DE2705949A1

DE2705949A1 - Neue therapeutika auf piperidinbasis

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Publication number: DE2705949A1
Application number: DE19772705949
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Antonio Gallardo SA
Current assignee: Antonio Gallardo SA
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-02-12
Publication date: 1977-08-25
Also published as: IE44611L; ATA98577A; AT356105B; CA1094075A; ZA77562B; JPS596851B2; CA1094059A; IE44611B1; FR2342963A1; AU509216B2; DE2706038A1; ES455831A1; IE44610L; ES455834A1; BE851509A; ATA97877A; CH605751A5; ZA77563B; AT356106B; CH620678A5

Description

Claudius w *mtä ^HERAPEUTIKa AUF PIPERIDIIiBASIS

^ ^ / y b j 4 Si

DIE ERFINDUNG bezieht sich auf neue, therapeutisch verwendbare Derivate des Piperidins, ihre Darstellungsverfahren und Pharinaka, in denen sie enthalten sind.

Neue Piperidinderivate sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel:

( N-CH-W-R*

(darin steht R für eine niedrige Alkoxy- oder eine niedrige

1 2

Alkenyloxygruppe; R und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen je für ein Wasserstoff - oder Halogenatom, eine SuIfonamid-,Amino-,niedrige Alkylamino-·,niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl- oder niedrige Alkylsulfonamidgruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, welche auch halogensubstituiert sein kann, wie z.B. Trifluoressigsäure, (vorzugsweise eine Alkanoylaminogruppe),-das Halogenatom oder die Gruppe, die durch R symbolisiert ist, stehen in 3- oder 4-Stellung des Phenylrings (vorzugsweise in 4-Stellung), mit der Bedingung,

1 2

daß R und R nicht beide ein Wasserstoffatom sein können; R^ steht für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder Phenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- bzw.eine Gycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring; R steht für eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlen-

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Stoffatomen im Ring,wahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxy(niedrig)alkyl- bzw, Alkenylgruppe; χ ist null oder 1, und W steht für eine Einfachbindung oder eine niedrige Alkylen- (z.B. -CH₂- oder -CH₂CH₂-) bzw. niedrige Alkenylen-( z.B. -CH=CH- oder -CH₂-CH=CH-) gruppe)sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze, quartären Ammonlumder1vate und N-oxide. Vorzugsweise stehen χ für null und W für eine Einfachbindung.

Die Bezeichnung "niedrig", wie sie in diesem Zusammenhang auf die Gruppen Alkoxy, Alkenyloxy, Alkyl, Acyl, Alkanoyl, Alkenyl, Alkylen und Alkenylen bezogen ist, bedeutet, daß die jeweilige Gruppe maximal 6 Kohlenstoffatome enthält. Außerdem

•Ζ Α

kann die Cycloalkenylgruppe innerhalb der Definitionen R^ und R^" eine, zwei oder drei Doppelbindungen haben, was durch die jeweilige Anzahl an Kohlenstoffatomen im Ring bestimmt wird. Als Cycloalkenylgruppen kommen in Frage,z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl mit einer Doppelbindung, Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dienyl wahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) und Cycloheptatrienyl.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind die der mehr spezifizierten Formel:

ONH ί Ν -CH-R* '

(2)

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_M 2?0b9A9

( darin steht R¹ für eine niedrige Alkoxy- (vorzugsweise Kethoxy- oder A"tho:cy-)oder Allyl oxy gruppe, R steht für ein »fässer s to ffatom oder eine Amino-, niedrige Alkylamino-(vorzugsweise Methylamine),Di (niodrig) alkylamino-(vorzugsweise Dirnethylaniino-) bzv/. niedrige Acylanino-(vorzugsweise niedrige Allcanoylamino-, z.B.

O f

Acetamid.- oder Trifluoracetamid-) gruppe, R steht für ein Halogen-(vorzugsweise Chlor- oder Brom-) atom oder eine Amino-, Sulfonamid- oder Alkylsulionyl-(vorzugsweise Hethylsulfonyl-) gruppe, R-⁵ steht für ein v/asserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- j (vorzugsv/eise Methyl-)gruppe und R⁴" steht für eine Cycloalkenyl- , gruppe v/ahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl-)) und deren pharmazeu-

tisch vertretbaren Säureadditionssalze. !

