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CN1305474A - 帕罗西汀马来酸盐 - Google Patents

帕罗西汀马来酸盐 Download PDF

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CN1305474A
CN1305474A CN99807148A CN99807148A CN1305474A CN 1305474 A CN1305474 A CN 1305474A CN 99807148 A CN99807148 A CN 99807148A CN 99807148 A CN99807148 A CN 99807148A CN 1305474 A CN1305474 A CN 1305474A
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CN
China
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paroxetine
maleate
solution
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salt
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CN99807148A
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English (en)
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V·W·雅赛维茨
A·D·琼斯
J·曼
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SmithKline Beecham Ltd
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SmithKline Beecham Ltd
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Priority claimed from GBGB9823856.1A external-priority patent/GB9823856D0/en
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Abstract

帕罗西汀马来酸盐和其制备方法以及其在治疗和预防特别是抑郁症中的应用。

Description

帕罗西汀马来酸盐
本发明涉及新化合物、其制备方法以及其在治疗疾病中的应用。
US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森氏病特性的药物产品。在其中所公开的化合物当中，特别重要的化合物是帕罗西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’,4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式异构体。在治疗中，该化合物是以盐酸盐形式使用，以治疗和预防特别是抑郁症、强迫观念与行为性障碍(OCD)以及恐慌症。
US4007196的实施例2中描述了通过将N-甲基衍生物脱甲基来制备帕罗西汀。通过将苯溶液蒸发分离到了油状物形式的帕罗西汀游离碱。将该游离碱溶于醚，并用马来酸的乙醚溶液处理以形成结晶产物，用99％乙醇-醚重结晶，获得了熔点为136-8℃的马来酸盐。除了熔点以外，没有任何表明产物具有此明确结构的特性数据。
此外，苯和醚都不是用于商业生产的可取溶剂，因为其高度易燃性、可能存在的爆炸性残余物、以及毒性残余物需要采取高成本的控制措施。US4007196的实施例2中描述的方法也不适于商业应用，因为其生成了浓的粘性胶状物。
我们现在惊奇地发现了可用作当前市售帕罗西汀盐酸盐替代品、或用作制备该盐酸盐的中间体的新的帕罗西汀马来酸盐，以及适于商业应用的新制备方法。
在本发明一个方面，本发明提供了其中帕罗西汀与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的帕罗西汀马来酸盐。在本发明另一个方面，本发明提供了其中帕罗西汀与马来酸的比例(摩尔比)为2∶1的帕罗西汀马来酸盐。
在1∶1盐中，马来酸阴离子可以与除帕罗西汀之外的质子(氢原子)缔合，或者可以与其它阳离子例如碱金属或铵阳离子缔合。在前一情况下，该1∶1盐可描述为帕罗西汀马来酸氢盐，在后一情况下，该1∶1盐可描述为混合盐。
一方面，本发明新的盐是非结晶形式，可以是固体或油状物。优选将油状物吸收在固体载体上，尤其是可用作药物组合物组分的载体上。
另一方面，本发明新的盐是结晶形式。当结晶形式以一种以上多晶型物存在时，每一多晶型物都形成本发明另一方面。
我们已经发现，其中帕罗西汀与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的结晶帕罗西汀马来酸盐以至少两种多晶型存在。
