

Man bepackt zwei Säulen mit 10 ml Ionenaustauscherharz in der Hydroxidform (BIO-RAD) (Korngröße 0,075 bis 0,15 mm lichte Maschenweite). Eine der Säulen wäscht man solange mit Wasser, bis das Waschwasser neutral ist. Sodann löst man 5,387 g N^-Diethyl-N-n-heptyl-B-phenylpropylammoniurnbromid in Wasser und gibt das Ganze zur Umwandlung in die Hydroxidform auf die Säule. Man fängt solange Eluat auf, bis dieses nicht mehr basisch reagiert. Das Eluat wird dann mit 0,2-normaler p-Toluolsulfonsäurelösung auf pH 6 angesäuert. Die andere Säule wird mit 0,2-normaler p-Toluolsolfonsäure gewaschen, bis das austretende Waschwasser sauer ist. Sodann wäscht man die Säule bis zur Neutralität mit Wasser. Die obige teilweise angesäuerte Lösung wird dann auf die so gebildete Tosylatsäule gegeben. Man fängt 500 ml Waschwasser auf und lyophilisiert das Ganze über Nacht, wodurch man zu einem halbfesten Material gelangt. Dieses Material wird aus 40 ml Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 2,16 g N,N-Diethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat gelangt. Smp. 74 bis 76⁰C.

Analyse für C₂₇H₄₃NSO₃

berechnet:	C	70,	24,	H	9	,39,	N	3	,03,	S	6	,94
gefunden:	C	70,	01,	H	9	,15,	N	2	,84,	S	6	,93

Beispiel 88

N,N,N-Trimethyl-3-(4-nitrophenyl)propylammoniumbromid

Ein mit 150 ml Diethylether gefüllter Rundkolben wird mit 1,12 g N,N-Dimethyl-3(4-nitrophenyl)propylamin versetzt. Sodann leitet man in das erhaltene Reaktionsgemisch bis zur Sättigung gasförmiges Methylbromid ein. Das Gemisch wird dann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert, wodurch man zu 1,49 g der Titelverbindung gelangt. Smp. 180 bis 181⁰C.

Analyse für C₁₂H₁₉BrN₃O₂ berechnet: C 47,54, H 6,32, gefunden: C 47,29, H 6,07,

N	9	,24,	Br	26	,35
N	.9	,13,	Br	26	,66.

Claims (68)

1. Erfindungsan.sprüche

   1. Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze von Phenylpropylaminen und Phenylbutylaminen der allgemeinen Formel I ·

   R¹ R³
   ·=· ι . ι

   R² R⁵

   worin η für 1 oder 2 steht,

   R Wasserstoff oder C -C -Alkyl bedeutet,

   R Wasserstoff oder C₁-C-_}-Alkyl ist,

   R für C₁- C.-Alkyl oder Phenyl (C₁-C₄) alkyl steht,

   R⁴ für Cj-Cg-Alkyl steht,

   R⁵ für C₁-C _O-Alkyl steht oder

   4 5

   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das

   sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis Kohlenstoffatomen bilden,

   (Z. "I

   R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, C₁-C₃-AIkOXy oder C.-C₃-Alkyl bedeuten,

   mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R

   7
   oder .R Wasserstoff ist und daß ferner, falls η für 1 steht und R sowie R unabhängig voneinander eine andere Bedeutung als Nitro haben, der Substituent R dann für C^-C. «-Alkyl steht/ und

   X ein therapeutisch unbedenkliches Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein tertiäres Arylamin

   der Formel II

   R_nR, η (Ii)./

   worin R₀, R_n und R_1n zusammen aus den Substituenten ο y lu

   R₄, R_ und R₁₁ ausgewählt sind, · wobei R₁₁ für·einen Rest der Formel

   R⁷ . ' , -

   steht und wobei jeder der Substituenten R , R , R₁. und. R₁₁

   • j ft O II

   nur einmal vorkommt,

   mit einer Verbindung der Formel III

   R₁₂ Y · (HD ,

   worin R₁₉ den oben nicht ausgewählten Substituenten R-,, R., R_ oder R₁₁ entspricht und Y dem oben angegebenen Sub-

   fr O ι!