Von außergewöhnlicher Wichtigkeit sind solche Verbindungen

der allgemeinen Formel (2), in denen R^ steht für die Cyclohexa-1,4-dienylgruppo -./ahlweise substituiert mit einer llethylgruppe und, im Besonderen, für H-O-Cyclohexa-I ' ,4'-dienylmethylpip3rid-4-yl)-2-metho::y-4--am.ino-5-chlorbenzamid, II-(1-0yclohe;ca-1 ' ,4'-dien5*lmethylpiperid-4-yl)-2-metho:cy-4-methylamino-5-chlorbenzamid, K-(1-Cyclohe:ca-1'4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamid-5-chlorbenzamid und H-(1 -(4-methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, sowie deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) in einem Verfahren hergestellt, bei dem ein reaktives Derivat der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel:

/VCOOH (3)

A=C

^R 70.9 834/100^

ORIGINAL INSPECTED

(worin R, R und R wie vorausgehend definiert sind) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:

/-λ

ν - CH W R* (4)

^r3

CHW*

(worin die verschiedenen Symbole wie vorausgehend definiert sind) umgesetzt wird. Die realrtiven Derivate der genannten Benzoesäure können ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise Methylester), Anhydride oder ein gemischtes Anhydrid, die ll-Imidazolamide oder Säureazide sein.

Die Reaktion wird "bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.3. Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur·zwischen -5° und 120⁰C durchgeführt.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (4), in denen χ null ist, können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Piperid-4-onoxime mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch reduktive Aminierung der entsprechenden Piperid-4-one gelöst in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart von Raney-Nickel oder Platin als Katalysator. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (4), in denen R^ und/oder R⁴ für eine Cyclohexadienylgruppe stehen, können aus den entsprechenden Phenylderivaten dieser Formel-worin R^ und/oder R für eine Phenylgruppe stehendurch Reduktion mit Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niedrigen Alkylamin hergestellt werden. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (4), in defl<w gUitb \ς\ _f

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können nach bekannten reduktiven Methoden dargestellt v/erden, indem man von den entsprechenden 4-Cyanpiperidinen ausgeht.

Halogenide der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (3) werden in der Reaktion der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, hergestellt. Die gemischten Anhydride der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (3) können dargestellt werden durch die Reaktion der Säure mit, z.B., einem Alkylchlorformiat in Gegenwart einer organischen, stickstoffhaltigen Base, z.B. Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen -20° und + 25⁰C. Die Ester und Anhydride der Benzoesäuren der Formel (5), welche als Ausgangssubstanzen in dem zuvor beschriebenen Prozess eingesetzt werden, können, genau wie die N-Imidazolamide und die Säureazide, durch bekannte Methoden aus den Benzoesäuren hergestellt werden.

Gemäß einer v/eiteren Aus führung s form der Erfindung, können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) auch dargestellt werden, durch die direkte Reaktion einer Benzoesäure der allgemeinen Formel (3) ait einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (4) in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels. Solche Mittel sind Siliziumtetrachlorid, Mono-,Di- oder Trialkyl-silylchlorid, Titantetrachlorid, N,N^f-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsufoxid, Toluol-ja-sulfonylchlorid, Acetondimethylacetal oder auch einem polymeren Dehydrierungsmittel. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20° und 110⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Äthylacetat oder Dioxan, durchgeführt.

