DE2706038A1

DE2706038A1 - Neue therapeutika auf piperidinbasis

Info

Publication number: DE2706038A1
Application number: DE19772706038
Authority: DE
Inventors: Iglesias Jose Dr Boi; Mauri Jacinto Dr Moragues; Soto Jose Dr Prieto; Robert Geoffrey Willi Spickett; Noverola Armando Dr Vega
Original assignee: Antonio Gallardo SA
Current assignee: Antonio Gallardo SA
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-02-12
Publication date: 1977-08-18
Also published as: IE44610L; ZA77563B; FR2341570A1; ATA98577A; IE44611B1; IE44610B1; AU509216B2; NL7701631A; AU2192577A; CA1094059A; FR2341570B1; ES455835A1; CH605751A5; DE2705949A1; NL7701630A; FR2342963A1; CH620678A5; BE851509A; AT356106B; ES455832A1

Description

NEUE THSSAPEUSIKA AUF PI?EHIDIIi3A3IS

DIE EÄFIxTDüriG bezieht sich auf neue, therapeutisch verwendbare Derivate des Piperidins, ihre Darstellungsverfahren und Pharmaka, in denen sie enthalten sind.

Neue Piperidinderivate sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel:

R³

CONH- (CH₂ ) _χ C N-CH-W-lT

(darin steht R für eine niedrige Alkoxy- oder eine niedrige

1 2

Alkenyloxygruppe; H und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen je für ein V/asserstoff - oder Halogenatom, eine SuIfonamid-,Amino-,niedrige Alkylamino-·,niedrige Dialkylaniino-, niedrige Alkylsulfonyl- oder niedrige Alkylsulfonamidgruppe, oder eine niedrige Acylaminogrtippe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, welche auch halogensubstituiert sein kann, v/ie z.B. Trifluoressigsäure, (vorzugsweise eine Alkanoylaininogruppe),-das Halogenatom oder die Gruppe, die durch R symbolisiert ist, stehen in 3- oder 4-Stellung des Phenylrings (vorzugsweise in 4-Stellung), mit der Bedingung,

1 2

daß R und R nicht beide ein Wasserstoffatoa sein können; Br steht für ein V/asserstoff atom oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder Phenylgruppe, oder eine Cycloalkylbzv/.eine Cjrcloallcenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring; R⁴" steht für sine Cycloal2<ylgruppe mit 3 bi3 7 Kohlen-

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Stoffatomen in Ring,wahlweise suostltn: ei-t ⁷Id. t einer Alkylgrupps nit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxy(niedrig)alkyl-bzw. Alkenylgruppe oder i
Gruppe der Formeln:

Alkenylgruppe oder R steht für eine Adamantylgruppe oder eine

oder

worin R und R beide für ein Wasserstoffatom oder eine iiethylgruppe stehen, oder eine Gruppierung·der Formeln (2) oder (5) mit einer Doppelbindung zv.-ischen zwei der Kohlenstoffatome des Cyclohexylrings; χ ist null oder 1 und W steht für eine Einfachbindung oder eine niedrige Alkylen-(z.B.-CHp- oder -CHpCH₂-) bzv;, niedrige Alkenylen-(z.B. -CE=CH- oder -CK₂-CHsCH-)gruppe, mit der Bedingung, daß wenn V/ eine Einfachbindung ist R eine andere Gruppe als Cycloalkenyl- sein muß) sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssaize, quartären Ammoniumderivate und IT-Oxide. Vorzugsweise stehen χ für null und W für eine Einfachbindung.

Die Bezeichnung "niedrig", wie sie in diesem Zusammenhang auf die Gruppen Alkoxy, Alkenyloxy, Alkyl, Acyl, Alkanoyl, Alkenyl, Alkylen und Alkenylen bezogen ist, bedeutet, daß die !jeweilige Gruppe maximal 6 Kohlenstoff atome enthält. Außerdem kann die Cycloalkenylgruppe innerhalb der Definition R^ eine, zv/ei oder drei Doppelbindungen haben, was durch die jeweilige Anzahl an Kohlenstoffatomen im Ring bestimmt wird.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind die der mehr spezifizierten Formel:

³'

CONH ( N-CH-R (4)

709833/0 9.9 A - 3 -

( darin steht R¹ für eine niedrige Alkoxy- (vorzugsweise Methoxy- oder Ätiio:cy-)oder Allyloxygruppe, E atelic iur ein './asserstoffaton oder eine Amino-, niedrige Alkylamino-(vorzugsweise Kethylamino),Di(-iiodrig) all:ylanino-(vorzugsweise Dimethylamino-) bzw. niedrige Acylaiaino-(vorzugsv;eise niedrige Alkanoylamino-, z,B.
Acetamid- oder irifluoracetaiaid-) gruppe, Il stellt für ein Halogen-(vorzugsv/eise Chlor- oder Brom-) atom oder eine Amino-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonyl-(vorzugsweise Kethylsulfonyl-) gruppe^
A-⁵' steht für ein "..'asserstoffaton oder eine niedrige Alkyl-(vorzugsweise Hsthyl-)gruppe und R⁴ " steht für eine Cycloalkylgruppe v/ahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl-)) und deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze.