因此，本发明另一方面提供了熔点为139-141℃、具有基本上如下文中实施例1所公开的IR或XRD光谱的A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐；和熔点为136-138℃、具有基本上如下文中实施例2所公开的IR或XRD光谱的B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐。
上述帕罗西汀马来酸盐可通过将适当化学计算量的马来酸与帕罗西汀游离碱接触而制得。帕罗西汀游离碱优选在溶液中，更优选该碱和酸都在溶液中。混合盐可通过下述方法制得：在原位形成1∶1盐前体或使用预先形成的前体；并将该前体在溶液中与含有金属或铵离子的溶液接触。
最常用的溶剂是适于调动帕罗西汀游离碱的溶剂，例如甲苯，醇例如甲醇、乙醇、丙-2-醇，酯例如乙酸乙酯，酮例如丙酮和丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和醚例如四氢呋喃和乙醚。可将马来酸以固体形式加入，但是优选以在有机溶剂例如乙醇或乙酸乙酯、或水、甲醇、丙-2-醇、或丙酮中的溶液形式加入。还可以将马来酸以可溶盐例如马来酸铵、或胺例如乙胺或二乙胺的马来酸盐形式加入。
帕罗西汀碱的浓度优选为5-50％重量/体积，更优选为10-30％。当在溶液中使用时，马来酸的浓度优选为0.1-5、更优选为0.5-2摩尔。可采用升高的温度以提高溶解度。
可通过常规方法从如上所述获得的盐溶液中以固体形式分离出盐。例如，非结晶盐可通过下述方法制得：从溶液中沉淀，将溶液喷雾干燥和冷冻干燥，将溶液蒸发至玻璃状物，或将油状物真空干燥，或者将通过游离碱和酸反应获得的熔化物固化。
结晶盐可通过下述方法制得：直接从产物在其中具有有限溶解度的溶剂中结晶，或研制或结晶非结晶盐。例如，可从不同有机溶剂中重结晶帕罗西汀马来酸盐，所述溶剂有例如乙腈、丁酮、仲丁醇、二氯甲烷、乙醇、3-戊酮、丙-2-醇和甲苯。通过将部分或所有溶剂蒸发，或通过在升高的温度下结晶、然后控制冷却、优选分步冷却可改善盐的收率。可小心地控制沉淀温度和加入晶种来改善制备方法、粒径分布以及产物形式的再现性。单独的多晶型物优选直接从盐溶液中结晶，但是也可使用其它多晶型物的晶种从一种多晶型物的溶液中重结晶。
因此，A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐可通过从帕罗西汀马来酸盐溶液中结晶而制得，其中所述帕罗西汀马来酸盐溶液可通过例如将帕罗西汀游离碱溶液和马来酸溶液混合在一起而制得。使用过量马来酸是有利的，例如1∶1-1∶1.5、优选1.1-1.3的摩尔比。合适的溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙-2-醇、丙-1-醇、仲丁醇、丁-1-醇、甲基异丁基酮、丙酮和乙腈，或溶剂混合物，包括与甲苯的混合物。
B型马来酸盐可通过将A型重结晶而制得(反之亦然)。更优选和有利的是，通过以类似于A型的方式结晶来直接制备B型，也就是说直接从帕罗西汀马来酸盐溶液中结晶，所述溶液是通过通常在制备方法的最后一步将帕罗西汀游离碱溶液与马来酸溶液混合在一起而获得的。可使用多种溶剂，尤其是当还加入晶种来保证形成所需多晶型物时更是如此，但是优选的溶剂包括甲苯、丁酮、丙酮和二氯甲烷。也可使用丙-2-醇。
在该方法中，可加入所需多晶型物晶种以保证形成多晶型物的可靠性和控制晶体大小分布。
已经发现，甲苯或含有甲苯的混合物属于最适于制备B型帕罗西汀马来酸盐的溶剂。
B型的加工性质一般优于A型，这是因为该多晶型物具有更好的粒状、并且更易于过滤、洗涤和干燥。所以本发明提供了帕罗西汀(1∶1)马来酸盐的特别便利的制备方法，其中避免了使用不适溶剂，并且在甲苯中制备帕罗西汀游离碱溶液，以及直接转化成马来酸盐。制备帕罗西汀的已知方法使用甲苯作为所选溶剂。在本发明B型帕罗西汀马来酸盐公开以前，没有任何使用该游离碱的甲苯溶液作为原料的方便可行方法，因为处理这种溶液会产生油状物或胶状物形式的帕罗西汀马来酸盐。
制备帕罗西汀马来酸盐的另一方法是用帕罗西汀盐与有机酸例如乙酸作为原料，而不是用帕罗西汀游离碱作为原料。使用帕罗西汀的其它盐作为原料适于制备结晶盐，或者如果使用挥发性酸例如乙酸的话，通过包括蒸发(例如冷冻干燥和喷雾干燥)的方法制备非结晶盐。
当从溶液中分离期间盐与溶解它的溶剂缔合时，可获得溶剂化物形式的盐。所有这种溶剂化物都形成本发明另一方面。通过加热，例如通过烘箱干燥，或者通过用不形成溶剂化物的置换溶剂处理，可将溶剂化物转化成非溶剂化盐。
在分离帕罗西汀马来酸盐之前，可通过共沸蒸馏将水从含有该盐的溶液中除去，以防止形成水合物，或获得无水产物。在这仲情况下，用于溶解该盐的合适溶剂是能与水形成共沸物的溶剂，例如甲苯和丙-2-醇。还应当知道，也可使用溶剂混合物来帮助共沸除去水。
可依据在US4007196和EP-B-0223403中综合描述的方法制备帕罗西汀游离碱。马来酸可商购获得。
本发明化合物可用于治疗和预防下述疾病：
酒精中毒、焦虑、抑郁症、强迫观念与行为性障碍、恐慌性障碍、慢性疼痛、肥胖症、老年性痴呆、偏头痛、食欲过盛、厌食、社交恐惧症、经前期综合征(PMS)、青春期抑郁、拔毛发癖、精神抑郁症、物质滥用。
这些疾病在下文中称为“所述疾病”。
本发明还提供了治疗和/或预防任意一种或多种所述疾病的方法，包括将有效和/或预防量的本发明盐对需要这种治疗的患者给药。
本发明还提供了用于治疗和/或预防所述疾病的药物组合物，所述组合物包含本发明盐与可药用载体的混合物。
本发明还提供了本发明盐在治疗和/或预防所述疾病中的应用。