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Während der Darstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen die Symbole R und/oder R für eine Aminogruppe stehen, nach dem zuvor beschriebenen Prozess ist es manchmal empfehlenswert, die Aminogruppe(n) der Säure der allgemeinen Formel (3) sowie ihrer Derivate zu schützen, bevor man die Umsetzung mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (4) durchführt. In diesem Fall wird als Zwischenprodukt ein N-Acylderivat der aminosubstituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (3) hergestellt, wobei die schützende Acylgruppe vorzugsweise Acetyl-, Chloracetyl-, Trifluoracety- oder Phtalimid ist. Nach der Reaktion zwischen der N-acylierten Verbindung der allgemeinen Formel (3) oder eines ihrer reaktiven Derivate mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (4) erhält man das entsprechende N-Acylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel (1); dieses wird anschließend einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen und ergibt so die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R und/oder R für eine Aminogruppe steht. Die saure Hydrolyse der N-acylierten Verbindung erfolgt durch Erhitzen mit einer Salzsäurelösung vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches, während die alkalische Hydrolyse bevorzugt bei Zimmertemperatur mit Natriun- oder Kaliumhydroxid in einer V/asser/Alkohol-Lösung durchgeführt wird.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologisehen Eigenschaften die Fähigkeit, die Effekte von Dopaminen oder dopaminergischen Mitteln endogenen oder exogenen Ursprungs zu bekämpfen. Sie haben ausgeprägte Aktivitäten, die als heilsam angesehen werden können in der Behandlung von gastrointestinalen und cerebralen Funktionsstörungenbei Säugetieren, der Mensch eingeschlossen.

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Es wurde außerdem gezeigt, daß sie fähig sind, Appetitlosigkeit herbeizuführen. Ihre charakteristische Eigenschaft ist die entgegengesetzte Wirkung zu den Effekten des dopaminergisehen Mittels, Aponorphin, in Tieren, lokale anästhetische Aktivität und die Fähigkeit, in Ratten und Hausen Katatonie zu erzeugen. Demzufolge können sie nützlich sein in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichen Ursprungs, sowie als neuroleptische und beruhigende Kittel. Sie können verwendet werden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen als Folge von gastrointestinalen Erlcrankungen, kongestivem Herzversagen, postoperativen Zuständen etc., sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen wie z.B. Dyspepsie, Flatulenz, Gallenregurgitationen, Hiatushernie, Magengeschwür, Rückflußaeropathie, Gastritis, Duodenitis und Gallenstauungen, sowie einer Vielzahl von Zuständen, die das zentrale Nervensystem beeinträchtigen wie z.B. akute und chronische Psychose, manische Psychose, Schizophrenie, ernsthafte Verhaltensstörungen und nichtmelancholische Depressionen und Migräne. Sie können außerdem bei der Behandlung von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Zuständen eingesetzt v/erden, wenn die Verabreichung eines Appetithemmers gerechtfertigt ist.

Für therapeutische Zwecke können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) in Form ihrer nichttoxischen pharmazeutisch vertretbaren anorganischen oder organischen Salze eingesetzt werde, z.B. als Sulfate, Hydrogenhalogenide, Phosphate,

*** niedrige Alkansulfonate, Aryl sulfonate, als Salze von aliphatischen ο

^ ein-, zwei- oder dreibasigen Säuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffen

.p- atomen, welche eine oder mehrere Doppelbindungen, einen Arylkern ^.
-» oder andere funktioneile Gruppen wie Hydroxy, Amino oder Keto

° besitzen können; Salze von aromatischen Säuren, deren aromatischer Kern wahlweise substituiert ist mit Hydroxy-, niedrigen Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Di(niedrige)alkylamino und Sulfonamidgruppen.

Sie können auch in Form pharmazeutisch vertretbarer, quartärer Ammoniumsalze eingesetzt v/erden, wie sie in der Reaktion der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) mit niedrigen Alkylhalogeniden oder Sulfaten entstehen, oder in Form der oxidierten Derivate, in denen der Sauerstoff an das Stickstoffatom des Piperidinkerns gebunden ist, nämlich die N-Oxide.

Die pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze, quartären Ammoniumsalze und N-Oxide der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt v/erden.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf Pharmaka, als deren aktiver Bestandteil mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel (1) oder eines ihrer nichttoxischen pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionsalze, quartären Ammoniumderivate oder N-Oxide enthalten ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Die Mischungen werden vorzugsweise in eine Form gebracht, die für orale, topicale, percutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist.

Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung -oder den Verbindungenvereinigt v/erden und so die Mischungen dieser Erfindung ergeben, sind per se gut bekannt und die Wahl des jeweiligen Exzipienten hängt inter alia von der Methode der Verabreichung ab. Die Mischungen dieser Erfindung werden vorzugsweise an eine Verabreichung per os angepasst. In diesem Fall können die Mischungen in die Formen von Tabletten, Kapseln, Pastillen oder Brausegranulat, oder in flüssige Präparate, wie z.B. Mixturen, Elexiere, Sirups oder Suspensionen gebracht v/erden, die alle eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.