Von außergev/öhnlicher Wichtigkeit sind L^T-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, N-(1 Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzaniid, N-( 1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-iIιethoxy-4-methylamino-5-chlorbenzamid, N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid und N-(I-Cyelohexylmethylpiperid-4-yl)-2-äthoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) in einem Verfahren hergestellt, bei den ein reaktives Derivat der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel:

(5)

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ORIGINAL INSPECTED

(worin R, R und R \*ie vorausgehend definiert sind) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:

R³

- (CH₂ )₂ C N-CH-W-R^

(worin die verschiedenen Symbole wie vorausgehend definiert sind) umgesetzt wird. Die realrtiven Derivate der genannten Benzoesäure können ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise Hethylester), Anhydride oder ein gemischtes Anhydrid, die H-Imidazolamide oder Säureazide sein.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, s.3. Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen -5° und 12O⁰C durchgeführt.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (6), in denen χ null ist, können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Piperid-4-onoxime mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch reduktive Aminierung der entsprechenden Piperid—4--one gelöst in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart von Raney-Nickel oder Platin als Katalysator. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (6), in denen R für eine Cyclohexadienyl-

gruppe steht _t können aus den entsprechenden Phenylderivaten dieeer Formel-worin R^ . für eine Phenylgruppe steht durch Reduktion mit Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niedrigen Alkylamin hergestellt v/erden. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (6), in denen χ gleich 1 ist,

*709833/(Γ9!Η '

können nach bekannten reduktiven Methoden dargestellt v/erden, indem man von den entsprechenden 4-Cyanpiperidinen ausgeht.

Halogenide der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (6) v/erden in der Reaktion dei.* Satire mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, hergestellt. Die gemischten Anhydride der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (6) können dargestellt werden durch die Reaktion der Säure mit, z.B., einem Alkylchlorformiat in Gegenwart einer organischen, stickstoffhaltigen Base, z.B. Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen -20° und + 25°C. Die Ester und Anhydride der Benzoesäuren der Formel (5), welche als Ausgangssubstanzen in dem zuvor beschriebenen Prozess eingesetzt werden, können, genau wie die Il-Imidazolaraide und die Säureazide, durch bekannte Methoden aus den Benzoesäuren hergestellt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) auch dargestellt werden, durch die direkte Reaktion einer Benzoesäure der allgemeinen Formel (5) uit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (6) in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels. Solche Mittel sind Siliziumtetrachlorid, Mono-,Di- oder Trialkyl-silylchlorid, Titantetrachlorid, Ν,Ν¹-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsufoxid, Toluol-p-sulfonylChlorid, Acetondimethylacetal oder auch einem polymeren Dehydrierungsmittel. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20° und ItO⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Äthylacetat oder Dioxan, durchgeführt.

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Während der Darstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen die Symbole R und/oder R für eine Aminogruppe stehen, nach dem zuvor beschriebenen Prozess ist es manchmal empfehlenswert, die Aminogruppe(n) der Säure der allgemeinen Formel (5) sowie ihrer Derivate zu schützen, bevor man die Umsetzung mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Pormel (6) durchführt. In diesem Fall wird als Zwischenprodukt ein N-Acylderivat der aminosubstituierten Benzoesäure der allgemeinen Pormel (5) hergestellt, wobei die schützende Acylgruppe vorzugsweise Acetyl-, Chloracetyl-, Trifluoracety- oder Phtalimid ist. !!ach der Reaktion zwischen der ll-acylierten Verbindung der allgemeinen Formel ( 5) oder eines ihrer reaktiven Derivate mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (6) erhält nan das entsprechende H-Acylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel (1); dieses v/ird anschließend einer sauren oder alkalischen

Hydrolyse unterworfen und ergibt so die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R und/oder R für eine Aminogruppe steht. Die saure Hydrolj^se der K-acylierten Verbindung erfolgt durch Erhitzen mit einer Salzsäurelösung vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches, v/ährend die alkalische Hydrolyse bevorzugt bei Zimmertemperatur mit Natriumoder Kaliumhydro:cid in einer Wasser/Alkohol-Lösung durchgeführt v/ird.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel '1) haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologiscien Eigenschaften die Fähigkeit, die Effekte von Dopaminen oder dopaminergischen Mitteln endogenen oder exogenen Ursprungs zu bekämpfen. Sie haben ausgeprägte Aktivitäten, die als heilsam angesehen v/erden können in der Behandlung von gastrοintestinalen und cerebralen Funl:tion33törungenbei Säugetieren, der Mensch eingeschlossen.

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Ss v/urde außerdem gezeigt, daß sie fähig sind, Appetitlosigkeit herbeizuführen. Ihre charakteristische Eigenschaft int die entgegengesetzte V/irkung zu den Effekten des dopaninergisclien !•litteis, Aponorphin, in Sieren, lokale anä3tlietische Aktivität und die 2ahigke.it, in Ratten und Hausen Katatonie su erzeugen. Demzufolge können sie nützlich sein in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichen Ursprungs sowie als neuroleptische und beruhigende Kittel. Sie können verwendet v/erden zur Behandlung von tbelkeit und Erbrechen als Folge von gastrointestinalen Erkrankungen, kongestivea Herzversagen, postoperativen Zuständen etc., sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen v/ie z.3. Dyspepsie, Flatulenz, Gallenregurgitationen, Eiatusiaernie, Magengeschwür, HückfluSaeropathie, Gastritis, Duodenitis und Gallenstauungen, sowie einer Vielzahl von Zuständen, die das zentrale Nervensystem beeinträchtigen wie z.3. akute und chronische Psychose, manische Psychose, Schizophrenie, ernsthafte Verhaltensstörungen und nichtmelancholische Depressionen und Iligräne. Sie können außerdem bei der Behandlung von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Zuständen eingesetzt werden, wann die Verabreichung eines Appetithemmers gerechtfertigt ist.