   stituenten X entspricht oder eine andere abspaltbare Gruppe bedeutet,

   umsetzt und, falls Y für eine andere abspaltbare Gruppe als für X steht, diese abspaltbare Gruppe dann durch eine Gruppe X ersetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-(n-nonyl)-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-(n-nonyl)-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt..
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Din-heptyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n-heptyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-n-octyl-4-phenylbutylammoniumbromid,' dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-octyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Din-hexyl-N-methyl-4-phenylbutylainmoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n-hexyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Din-pentyl-N-methyl-4-phenylbutylainmoniumbromid, dadurch ge- · kennzeichnet, daß man N,N-Di-n-pentyi-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-isopropyl-4-phenylbutylammoniumbroinid, dadurch
   gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-isopropyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid'umsetzt.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,K-Dimethyl-N-n-propyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-propyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
9. 9. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-n-pentyl-4-phenylbutylarnmoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-pentyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.

   209 920
10. 10. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-n-hexyl-4-phenylbutylammoniumbroraid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-hexyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
11. 11. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-(1-methylpropyl)-4-phenylbutylammoniumbromid/ dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
12. 12. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N, N-Dimethyl-N-isobutyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-isobutyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
13. 13. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Din-propyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromxd, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n-propyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
14. 14. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Diethyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
15. 15. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Di-n-butyl~N-methyl-4-phenylbutylarnmöniumbromid, dadurch gekennzeichnet/daß man N,N-Di-n-butyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
16. 16. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-n-butyl-4-phenylbutyl.airanoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-butyl-4-phenylbutylämin mit Methvlbromid umsetzt.
17. 17. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dx-n-pentyl-N-ethy 1-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n-pentyl-4-phenylbutylamin mit Ethylbromid umsetzt.
18. 18. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N, N-Dimethyl-N-ethy1-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-phenylbutylammoniumbromid mit Ethylbromid umsetzt.
19. 19. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Triethyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Diethyl-4-phenylbutylaminbromid mit Ethylbromid umsetzt.
20. 20. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Tri-n-propyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n~propyl-4-phenylbutylamin mit n-Propylbromid umsetzt.
21. 21. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N-Methyl-N-(4-phenylbutyl)hexahydroazepiniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(4-Phenylbutyl)hexahydroazepin mit Methylbromid umsetzt. · .
22. 22. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N-Methyl~N-(4-phenylbutyl) tetrahydropyrroliumbrornid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(4-Phenylbutyl)tetrahydropyrrolin mit Methylbromid umsetzt.
23. 23. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trirnethyl-4-ijheriylbutylairimoniummethan3ulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-phenylbutylamin mit Dimethylsulfat umsetzt.

    -78- 209 920
24. 24. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N-Methyl-N-(4-phenylbutyl)piperidiniummethansulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(4-Phenylbutyl)piperidin mit Dimethylsulfat umsetzt.
25. 25. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin mit Ethylbromid umsetzt.
26. 26. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N-n-Heptyl-N-methyl-N-n-pentyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-n-Heptyl-N-n-pentyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
27. 27. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin mit Methylbromid umsetzt.
28. 28. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt.
29. 29. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Triethyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Diethyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt.
30. 30. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Di-n-pentyl-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n-pentyl-4-(4-chlorphenyl) butylamin mit Methylbromid umsetzt.
31. 31. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-N-n-heptyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-heptyl-1-methyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
32. 32. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Triethyl-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Diethyl-1-methyl-4-phenylbutylaminbromid mit Ethylbromid umsetzt.
33. 33. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Trimethy1-1-methyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-1-methyl-4~ (4-chlorphenyl)butylamin mit Methylbromid umsetzt.
34. 34. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt.
35. 35. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-4-(4-methoxypheny1)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.
36. 36. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylamin mit Ethylbromid umsetzt und das Bromidanion dann durch das p-Toluolsulfonatanion ersetzt.
37. 37. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N₇N-Trimethyl-4-f4-fluorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.