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Zu den Verdünnungsmitteln, die bei der Herstellung der Mischungen Verwendung finden können, gehören flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind, wenn erwünscht zusammen mit färbenden oder aromaticchen Agentien. Die Tabletten oder Kapseln sollten zweckmäßigerweise zwischen 0,1 und 20 mg der aktiven Komponente oder eine entsprechende Ken,~e eines Säureadditionssalzes oder quartären Ammonium- oder N-Oxidderivates davon enthalten.

Zur oralen Verabreichung sollten die flüssigen Mischungen in Form von lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wässrige Lösungen eines Salzes oder eines anderen Derivates der aktiven Verbindung sein in Verbindung mit,z.B. Sucrose, so daß ein Sirup entsteht. Die Suspensionen können eine in Wasser unlösliche aktive Verbindung oder eines ihrer Säureadditionssalze oder quartäre Ammonium- bzw.N-Oxidderivate in Wasser enthalten, zusammen mit einem suspendierenden Agens -und einem Aromastoff.

Die Mischungen für eine parenterale Injektion können aus den wasserlöslichen Salzen hergestellt werden, welche gefriergetrocknet sein können oder nicht, und die in V/asser oder einer geeigneten Flüssigkeit für Parenteralinjektion gelöst v/erden können.

Ein v/eiterer Aspekt der Erfindung ist, daß die Verbindungen zum oralen, in geeigneten Fällen auch parenteralen Gebrauch mit anderen aktiven anti-Säure-und anti-Ulkermitteln (ausgenommen anticholinergische Mittel) gemischt werden können.

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Das folgende Referenzbeispiel und die anderen Beispiele veranschaulichen die Darstellung der Piperidinverbindungen dieser Erfindung.

REFEREHZ3EISPIEL

Eine Lösung von Lithium (5 g» 0,7 Mol) in flüssigem Ammoniak (250 ml) wurde portionsweise zu einer anderen Lösung von 1 -Benzyl-4-aEiinopiperidin (50 g; 0,264- Mol) in wasserfreiem Diäthyläther (100 ml) addiert. Hach 30 min Rühren wurde absolutes Äthanol (180 ml)schrittweise hinzugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum destilliert und ergab 1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethyl-4-aminopiperidin (48 g), Kp. 117-118°C/0,5 mm Hg« In ähnlicher »/eise wurden auch hergestellt:

1-(4-Iiethylcyclohexa-1' ,4'-dienyl)-4-aainopiperidin, Kp. 104-106°C/0,07 mm Hg;

1-0-Cyclohexa-i · ,4'-dienyl-äthyl)-4-aminopiperidin, Kp. 1O3-1O5°C/O,O8 mm Hg und

1-Cyclohexen-3'-ylmethyl-4-aminopiperidin, Kp. 101-103⁰C/ 0,05 mm Hg.

BEISPIEL 1

Triäthylamin (7,0 ml; 0,05 Hol) und Äthylchlorformiat

^ (4,8ml; 0,05 Mol) wurden nacheinander unter rühren zu einer

<o Suspension von 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (10,1 g;

^ 0,05 Mol) in v/asserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) gegeben, _* während die Temperatur auf -5° bis -10⁰C gehalten wurde. Nachdem ο

ο bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde co

eine Lösung von 1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethyl-4-aminopiperidin (9,6 g; 0,05 Mol) in v/asserfreiem Tetrahydrofuran50 ml) addiert;

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die Temperatür wurde für eine Stunde auf -5° bis -1O⁰C gehalten und danach das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Ciilorofonalösung wurde getroclmet (HagSO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; die resultierende Pestsubstans wurde mit einer Mischung von Methanol und Diäthyläther behandelt und ergab N-(1-Cyclohexa-1^f,4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amirio-5-chlorbenzamid (12,2 g).

Das Hydrochloridmonohydrat wurde hergestellt durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu einer Lösung der Base in Äthanol. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab eine weiße Pestsubstanz, P : 226°- 227⁰C (zers.).