Pur therapeutische Zwecke können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) in Form ihrer nichttoxischen pharmazeutisch vertretbaren anorganischen oder organischen Salze eingesetzt v/erde, z.B. als Sulfate, Hydrogenhalogenide, Phosphate,

"4 niedrige Alkansulfonate, Arylsulfonate, als Salze von aliphatischen ο

"* ein-, zwei- oder dreibasigen Säuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffen atomen, welche eine oder mehrere Doppelbindungen, einen Arylkern ***

ο oder andere funktionelle Gruppen v/ie Hydroxy, Amino oder Keto «ο

*£ besitzen können; Salze von aromatischen Säuren, deren aromatischer Kern wahlweise substituiert ist mit Hydroxy-, niedrigen Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Di(niedrige)alkylamino und Sulfonamidgruppen.

Sie können auch in Forn pharmazeutisch vertretbarer quartärer Anmoniunsalze eingesetzt v/erden, wie sie in der Reaktion der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) mit niedrigen Alkylhalogeniden oder Sulfaten entstehen, oder in Form der oxidierten Derivate, in denen der Sauerstoff an das Stickstoffa*tom des Piperidinkerns gebunden ist, nämlich die N-Oxide.

Die pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze, quartären Ammoniumsalze und Η-Oxide der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt v/erden.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf Pharmaka, als deren aktiver Bestandteil mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel (1) oder eines ihrer nichttoxischen pharmazeutisch vertretbarsn Säureadditionoalze, quartärer. Ammoniumderivate oder !'!-Oxide enthalten i3t, in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Die Mischungen werden vorzugsv/eise in eine Form gebracht, die für orale, topicale, percutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist.

Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung -oder den Verbindungenvereinigt werden \uid so die Mischungen dieser Erfindung ergeben, sind per se gut bekannt und die Wahl des jeweiligen Exzipienten hängt inter alia von der Methode der Verabreichung ab. Die Mischungen dieser Erfindung werden vorzugsweise an eine Verabreichung per ps angepasst. In diesem Fall können die Mischungen in die Formen von Tabletten, Kapseln, Pastillen oder Brausegranulat, oder in flüssige Präparate, wie z.B. Mixturen, Elexiere, Sirups oder Suspensionen gebracht v/erden, die alle eins oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.

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Zu den Verdünnungsmitteln, die bei der Herstellung der Mischungen Verwendung finden können, gehören flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind, wenn erwünscht zusammen mit färbenden oder aromatischen Agentien. Die Tabletten oder Kapseln sollten zweckmäßigerweise zwischen 0,1 und 20 mg der aktiven Komponente oder eine entsprechende Menge eines Säureadditionssalzes.oder cuartären Ammonium- oder H-Oxidderivates davon enthalten.

Zur oralen Verabreichung sollten die flüssigen Mischungen in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wässrige Lösungen eines Salzes oder eines anderen Derivates der aktiven Verbindung sein in Verbindung mit,z.B. Sucrose, so daß ein Sirup entsteht. Die Suspensionen können eine in Wasser unlösliche aktive Verbindung oder eines ihrer Säureadditionssalze oder qtiartäre Ammonium- bzw.H-Oxidäerivate in './asser enthalten, susanraen mit einem suspendierenden Agens land einem Aromastoff.

Die Mischungen' für eine parenterale Injektion können aus den wasserlöslichen Salzen hergestellt werden, v/elche gefriergetrocknet sein können oder nicht, und die in V/asser oder einer geeigneten Flüssigkeit für Parenteralinjektion gelöst werden können.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist, daß die Verbindungen zum oralen, in geeigneten Fällen auch parenteralen Gebrauch mit anderen aktiven anti-Säure-und anti-UUcermitteln (ausgenommen anticholinergische Mittel) gemischt werden können.

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Das folgende Referenzbeispiel ■and die anderen Beispiele veranschaulichen die Darstellung der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1).

REi¹EREiIZBEISPIEL

(a) Eine Lösung von 1-Cj^rclohexylinethylpiperid-4-onoxiri (37,8 g; 0,18 Hol) in wasserfreiem Diäthyläther (250 ml) wurde portionsweise zu einer Suspension von LithiumaluminiumhydricL (H,04 g; 0,36 I-Iol) in wasserfreiem Diäthyläther (200 ml) hinzugegeben. Hach vollständiger Zugabe wurde die resultierende Mischung zum Siedepunkt erhitzt und bei dieser Temperatur 12 Stunde: unter Rückfluß gehalten, während des darauf folgenden sorgfältigen Abkühl ens v/urden nacheinander Wasser (14 ml), i5/> (v//v) wässrige Natriumhydroxidlösung (14 ml) und V/asser (42 ml) addiert. Die Mischung wurde filtriert, die ätherische Lösung getrocknet (ITa₀SO.) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt 1-Cyclohexylmethyl-4-aminopiperidin (31 g) wurde als viskose Flüssigkeit isoliert, Kp. 1O5°-11O°C/O,3 mm Hg.