本发明还提供了本发明盐在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用。
本发明最适于用于治疗抑郁症、OCD和恐慌。
可配制含有本发明盐的组合物以通过任意途径给药，例如口服给药、舌下给药、直肠给药、局部给药、非胃肠道给药、静脉内给药或肌内给药。如果需要的话，可将制剂设计成缓慢释放本发明帕罗西汀盐的制剂。
本发明药物可以呈例如片剂、胶囊剂、小药囊、瓶装制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重新配制粉剂，或液体制剂例如溶液剂或悬浮剂，或栓剂。
本发明组合物通常以含有1-200mg活性组分(按游离碱计)、更经常含5-100mg例如10-50mg如10、12.5、15、20、25、30或40mg活性组分的单位剂量组合物形式提供给患者(人)。单位剂量最优选含有20mg活性组分(按游离碱计)。这种组合物通常每天给药1-6次，例如2、3或4次，这样活性剂的给药总量为5-400mg活性组分(按游离碱计)。单位剂量最优选每天给药1次。
优选的单位剂型包括片剂或胶囊剂。
可通过常规混合方法例如混合、填充和压片来配制本发明组合物。
适用于本发明的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和/或防腐剂。可以以常规方式使用这些添加剂，例如以类似于已用于市售抗抑郁剂的方式使用。
药物组合物的具体实例包括在EP-B-0-223403和US4007196中描述的组合物，在二者所描述的组合物中，本发明产物可用作活性组分。
下述实施例举例说明本发明：
实施例1
制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将马来酸[14.8g,0.128mol]在乙酸乙酯[100ml]中搅拌，将该溶液轻微加热。然后在搅拌下迅速加入在乙酸乙酯中的帕罗西汀游离碱[42.7g]，该悬浮液短暂地变澄清，然后立即固化。继续加热直至该溶液回流，然后搅拌该混合物。在搅拌下将该混合物冷却，将冷却的溶液过滤并用乙酸乙酯[25ml]洗涤，在真空烘箱中于40℃干燥3小时，获得了A型帕罗西汀马来酸盐。NMR表明帕罗西汀与马来酸的比例为1∶1。  熔点为139-141℃IR1674,1360,1306,1269,1248,1190,1137,1101,1026,863,834,783,706,597.XRD
角      d-值    峰强度
[°2q]  a[]    计数
5.10    17.30    8649
8.04    10.99    106
8.78    10.10    64
10.26   8.62     692
11.98   7.38     77
13.91   6.36     829
15.43   5.74     15500
15.88   5.58     5242
16.13   5.49     586
17.71   5.00     745
18.67   4.75     635
19.37   4.59     475
20.29   4.37     1544
20.52   4.32     1945
20.90   4.25     493
21.32   4.16     384
23.18   3.83     376
24.30   3.66     2663
25.00   3.56     912
25.80   3.45     566
26.52   3.36     1640
27.96   3.19     161628.76    3.10    67130.00    2.98    103030.34    2.94    55231.10    2.87    198032.10    2.79    100532.77    2.74    34233.36    2.69    529
实施例2
通过将A型在丁酮中重结晶来制备B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在丁酮(4ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。将该溶液缓慢地冷却至室温，以获得B型帕罗西汀马来酸盐，为粒状白色固体结晶，通过过滤收集，并用五氧化二磷真空干燥。NMR表明帕罗西汀与马来酸的比例为1∶1，丁酮含量约为0.1％重量。
熔点为136-138℃IR(nujol mull),1709,1385,1280,1247,1195,1134,1045,931,904,876,862,838,816,805,779,714,595,543.XRD
角      d-值   峰强度
[°2q]  a[]   计数
5.11    17.28    79
8.35    10.58    19
10.47   8.44     292
12.90   6.86     420
13.64   6.49     339
13.97    6.34    196
14.41    6.14    428
15.51    5.71    724
16.32    5.43    1624
16.60    5.34    973
17.78    4.98    1332
19.75    4.49    3102