Auf ähnliche V/eise wurden auch hergestellt:

N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, F: 2O9°-211°C (zers.);

N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-nethoxy-5-chl orbenzamidiiydr ο Chlorid, P: 231°-233°C;

N-(1 -Cyclohexa-1 ' ,4.'-dienylinethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamidhydrochlorid, P: 215⁰C (zers·);

N-(1-Cyclohexa-1',4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-5-sulfonamidbenzamidhydr0Chlorid, P: 230°-231°C (zers.);

N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamid-S-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat, P: 193°-195°C;

N-(1-(4-I'othylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-methoxy^-anino-S-chlorbenzamidhydrochlorid, P: 246°-248°C(zers.);

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N-O-d-Cyclohexa-i«,4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid_f F: 241°-242°C (zers.);

N-Ci-d-Cyclohexa-i' _f4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-äthoxy-4-acetamid-5-chlor'beiizaciid, sein Fumarat schmilzt bei 171°-173°C;

N-Ci-d-Cyclohexa-i»,4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-äthoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid, F:264°-266°C;

N-(1 -Cyclohexa-1' _J4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-inetho^- 4,5-diaminobenzamiddihydrochloridmonohydrat, F: 240°-242°C;

N-(1-Cyclohexa-1' _t4'-dienylinethylpiperid-4-yl)-2-niethoxy-4-dtmethylainino-5-chlorbenzamid, sein Fumarat schmilzt bei 167°-169°C;

N-(1 -Cyclohexa-1 · ,4^xdienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-methylamino-5~chlorbenzaiaid, sein Pumarat schmilzt bei 2©3°-205°C;

N-Ci-Cyclohexa-I' ,4'-dienylriethylpiperid-4-yl)-2-allylo:cy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid, P: 180°-182°C;

N- (1 -Cyclohexa-1', 4' -dienylme thylpiper id-4-yl) -2-ätho:cy-4- - amino-S-chlorbenzamidhydrochlorid, P: 247°-249°C;

N-(1-Cyclohexa-1' ,4 '-dienylme thylpiper id-4-yl )-2-ätho:>:y-4-acetamid-5-chlorbenzamid, sein Pumarat schmilzt bei 173°-175°C, und

IT—(1 -Cyclohexen-3 '-ylmethylpiperid-4-yl)-2-metho3py-4-amino-5-chlorbenzamid, P: 189°-191°C.

Die oben erwähnten Pumarate der Piperidinderivate wurden durch Zugabe von Fumarsäure zu einer heißen äthanolischen Lösung der Piperidinbase hergestellt;die Menge an zugegebener Säure war im wesentlichen equimolekular zu der gegebenen Piperidinbase; die heiße Mischung wurde bis zum vollständigen Auflösen gerührt und beim nachfolgenden Abkühlen der Lösung kristallisierte das Pumarat aus·

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BEISPIEL 2

Zu einer v/armen Lösung von N-(1-Cyclohexen-3^l-ylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (3,5 g; 0,0093 Mol) in Aceton (75 ml)wurde eine Lösung von Methyljodid (2,63 g; 0,0185 Mol) in Aceton (25 ml) langsam hinzugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann zu einem kleinen Volumen im Vakuum eingeengt, der Rückstand abfiltriert und ergab li-(1-Cyclohexen-3^l-ylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidmethyljodid (4 g), F: 231°-233°G (zers.), nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend dieser Erfindung sowie ihre Herstellungsverfahren:

BEISPIEL 3

100.000 Tabletten mit jeweils 2 mg N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl) -^-methoxy^-amino-S-chlorbenzamidhydrochloridmonoh*"drat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt: N-(1-Gyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-me thoxy-4-amino-5-chiorb enzamidhydrο chioridmonohydrat 200 g

mikrokristalline Zellulose 1870 g

Lactose,sprühgetrocknet 9880 g

Carboxymethylstärke 430 g

Natriumstearylfumarat 60 g

kolloides Siliziumdioxid 60 g

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Verfahren; ^m**

Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 mm Netzweite passiert. Anschließend wurden die Pulver 20 min lang in einem geeigneten Mixer gemischt und unter Verwendung von 6 mm Scheiben und flach abgeschliffenen Stanzen in 125 mg Tabletten gepresst. Die Zersetzungszeit der Tabletten betrug 60 Sekunden.