In ähnlicher V/eise v/urden,ausgehend von geeigneten Oximen, auch hergestellt:

i-Cyclopentylmethyl-4-aninopiperidin, Kp. SO°-92°C/O,45 mm Eg; i-Cyclobutylmethyl-4-aminopiperidin, Kp. 7O°-71°O/O,O5 mm Hg; 1-(1-Adamantylmethyl)-4-aminopiperidin, P: 76°-79°C und 1-(4-Hethylcyclohexylmethyl)-4-aminopiperidin, Kp. 127°-i30°C/4 mm Hg.

(b) Eine Lösung von 1-Gyclohexylmethylpiperid-4-on (65 gi 0,33 Mol) in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol (350 ml) wurde bei 75⁰C und unter 13 Atmosphären für 3,5 Stunden in Gegenwart von Raney Nickel (6,5 g) hydriert. Nach Abkühlen der Mischung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten

" ¹¹ " 709833/0994

Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol "behandelt, das unlösliche Dihydrochiorid abfiltriert, mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Ha₂SO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, so wurde 1-Cyclohe:cylmethyl-4-aminopiperidin (45,5 g) als viskose Flüssigkeit erhalten, Kp. 1G5°-110°C/ 0,3 mm Hg.

In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:

i-Cycloheptylmethyl^-aminopiperidin, Kp. 1O1°-1O2°C/O,15 mm Hg und i-Cyclobutylmethyl-4-aminopiperidin, Kp. 7O°71°C/O,O5 mm Hg.

3EISPIEL 1

Triäthylamin (5,6 ml;0,04 Mol) und Äthylchiorformiat (3,84 al; 0,04 Mol) wurden nacheinander unter rühren zu einer Suspension von 2-Methoxy-4-ariino-5-chlorbenzoesäure (8 g; 0,04 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300ml) gegeben, während die Temperatur auf -5° bis -1O⁰C gehalten wurde.Nachdem bei dieser Temperatur 30 Minuter lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1 -Cyclohe:iylmeth\ri-4-aminopiperidin (7,85 g» 0,04 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) addiert;die Temperatur wurde eine Stunde lang auf -5° bis -10⁰C gehalten und dann über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet (ITa-SO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; die resultierende Festsubstanz wurde mit einer Mischung von Methanol und Diäthyläther behandelt und ergab H-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (8 g).*

Das Hydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu einer Lösung der Base in Äthanol. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab eine weiße Festsubstanz, F: 225°-227°C (zers.).

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Auf ähnliche Weise wurden auch hergestellt:

N-(1-Cyclopentylmethylpiperid-4-yl)-2-aethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid, F: 226°-227°C; N-(KJyclobutylnethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid, F: 240°-242°C; N- (1 - (1 -Adamantyl)methylpiperid-4-yl) ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzanidhydrochlorid, F: 259°-26O°C; N-(1-Cycloheptyl2nethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbensamidhydrochlorid, F: 218°-220°C; N- (1 -Cy clohexylmethylpiperid^-yl) -2-ine thoxy-4~amino-5-brombenzamidhydrochlorid, F: 229°-23O°C; N-(i-Cyclohe2cylniethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetaEiid-5-chlorbenzaniidhydrochloridnonohydrat, F: 219°-221°U; N-(i-CyclohexylEtethylpiperid-4-yl)-2-inetho:^jr-5-chlorbenzaiiiidhydrochlorid, F: 231°-233°C; N-(i-Cyclohexylniethylpiperid-4-yl)-2-Eiethoxy-5-sulfonaniid-benzanidhydrochlorid, F: 237°-238°C; N-(1-Cyclohexylnethylpiperid-4-yl)-2-siethoxy-4-trifluoracetanid-5-chlorbenzaniidhydrochlorid, F: 218°-22O°C (zers.)t N-(i-Cyclohe:cylniethylpiperid-4-yl)-2-niethoxy-5-methylsulfonylbenzainidhydr ο Chlorid, F: 216°-218°C (zers.); U-(1-(4-liethylcyclohexyl)methylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrοChlorid, F: 229°-230° C; N-(1-(1-Cyclohexyl)äthylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrοChlorid, F: 225°-227°C; N-(1-Cyclohe:cylnethylpiperid-4-yl)-2-ätho27-4-acetamid-5-chlorbenzamid, sein Fuaarat schmilzt bei 189°-191°C; N- (1 -Cyclohexylmethylpiperid-4-yll-2-äthoxy-4-aInino-5-chlorbenzamidhydrοChlorid, F: 242°-243°C;

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N-(1-Cyclche::ylinethylpipericL-4-yl)-2-rietho3q7'-^zi-,5-d.iaminbenaamiddiiiydr ο Chlorid, 3?: 27O°-272°C (zers.);

Ii- (1 -Cycloheiicyimethylpiperid^-yl) -2-me thoxy-4-dimethylamino-5-chlorbenzamid, sein Pumarat schmilzt bei 181°-183°C; If-(1-Cyclo}ie:c3'"lnethylpiperid-4-yl)-2-iaeth.oxy-4-nethylamino-5-chlorbenzamid, sein Pumarat schmilzt bei 216°-218°G und N-(1-Cycloiie:cyliuethylpiperid-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid, P: 212°-214°C.