20.21    4.39    5868
20.68    4.29    729
21.25    4.18    420
21.95    4.04    1197
22.13    4.01    876
22.80    3.89    581
23.65    3.76    576
24.46    3.64    1747
24.97    3.56    5227
25.88    3.44    955
27.69    3.22    454
28.23    3.16    566
29.26    3.05    2470
29.94    2.98    1866
30.76    2.90    552
31.26    2.86    697
32.02    2.79    605
32.44    2.75    557
33.01    2.71    571
33.88    2.64    458
实施例3
通过从丙-2-醇中重结晶制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在丙-2-醇(4ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。将该溶液冷却至室温，以获得A型帕罗西汀马来酸盐，为白色片状结晶，通过过滤收集，并用五氧化二磷真空干燥。其红外光谱与实施例1产物相同。
实施例4
通过从乙腈中重结晶制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在乙腈(4ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流以溶解。将该溶液冷却至室温，以获得A型帕罗西汀马来酸盐，为大的片状结晶。通过过滤分离该固体结晶，并用五氧化二磷真空干燥。其红外光谱与实施例1产物相同。
实施例5
通过将A型在甲苯中重结晶来制备B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在甲苯(8ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热，蒸馏出约一半溶剂。再加入3ml甲苯，并将该反应混合物冷却至室温。2小时后，通过过滤收集形成的白色固体并干燥，获得了B型帕罗西汀马来酸盐，为粒状固体。其红外光谱与实施例2产物相同。
实施例6
通过从仲丁醇中重结晶制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在仲丁醇(4ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。将该溶液冷却至室温，以获得A型帕罗西汀马来酸盐，为白色固体结晶，通过过滤收集，并用五氧化二磷真空干燥。其红外光谱与实施例1产物相同。
实施例7
通过将A型在二氯甲烷中重结晶来制备B型帕罗西汀马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在二氯甲烷(3ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。经5小时将该溶液冷却至室温，以获得B型帕罗西汀马来酸盐，为白色粒状固体。通过过滤收集产物，并用五氧化二磷真空干燥。其红外光谱与实施例2产物相同。
实施例8
通过从乙醇中重结晶制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在乙醇(3ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。将该溶液冷却至室温，以获得A型帕罗西汀马来酸盐，为白色固体结晶，通过过滤收集，并用五氧化二磷真空干燥。其红外光谱与实施例1产物相同。
实施例9
通过将A型在3-戊酮中重结晶来制备B型帕罗西汀马来酸盐
将A型帕罗西汀马来酸盐(0.5g)在3-戊酮(4ml)中的悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。将该溶液冷却至室温，以获得B型帕罗西汀马来酸盐，为固体结晶。通过过滤收集产物，并用五氧化二磷真空干燥。其红外光谱与实施例2产物相同。
实施例10
制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
在剧烈搅拌下，向帕罗西汀游离碱(15.16g)的甲苯(75ml)溶液加入马来酸(5.34g)的乙酸乙酯(37.5ml)溶液。迅速地结晶出了固体产物，20分钟后，通过过滤收集产物，并在40℃真空干燥。其红外光谱与实施例1产物相同。
收率：[18.60g,41mmol,90.7％]
实施例11
制备B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐
在氮气氛以及良好搅拌下，用40分钟将N-苯氧基羰基帕罗西汀(5.00kg)、氢氧化钾薄片(4.50kg)和甲苯(75.0升)加热至回流。在回流状态下搅拌4小时45分钟后，将反应器中的混合物冷却至室温。加入水(50升)，将该混合物搅拌30分钟，然后静置30分钟。将底部水层从该反应器中排出，把剩余甲苯溶液加热至回流。用迪安-斯达克榻分水器通过加热至回流除去水分。加入甲苯(11.5升)，通过蒸馏除去接近量的反应溶剂。将剩余混合物冷却至约100℃，剧烈搅拌，经由固体进料漏斗将马来酸(1.04kg)和B型帕罗西汀马来酸盐晶种(40g)的混合物分四批加入。将温度分步降低，于是在60℃-50℃开始结晶。将温度在40℃保持2小时，以开始大批量结晶。最后将温度降至约15℃，通过离心收集B型帕罗西汀马来酸盐产物，用甲苯洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥。产量为3.1kg。
实施例12
制备B型帕罗西汀(2∶1)马来酸盐
将马来酸[0.74g]的乙醇[100ml]溶液加到帕罗西汀的甲苯溶液[10ml 0.42g/ml溶液]中，将该溶液在室温搅拌30分钟。通过真空蒸发将溶剂除去，获得了粘性油状物，将其重新溶解在氯仿中。将该氯仿溶液蒸发至干，获得了白色固体。
NMR表明帕罗西汀与马来酸的摩尔比为2∶1。
实施例13
    组分     20mg片剂     30mg片剂
帕罗西汀马来酸盐(1∶1或2∶1) 20.00mg(按游离碱计) 30.0mg(按游离碱计)
磷酸二钙(DCP)微晶纤维素羟乙酸淀粉钠硬脂酸镁     83.34mg50.67mg8.34mg1.67mg     125.0mg76.0mg12.5mg2.5mg
组分的商业来源
磷酸二钙二水合物 -    Emcompress或Ditab*
微晶纤维素       -    Avicel PH102*
羟乙酸淀粉钠     -    Explotab*
*商品名
方法
1．将DCP过筛并称重到行星式混合器中。
2．将30目帕罗西汀加到该混合器中。
3．加入20目Avicel和Explotab，并将所有粉末混合10分钟。
4．加入硬脂酸镁并混合5分钟。
用下述冲压机将片剂制成五边形片剂：
30mg片剂    9.5mm     外接圆
20mg片剂    8.25mm    外接圆
用单冲压机或旋压制片机令人满意地制得了片剂。
实施例14
    组分     10mg片剂     20mg片剂     30mg片剂
帕罗西汀马来酸盐(1∶1或2∶1) 10mg(按游离碱计) 20mg(按游离碱计) 30mg(按游离碱计)
羟乙酸淀粉钠磷酸二钙颗粒     2.98mg158.88mg     5.95mg317.75mg     8.93mg476.63mg
(DITAB)或Dicafos硬脂酸镁 1.75mg 3.50mg 5.25mg
方法
1．将帕罗西汀、羟乙酸淀粉钠和磷酸二钙二水合物过筛并在适当混合器(行星式、Cuble式或高能剪切混合器)中混合。
2．加入硬脂酸镁，并用单冲压机或旋压制片机将该混合物压制成片。

Claims (15)

1．其中帕罗西汀与马来酸的摩尔比为1∶1的帕罗西汀马来酸盐。
2．其中帕罗西汀与马来酸的摩尔比为2∶1的帕罗西汀马来酸盐。
3．非结晶形式的按照权利要求1或2的化合物。
4．结晶形式的按照权利要求1或2的化合物。
5．熔点为139-141℃、并且具有基本上如实施例1所公开的IR或XRD光谱的A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐。
6．熔点为136-138℃、并且具有基本上如实施例2所公开的IR或XRD光谱的B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐。
7．制备如权利要求1、2或3所述的化合物的方法，该方法是通过从帕罗西汀马来酸盐溶液中沉淀，将帕罗西汀马来酸盐溶液喷雾干燥或冷冻干燥，将帕罗西汀马来酸盐溶液蒸发成玻璃状物，或者是通过将帕罗西汀马来酸盐油状物真空干燥，或将帕罗西汀马来酸盐熔化物固化来实现的。
8．制备如权利要求1、2、4、5或6所述的化合物的方法，该方法是通过从帕罗西汀马来酸盐溶液中结晶或重结晶来实现的。
9．制备A型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐的方法，该方法是通过从帕罗西汀马来酸盐在下述溶剂中的溶液中结晶来实现的：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙-2-醇、丙-1-醇、仲丁醇、丁-1-醇、甲基异丁基酮、丙酮或乙腈，或溶剂混合物，包括与甲苯的混合物。
10．制备B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐的方法，该方法是通过从帕罗西汀马来酸盐在下述溶剂中的溶液中结晶来实现的：甲苯、或丁酮、丙酮、二氯甲烷或丙-2-醇、或所述的一种溶剂与甲苯的混合物。
11．按照权利要求9或10的方法，其中向溶液中加入所需多晶型物的晶种。
12．按照权利要求7、8、9、10或11的方法，其中帕罗西汀马来酸盐的溶液、油状物或熔化物是通过用马来酸或其铵盐或胺盐处理帕罗西汀游离碱或其有机酸盐而制得的。
13．制备B型帕罗西汀(1∶1)马来酸盐的方法，其中在帕罗西汀制备方法的最后一步中用马来酸处理帕罗西汀游离碱溶液，并从所述溶液中结晶出该B型盐。
14．按照权利要求13的方法，其中帕罗西汀游离碱或所得马来酸盐是在甲苯溶液中、或在含有甲苯的溶剂混合物中。
15．治疗和/或预防任意一种或多种疾病的方法，该方法通过将有效量和/或预防量的本发明的盐对需要这种治疗的患者给药。
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