BEISPIEL· 4

100.000 Kapseln mit jeweils 1 mg N-(1-Cyclohexa-1',4¹-dienylmethylpiperid-4-yl) ^-methoxyM-amino-S-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt: N-(1-Cyclohexa-1',4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy^-anino-S-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat 100 g

Lactose 9000 g

Natriumlaurylsulfat 370 g

Getreidestärke 8000 g

Alpintalkum 53Og

Verfahren:

Die obigen Bestandteile wurden durch ein 40 mesh Sieb gesiebt, dann in einem geeigneten Mixer vermischt und auf 100.000 Gelatinekapseln verteilt (180 mg).

BEISPIEL 5

10.000 Suppositorien mit jeweils 5 mg N-(1-Cyclohexa-1',4¹-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt :

N-O-Cyclohexa-I ·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy^-amino-S-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat 50 g

Theobromaöl 19950 g

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Verfahren; ^3

Das Theobromaöl wurde geschmolzen und das N-(1-Cyclohexa-1 %4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidl^drochloridnonohydrat darin suspendiert. Die Mischung wurde dann in passende Suppositorisrrformen gegoss.u wodurch 2,0 g-Suppositorien entstanden.

BEISPIEL 6

50.000 Ampullen mit jeweils 2 mg N-(1-Cyclohexa-1 · ,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloriamonohadrat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt: N-(1 -Cyclohe::a-1 ' ,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy^-amino-^-chlorbenzaaidhydrochlorid-

monohydrat 100 g

Natriumchlorid 500 g

Wasser von Injektionsqualität s.cfc. 100 Liter

Verfahren;

Das N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat und das Natriumchlorid vmrden unter leichtem Erhitzen in ungefähr 80 Liter Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf 100 Liter aufgefüllt, durch einen Bakterienrüclchaltefilter passiert und in bekannter Vorgehensweise in 2 ml Glasampullen gefüllt. Die Herstellung der Injektionslösung kann unter sterilen Bedingungen erfolgen. Ss ist aber auch möglich unter normalen Bedingungen zu arbeiten und dann die gefüllten Ampullen einer Heißsterilisation zu unterwerfen.

BEISPIEL 7

1.000 Flaschen von 150 ml mit jeweils 75 mg N-(1-Cyclohexa-1·,4^I-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat wurden nach dem folgenden Ansatz

hergestellt: 709834/1008

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β*

N-(1-Cyclohexa-1·, 4 *-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy^-amino-S-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat 75 g

Sorbit 70000 g

Sorbinsäure 125 g Zitronensäure 125 g

destilliertes Wasser s.q. 150 liter

Aromastoff q.s.

Verfahren:

Das N-(1-Cyclohexa-1*,4*-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat und die Sorbinsäure wurden in 100 Liter Wasser gelöst und dann der Sorbit, die Zitronensäure und der Aromastoff unter rühren bis zur Lösung hinzugegeben· Sie Mischung wurde auf 150 Liter verdünnt und auf die Flaschen verteilt«

Ähnliche Mischungen wie die in den Beispielen 3 bis beschriebenen können hergestellt werden, wenn man als aktive Bestandteile andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) als N-(1-Cyclohexa-1·,4*-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid einsetzt; z.B. andere Produkte entsprechend der Formel, die in Beispiel 1 erwähnt ist.

Sie Piperidinderivate der allgemeinen Formel (4) sind neue Verbindungen und stellen als solche eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.

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Claims

PATSilTAlTSPRÜCHE

Jy Piperidinderivate der allgemeinen Formel:

£ y CONH-(CH₂J_x ( N-CH-W-I

(D

(darin steht R für eine niedrige Alkoxy- oder eine niedrige

1 2
Alkenyloxygruppe; R und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen je für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Sulfonamid-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl- oder niedrige Alkylsulfonamidgruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, das Halogenatom oder die Gruppe, die durch R symbolisiert Bind, stehen in 3- oder 4-

1 2

Stellung des Phenylrings mit der Bedingung, daß R und R nicht beide Wasserstoffatome sein können.; R^ steht für ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder Pheny!gruppe, oder eine Cycloalkyl- bzv/. eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring; R^ steht für eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, '•/ahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer. Hydroxy(nieärig)alkyl- bzw. Alkenylgrtippe; χ ist null oder 1, und W steht für eine Einfachbindung oder eine niedrige Alkylen-oder niedrige Alkenylengruppe) und deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze, quartären Ammoniumderivate und H-Oxide.