Die o"oen erwähnten Fumarate einzelner Piperidinderivate wurden in einen Verfahren hergestellt, welches im folgenden Beispiel 9 für die Darstellung des Fumarats des N-(1-Cycloliexylmethylpiperiu-4-yl)-2-metho::y-4-ainino-5-chlorbenzamid beschrieben v;ird.

BEISPIEL 2

Zu einer Lösung von i-Gyclohexylmethyl-4-aininopiperiäin (9,8 g; 0,05 Hol) in laethyläthylketon (100 ml) wurde eine Lösung von 2-iietho:cy-4-a.cetamid-5-chlorbenzoylchlorid (14,4 g» 0,055 KoI) in Methylethylketon (100 ml) bei einer Temperatur zwischen 0° und 5⁰C langsam hinzugegeben. Die Msellung wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde und dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methylethylketon gev/aschen , aus einem Äthanol-V/asser-Gemisch umkristallisiert und ergab IT-(I-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-ac_#etanid-5-chlorbenzamidhydrochloridnonohydrat (21 g), P: 219°-221°C.

In ähnlicher V/eise wurde auch hergestellt:

N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-trifluoracetamid-5-chlorbenzamidhydrοChlorid, P: 218°-22O°C (zers.).

BEISPIEL 3

Eine Mischung aus N-(i-C!yclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-metho:qy-4-acetamid-5-chlorbenzamidh3^rdrochloridmonohydrat (10 g; 0,02 Mol), konzentrierter Salzsäure (6 ml) und '.'/asser (20 ml)

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wurde 1,5 Stunden unter RückfluS gekocht. Die Losging wurde dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (ITa₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und erga"b nach Unkristallisation aus !!ethanol 1ί-(1 -Cyclohexylinethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4--ainino-5-chiorbenzamid (7,1 g), P: 213°-215°C.

Durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wurde die Base in ihr Hydrochlorid überführt. Die erhaltene Festsubstanz schmolz bei 225°-227°C (zers.).

BEISPIEL 4

Eine Mischung aus N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-trifluoracetamid-5-chlorbensamid (8,1 g; 0,017 Hol), Äthanol (25 nil), V/asser (15 nil) und 8 η Natriumhydroxidlösung (25 ml) wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet (Na₂SO^) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen; 30 wurde Il-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-~amino-5-chlorbenzamid (5 g) erhalten. Durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wurde die Base in das Hydrochlorid überführt; dieses schmolz bei 225°-227°C (zers.).

BEISPIEL 5

Eine Mischung aus Hethyl^-methoxy^-acetamid-S-chlorbenzoat (25,7 g; 0,1 Mol), Xylol (80 ml), 1-Cyclohexymethyl-4-aminopiperidin (21,6 g; 0,11 Mol) und Aluminiumisopropoxid (5 g) wurde zum Siedepunkt erhitzt während das gebildete Methanol ständig abdestillierte, nachdem die theoretische Menge Methanol entfernt worden war wurde das Xylol abdestilliert und der Rückstand in 2n Salzsäure (200 ml) aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit

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Chloroform extrahiert und die Chlorofornphase zur Trockne eingedampft; so wurde N-(1-Cyclohexylraethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetaiaid-5-chlorbenzanid (27 g) erhalten. Sein Hydrochlorid wurde nach dem in Seispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, F: 219°-221°C.

BEISPIEL 6

Njll'-Dicyclohexylcarbodiinid (10,3 g> 0,05 Mol) und i-Cyclohexylmethyl-4-aminopiperidin (8,8 g; 0,05 Mol) wurden nacheinander zu einer Lösung· von 2-Methoxy-4-acetamid-5-chlorbenzoesäure (12,1 g; 0,05 Hol) in Methylenchlorid (250 nl) hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht gerührt worden war, wurde die unlösliche Ν,Ν'-Dicyclohexylurea abfiltriert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (üTapSO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand v/urde uinlcristallisiert und das Produkt in das Hydrochlorid überführt; so wurden 14,2 g N-(1-Cyclohe:cylmethylpiperid-4-yl)-2-rtethoxy-4-acetamid-5-chlorbenzaiaidhydrοchloridmonohydrat erhalten, F:219 -221 C.

BEISPISL 7

Zu einer warmen Lösung von 1T-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamid-5-chlorbenzamid (10 g; 0,025 Mol) in Diäthyläther (300 ml) wurde eine Lösung von Methyl j odid (1,8 al; 0,033 Mol) in Diäthyläther (25 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Eine zusätzliche Menge Methyljodid (1 g; 0,0023 Mol) wurde addiert und das Erhitzen der Mischung am Rückfluß v/eitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand aus einer Mischung Diäthyläther-Äthanol umkristallisiert; so v/urde N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamid-5-chlorbenzaniic.- methyljodid (10,5 g) erhalten, P: 209°-211°C.