    209 920
38. 38. Verfahren nach Punkt T zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-4-(4-ethylpheny1)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-ethylphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.
39. 39. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-chlorphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.
40. 40. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Trimethyl-4-(4-bromphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-bromphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.
41. 41. Verfahren nach Punkt 1 -zur Herstellung von N,N,N-Trimethyl-1-n-propy1-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-1~n-propyl-4-phenylbuty lamin mit Methylbromid umsetzt.
42. 42. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Trimethyl-1-ethyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-1-ethyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
43. 43. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-1,i-dimethyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-1,i-dimethyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
44. 44. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-4-(4-ethoxyphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-ethoxyphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.

    209 920
45. 45. " Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Trimethyl-4-(3-chlorphenyl) buty laitimoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(3-chlorphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.
46. 46. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Trimethyl-4-(4-methylphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4-(4-methylphenyl)-butylamin mit Methylbromid umsetzt.
47. 47. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von dl-N,-N,N-Trimethy1-1-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man dl-N,N-Dimethyl-1-methyl-4-phenylbutylamin mit Me^hylbromid umsetzt.
48. 48. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von d(+)-Ν,Ν,Ν-Trimethyl-1-methyl-4-pheriylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man d(+)-Ν,Ν-Dimethyl-i-methyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
49. 49. Verfahren nach. Punkt 1 zur Herstellung von 1(-)-N, N,N-Trimethy1-1-methy1-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man l-N,N-Dimethyl-1-methyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
50. 50. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N,N-Trimethy1-4(4-nitrophenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-4(4-nitrophenyl)butylamin mit Methylbromid umsetzt.
51. 51. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N-n-Heptyl-N,N-dimethyl-3-(4-chlorphenyl)propylammonium-p- toluolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-n-Heptyl-N-methyl-3-(4-chlorphenyl)propylamin mit Methylbromid umsetzt und dann das Bromidanion durch das p-Toiuolsulfonatanion ersetzt.

    Q "J _
52. 52. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Trimethyl-3-(4-nitrophenyl)propylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-propylamin mit Methylbromid umsetzt.
53. 53. Verfahren nach Punkt . 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-methoxyphenyl)butylammonium-ptoluolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-methoxyphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt und dann das Bromidanion durch das p-Toluolsulfonatanion ersetzt.
54. 54. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-3-(4-chlorphenyl)propylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-hepty1-3-(4-chlorphenyl) propylamin mit Ethylbromid umsetzt.
55. 55. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylarrjnoniumbenzolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-nheptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt und dann das Bromidanion durch das Benzolsulfonatanion ersetzt.
56. 56. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N-Methyl-N,N-di-n-octyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Di-n-octyl-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
57. 57. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ν,Ν,Ν-Triethyl-1~methyl-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Diethyl-1-methyl-4-phenylbutyl- . amin mit Ethylbromid umsetzt. .' '..
58. 58. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Dimethyl-N-(1-methylhepty1)-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-(1-methylheptyl)-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
59. 59. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Diethyl-N-(3-methylbutyl)-4-(4-nitrophenyl)butylammonium~ bromid₇ dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-(3-methylbutyl) -4-(4-nitrophenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt.
60. 60. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Diethyl-N-n-hepty1-4(4-hydroxyphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-4-(4-hydroxyphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt.
61. 61. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Dimethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylamin mit Methyl-p-toluolsulfonat umsetzt.
62. 62. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Dimethyl-N-(3-phenylpropyl)-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-(3-phenylpropyl) -4 -phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
63. 63. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Dimethyl-N-(2-phenethyl)-4-phenylbutylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N-(2-phenethyl)-4-phenylbutylamin mit Methylbromid umsetzt.
64. 64. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N₇N-Diethyl-N-n-heptyl-4(4-methoxyphenyl)butylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-4-(4-methöxyphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt.
65. 65. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumphosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin mit Ethylbromid umsetzt und das Bromidanion dann durch das' Phosphatanion ersetzt.
66. 66. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N~ Diethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-hexyl-3-phenylpropylamin mit Ethylbromid umsetzt.
67. 67. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammoniumbromid, dadurch gekennzeichnet» daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylamin mit Ethylbromid umsetzt.
68. 68. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von N,N-Diethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylammonium-p-toluolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Ethyl-N-n-heptyl-3-phenylpropylamin mit Ethylbromid umsetzt und das Bromidanion dann durch das p-Toluolsulfonatanion ersetzt.