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ORIGINAL INSPECTED
2. Piperidinderivate nach Anspruch 1, worin χ gleich null ist und W für eine Einfachbindung steht. _r
3. Piperidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, in denen R für ein Kalosenatora steht oder für eine Gruppe, wie sie in Anspruch 1 spezifiziert ist, angehängt an die 4-Stellung des Phenylrings.
4. Piperidinderivate nach Anspruch 1, 2 oder 3, in denen

IT" die Cyclohexa-1,4-dienylgruppe darstellt, wahlweise substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
5. Piperidinderivate der allgemeinen Formel:

^r3'

_C0NII -JjJ_CH^' (2)

(darin steht R¹ für eine niedrige Alkoxy- oder Allyloxygruppe,

R steht für ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, niedrige Alkylamino-, Di(niedrig)alfcylamino- oder eine niedrige Acyl-

aminogruppe, R steht für ein Halogenatom oder eine Amino-,

•ζ ι

Sulfonamid- oder niedrige Alkylsulfonylgruppe, R^ steht für

/I

ein Wasser st off atom oder eine niedrige Alkylgruppe und R^^- steht für eine Cycloalkenylgruppe, v/ahlv/eise substituiert mit einer Allcylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) und pharmazeutisch vertretbare Säureadditionssalze davon.

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6. Piperidinderivate nach Anspruch 4_f worin R¹ -wenn eine niedrige Alkoxygruppe- für Methoxy- oder Äthoxy- steht;

R (i) - wenn eine niedrige Alkylaninogruppe- für Methylamino, (ii) -v/enn eine 2i(niedrig)alkylaminogruppe- für Dimethyiamino oder (iii) -wenn eine niedrige Acylaminogruppe- für eine

Ol

niedrige Allcanoylaminogruppe steht; R (i) -wenn ein Halogenatom- für Cilor oder 3rom oder (ii) -v/enn eine niedrige Alkyl-

■z ι

sulfonylgruppe- für Methylsulf onyl-steht; R^ -v/enn eine niedrige

At

Alkylgruppe- für Methyl steht und R^ für eine Cycloalkenylgruppe steht, wahlv/eise substituiert mit einer Methylgruppe, und deren pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze.
7. Piperidinderivate nach Anspruch 5 oder 6, in denen

R für die Acetamid - oder die Trifluoracetamidgruppe steht.
8. Piperidinderivate nach Anspruch 5, 6 oder Ί, in denen R^ für die Cyclohexa-1,4-dienylgruppe steht, wahlweise substituiert mit einer Methylgruppe.
9· Piperidinderivate nach Anspruch 1, in denen R . für eine Cyclopentenyl- Cyclohexadienyl-oder Cycloheptenylgruppe steht, oder eine Cyclohexenylgruppe darstellt, die in 4-Stellung wahlv/eise substituiert i3t mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxy-(niedrig)alkyl- bzw.einer niedrigen Alkenylgruppe; W steht für eine -(CH₂) - Gruppe, wobei y null oder eine ganze Zahl zv/ischen 1 und 5 ist.
10. U-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4yl)-2-methoxy-4-ataino-5-clxlorbenzamid

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27059Ά9
11. N-(1-Cyclohexa-1^t,4^t-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-acetamid-5-chlor'benzamid·
12. N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
13. N-(1-Cyclohexa-1 «,4'-dienylEiethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid#
14. U-Ci-Cyclohexa-I•_f4^t-dienylmethylpiperid-4yl)-2-methoxy-5-clilorbenzainidi
15. N-Ci-Cyclohexa-i'^'-dienylmethylpiperid^-yl)^- methoxy-4-amino-5-brombenzamid.
16. N-(1-Cyclob.exa-1 ',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-5-sulfonamidbenzamid·
17. N-Ci-Ci-Cyclohexa-I^l,4'-dienyläthyl)piperid-4-7l)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
18. N-Ci-Ci-Cyclohexa-I',4^f-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2- £tlioxy-4-acetamid-5-clilorbenzami'd.
19. N-O-O-Cyclohexa-I ',4^f-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-äthoxy-4-amino-5-clilorbejizaiaid
20. N-(1-Cyclohexa-1 ^l,4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4,5-diaminbenzamid.