_₁₆_ 709833/099*

BEISPIEL 8

Zu einer Lösung von K-(1-Gyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy^-acetainid-S-chlorbenzamid (10 gj 0,023 Hol) in Eisessig (50 ril) wurde eine 30>S ige Wasserstoffperoxidlösung (6 ml) addiert. Die Mischung vrurde 8 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 70° und 80⁰C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft; so wurde als eine viskose Flüssigkeit K-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-Z/'l)-2-metho:iy-4-acetamid-5-chlor'benzamid-i\-oxid erhalten. Hach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Diäthyläther ergaben sich 7,3 g des Η-Oxids, I^-: 2O6°-2O8°G.

BEISPIETi 9

Zu einer heißen Lösung von N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-metlioxy-4-amino-5-chlorbenzamid (5 gi 0,013 Hol) in Äthanol (30 ml)wurde Fumarsäure (1,7 g; 0,014 Mol) hinzugefügt. Die heiße Ilischung wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Fumarat des 1T-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids aus: Ausbeute 6,3 g, F: 229°-23i°C

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend dieser Erfindung sowie ihre Herstellungsverfahren:

BEISPIEL 10

100.000 Tabletten mit jeweils 2mg N-(1-Cyclohexylmethylpiperid~4-yl)-2-methoxy-4-amino~5-chlorbenzamidhydrοchlorid wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(1-Oyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 200 g

mikrokristalline Zellulose 1870 g

Lactose, sprühgetroclaiet 9880 g

Carboxymethylstärke 430 g

_ ₁₇ _ 709833/0994

Natriumstearyliunarat . ; 60 g

kolloides Siliziumdioxid 60 g

Verfahren;

Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 mm Uetzweite passiert. Anschließend wurden die Pulver 20 min lang in einem geeigneten Ilixer gemischt und unter Verwendung von 6 mm Scheiben und, flach abgeschliffenen Stanzen in 125 mg Tabletten gepresst. Die Zersetzungszeit der tabletten betrug ungefähr 60 Sekunden.

BEISPIEL 11·.·.'

100.000 Kapseln nif jev/eils 1 mg li-O-Cyclohexylinethyl-

■ *

piperid-4-yl)-2-methoxj^r-4-amino-5-chlorbenzamidhydro chlorid wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt: N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-

4-amino-5-chlorbenzanidhydrochlorid 100 g

Lactose 9000 g

Natriuralaurysulfat 370 g

Getreidestärke 8000 g

Alpintalkum 530 g

Verfahren:

Die obigen Bestandteile wurden durch ein 40 mesh Sieb gesiebt, dann in einem geeigneten Ilixer vermischt und auf 100.000 Gelatinekapseln (180 mg) verteilt.

BEISPIEL 12

10.000 Suppositorien mit jeweils 5 mg N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-metho:jy-4-amino-5-chlorbenz ami dhydro chlorid wurden wie folgt hergestellt:
N-(1 -Cyclohe:cylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-

4-aminc— S-chlorbenzamidhydrochlorid . . 50 g

Theobronaöl · '. . 19950 g

- 18 - 709833/0994

Verfahren: 9,£

Das Theobroraaöl wurde geschmolzen und das N-(1-Cyclohe:^ylmethylpiperid-4-yl)-2-riethoxi'--4-ai!iino~5-chlorbcnzamidhydroch.loria darin suspendiert. Die Mischung wurde dann in passende Suppo.sitorienformen gegossen wodurch 2,0 g-Suppositorien entstanden.

BEISPIEL 15

50.000 Ampullen mit jeweils 2 mg 1T-(1-Cyciohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-anino-5-chlor'benzanidhydrochlorid v/urden aus dem folgenden Ansatz hergestellt: N-(1-Cyclohe:cylnethylpiperid-4-yl)-2-Kiethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 100 g

Natriumchlorid 500 g

V/asser von Injektionsqualität s. q. 100 Liter

Verfahren;

Das K-(1 -Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-4~aiaino-5-chlorbenzamiähydrochlorid und das natriumchlorid wurden unter leichtem Erhitzen in ungefähr 80 Liter V/asser aufgelöst. Die Lösung wurde mit l/asser auf 100 Liter verdünnt, durch einen Bakterienrückhaltefilter passiert und in bekannter Vorgehenswiese in 2 ml Glasampullen gefüllt. Die Herstellung der Injektionslösung kann unter sterilen Bedingungen erfolgen. 3s ist aber auch möglich,unter normalen Bedingungen zu arbeiten und dann die gefüllten Ampullen einer Heißsterilisation zu unterwerfen.

BEISPIEL 14

1.000 Flaschen von 150 ml mit jeweils 75 mg iI-(1-Cyclohexylmethylpip3rid-4-yl)-2-niethoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid wurden wie folgt hergestellt: N-(1-Cyclohe^ylnethyIpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzaniidliydrochlorid 75 g

Sorbit 70000

. 19 . 709833/0994

Sorbinsäure %£ 125 g

Zitronensäure 125 g

destilliertes Wasser s. q. . 1 50 Liter

Aromastoff .;; q..s.

Verfahren;

Das l)-(i-Cyclohe:qylinethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-3-nino-5-chlorbenzanidhydrochlorid und die Sorbinsäure wurden in 100 Liter ΐ/asser gelöst und dann der Sorbit, die Zitronensäure und de: Aromastoff hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 150 Liter verdünnt und auf die Flaschen verteilt.

Ähnliche ϊ-iischuiigen wie die in den Beispielen 10 bis 14 beschriebenen können hergestellt v/erden, wenn man als aktive Bestandteile andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) als l·T-(1-Cyclohejcylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-arlino-5-chlcrbenaainid einsetzt; z.3.andere Produkte entsprechend den Pornein, die in den Beispielen 1,2, und 5 bis 8 erwähnt sind.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (6) sind neue Verbindungen und stellen als solche eine weitere Ausfülirungsform der Erfindung dar.

- 20 -

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

CONH-(CH₂)_x

(darin steht R für eine niedrige Alkoxy- oder eine niedrige

1 2
Allcenyloxygruppe; R und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen je für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Sulfonamid-, Amino-, niedrige Alkylaciino-, niedrige Dialkylanino-, niedrige Alkylsulfonyl- oder niedrige Alkylsulfonaaidgruppe, oder eine niedrige Acylam.nogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, das Halogenatos oder die

Gruppe, die durch R¹ symbolisiert sind, 3tehen in 3-.odor 4-

1 2

Stellung des Phenylrings mit der Bedingung, daß R und R nicht beide 17asserstoffatome sein können.; R steht für ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder Phenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- bzw. eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring; R steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer. Hydroxy(r.iedrig)allcyl- bzw, Alkenylgruppe oder R steht für eine Adamantjrigruppe oder eine Gruppe der Formel?

(2)

oder

- 21 -

(3) 709833/0994

ORlGlNAtHNSPECTED

worin R und R beide für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, oder eine Gruppierung der Fonnein (2) oder (3) mit einer Doppeltindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome des Cyclohexylringsj χ ist null oder 1 und W steht für eine Einfa.cn-Mndung oder eine niedrige Alkylen-oder eine niedrige Alkenylengruppe mit der Bedingung, daß wenn V/ eine Einfachbindung ist ?<? eine andere Gruppe als Cycloalkenyl- sein muß) sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Sätireadditionssalz'e, quartären Amnoniumderivate und N-Oxide.
2. Piperidinderivate nach Anspruch 1, worin χ gleich null ist und V/ für eine Einfachbindung steht.
3. Piperidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, in denen R für ein Halogenatom steht oder für eine Gruppe, wie sie in Anspruch 1 spezifiziert ist, angehängt an die 4-Stellung des Phenylrings.
4. Piperidinderivate der allgemeinen Formel:

R³'

/—\ I

i— -4 N-CH-

CONH— -i. N-CH-R^H . (4)

( darin steht R¹ für eine niedrige Alkoxy- oder Allyloxygruppe,

R steht für ein Wasserstoffatoa oder eine Aiaino-, niedrige Allcylamino-, Di (niedrig)alkylamino- oder eine niedrige Acyl-

2«

aminogruppe, R steht für ein Halogenatoia oder eine Amino-, Sulfonamid- oder niedrige Alkylsulfonylgruppe, R^ steht für ein V/as3 3rstoffatoa oder eine niedrige Alkylgruppe und R^ steht für eine Gycloalkylgruppe :, wahlweise substituiert nit einer Allcylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) und pharmazeutisch vertretbare Säureadditionssalze davon· 709833/0994

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5. Piperidinderivate nach Anspruch 4, worin R¹ -wenn eine niedrige Alkoxygruppe- für Hethoxy- oder Äthoxy- steht; R (iy - wenn eine niedrige Alkylaminogruppe- für Methylamido, 'Ii) -v/enn eine DiCniedriGOalkylaminogruppe- für Dimethylamino oder (iii) -v/enn eine niedrige Acylarninogruppe- für eine

Ot *

niedrige Alkanoylaninogruppe steht; R (i) -v/enn ein Halogenaton- für (Tilor oder Brom oder (ii) -v/enn eine niedrige Alkylsulfonylgruppefür Methyl sulfonyl-steht; R^ -v/enn eine niedrige

/ I

Alkylgruppe- für He thy 1 steht und A* für eine Gycloalbri-_rUpp_e steht, v/ahlv/eise substituiert mit einer Hethy 1 gruppe, und deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze.
6. Piperidinderivate nach Anspruch 4 oder 5, in denen R ' für die Acetamid - oder die !Drifluoracetaaidgruppe steht.
7· Piperidinderivate nach Anspruch 1, in denen R für eine Cyclobutyl-, Gyclopentyl-, Oycloheptyl- oder Adaniantylgruppe steht, oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, die v/ahlv/eise in 4-Stellung substituiert ist mit einer Allcylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Hydrcxy(niedrig)alkyl- oder niedrig Alkylengruppe, und V/ für eine Gruppe -(CHp)_v- steht, worin V₁ null ist oder eine Ganze Zaiil zwischen 1 und 5.
8. H-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
9. N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamid-5-chlorbenzamid.
10. IT-(1 -Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-trifluoracetamid-5-chlorbenzamid.