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270b9'49
21. N-(1-Cyclohexa-1·,4^f-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-dimethylariino-5-chlorbenza2iid.
22. N-(1-Cyclohexa-1»,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy^Hnethylamino-S-chlorbenzamid.
23. N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-allyloxy-4-amino-5-chlorbenzaiaid.
24. N-O-Cyclohexa-I · ,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-äthoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
25. N-(1-Cyclohexa-1',4^f-dienylnethylpiperid-4-^l)-2-äthoxy-4-acetanid-5-chlorbenzamid.
26. N-(1-Cyclohexen-3'-ylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
27. Pharmazeutisch vertretbare Säureadditionssalze
einer jeden Verbindung nach Anspruch 10 bis 26.
28. Pharmazeutisch vertretbare quartäre Ammoniunderivate einer jeden Verbindung nach Anspruch 10 bis 26.
29. Die N-Oxide einer jeden Verbindung nach Anspruch bis 26.

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30. Ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinderivates nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch die Reaktion eines reaktiven Benzoesäurederivates der allgemeinen Formel:

R²

V ' V-COOH (3)

(worin R,R und R v/ie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:

J_x-/ N-CH-W-

R"

R*

worin die verschiedenen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
31. Ein Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 30, in dem das reaktive Benzoesäurederivat ein Halogenid, ein Alkylester, Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder das Ιϊ-Imidazolamid bzv/. das Säureazid ist.
32. Ein Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 30 • oder 31> in dem die Reaktion in einem inerten organischen

lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -5° und 12U⁰C durchgeführt wird.
ο
33· Eine Modifikation des Darstellungsverfahrens nach >^ Anspruch 30, bei der die Benzoesäure der allgemeinen Formal (3)

ο mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (4) in Gegeno

°* wart eines Dehydrierungsmittels umgesetzt wird.

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27Q5949
34. Ein Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 33, bei dem das Dehydrierungsmittel Siliziumtetrachlorid, ein Mono-, Di- oder TrialkylsilylChlorid, Titantetrachlorid, NjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dirnethylsufoxid, Tolupl-j^-sufonylchlorid, Acetondimethylacetal oder ein polymeres Dehydrierungsmittel ist.
35. Ein Darstellungsverfahren entsprechend Anspruch 33 oder 34t bei dem die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20° und 110⁰C durchgeführt v/ird.
36. Ein Verfahren zur Herstellung eines Piperidinderivates,nach Anspruch 1 in der allgemeinen Formel spezifiziert, sowie dessen Säureadditionssalz, quartäres Ammoniumderivat oder N-Oxid, wie vorausgehend im wesentlichen beschrieben, mit besonderer Bezugnahme auf das Beispiel 1·
37. Pharmaka, als deren aktiver Bestandteil mindestens eines der Piperidinderivate nach Anspruch 1 bis 26, oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch vertretbares Säureadditionssalz, quartäres Amnoniumderivat oder N-Oxid davon enthalten ist in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel·
38. Pharmaka nach Anspruch 37, wie sie vorausgehend in wesentlichen beschrieben sind, mit besonderer Bezugnahme auf die Beispiele 2 bis 6.

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39· Piperidinderivate der allgemeinen Formel:

H₂N- ( CH₂ ) _χ —/ N-CH-W-R*

worin R·^, Ä , χ und W wie in Anspruch 1 definiert sind.
40. 1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethyl-4-aminopiperidin, 1-(4-Methylcyclohexa-i,4-dienyl)methyl-4-aminopiperidin, 1-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienyläthyl)-4-aminopiperidin und 1-Cyclohexen-3'-ylmethyl-4-aminopiperidin.

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