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- 23 -

2706033 i
11. N-(1-C7clohexylmethylpiperid-4-yl)-2-äthoxy-4-anino-5-chiorb enzainid ·
12. N-(1-Cyclopentylmethylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-4-ainino-5-chlorbenzamid.
13. N- (1 -Cyclobutylinethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-aiaino-5-chlorbenzanid.
14. N-(1 -(1 -Aaaiaantyl)methylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-4-amino-5-cIilorbenzaaiid_#
15. N-(1-Cycloheptylraethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-aminc-5-ciilorbenzamid·
16. N-(1wCyolohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino - 5-brosib enzamid ·
17. N-(1 -Cycloiiexylriiethylpiperid-4-yl)-2-methox3''-5-chlorbenzamid·
18. N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-5-sulfonanidbensaiaid.
19. N-(1 -Cyclohe:-^nieth.ylpiperid-4-yl)-2-inethoxy-5-ine t hy 1 sul f ony Ib enz ani d.
20. N-(1-(4-Methylcyclohexyl)methylpiperid-4-yl)-2-metho::y-4-amino-5-chlorbenzamid.
21. N-(1-(1-Cyclohexyläthyl)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amirio-5-ch.lorbenzaEiid.
22. N-(1-Cyclohexylnethylpiperid-4-yl)-2-äthoxy-4-acetaiaid-5-chlorbenzamid.
23. II-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-4,5-dianiinbenzaiiiid.
24. N-(1 -Cyclohexylniethylpiperid-4-yl)-2-metho:c5^r-4-dimethylamino-5-chlorbenzamid·
25. N-(1 -Cyclohexylaiethylpiperid-4-yl)-2-nieth.oxy-

4-methylaaino-5-chlorbenzamid.

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- 24 -

vT
26. N-Ci-Cyclohexylmethylpiporid-^yl) -2-allyloxy-

4.-amino-5-chlorbenzamid.
27. Pharmazeutisch vertretbare Säureaddition3salze einer jeden Verbindung nach Anspruch 8 bis 26.
28. Pharmazeutisch vertretbare quartare Ammoniumderivate einer jeden Verbindung nach Anspruch 8 bis 26.
29. Die K-Oxide einer jeden Verbindung nach Anspruch 8 bis 26.
30. Ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinderivate3 nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch die Reaktion eines reaktiven Benzoesäurederivates der allgemeinen Formel:

ΌΟΗ

1 ο

(v/orin R,R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einam Piperidinderivat der allgemeinen Formel:

R³

—/ Y-CH-W-R^

H₂N-(CH₅)
2 2

v/orin die verschiedenen Symbole v/ie in Anspruch 1 definiert sind.
31. Sin Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 30, in dem das reaktive Benzoesäurederivat ein Halogenid, ein Alkylester, Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder das N-Iinidazolamid bzv/. das Säureazid .ist.

709833/0994 - 25 -
32. Sin Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 30 oder 31, in dem die Reaktion in einem inerten organischen lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -5° und 12u°C durchgeführt wird.
33. Sine Modifikation des Darstellungsverfahrens nach Anspruch 50, bei der die Benzoesäure der allgemeinen Formel (5) mit den Piperidinderivat der allgemeinen Formel (6) in Gegenwart eines Dehydrierungsinittsls umgesetzt v/ird.
34. Sin Darstellungsvsrfaliren entsprechend Anspruch 33,

bei dem das Dehydrierungsinittel Siliziumtetrachlorid, ein Mono-, Di- oder Trialkylallylchlorid, Titantetrachlorid, NjIT'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dinethylsufoxid, Toluol-io-sufonylchlorid, Acetondimethylacetal oder ein polymeres Dehydrierungsmittel ist.
35. Ein Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 33 oder 34, bei dem die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zv/ischen 20° und 110⁰C durchgeführt v/ird.
36., Ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinderivates,nach Anspruch 1 in der allgemeinen Formel spezifiziert, sowie dessen Säureadditionssalz, quartares Ammoniumderivat oder Η-Oxid, wie vorausgehend im wesentlichen beschrieben, mit besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 1. bis 9.

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37· Pharmaka£.ls deren aktiver Bestandteil mindestens eines der Piperidinderivate nach Anspruch 1 bis 26, oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch vertretbares Säureadditionssalz, quartäres Ammoniumderivat oder N-Oxid davon enthalten ist in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnung smi 11 e1.
38. Pharmaka nach Anspruch 37, wie sie vorausgehend im v/esentlichen beschrieben sind, mit besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 10 bis 14.
39. Piperidinderivate der allgemeinen Pormel:

R³

H₂N- ( CH₂ ^

worin R ,R ,χ und W wie in Anspruch 1 definiert sind.
40. i-Cyclohexylmethyl-4-aminopiperidin, 1-Cyclopentyl methyl-4-aminopiperidin, 1-Cyclobutylmethyl-4-aminopiperiäin, 1-(1-Adamantylmethyl)-4-aminopiperidin, 1-(4-HethyIcyclohexyl methyl)-4-aminopiperidin und 1-Cycloheptylmethyl-4-aminopiperidin.

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