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DE2713441A1 - Amidinoharnstoffe - Google Patents

Amidinoharnstoffe

Info

Publication number
DE2713441A1
DE2713441A1 DE19772713441 DE2713441A DE2713441A1 DE 2713441 A1 DE2713441 A1 DE 2713441A1 DE 19772713441 DE19772713441 DE 19772713441 DE 2713441 A DE2713441 A DE 2713441A DE 2713441 A1 DE2713441 A1 DE 2713441A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
groups
group
hydrogen
ethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772713441
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Alan Dodson
George Henry Douglas
William Lyon Studt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
William H Rorer Inc
Original Assignee
William H Rorer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by William H Rorer Inc filed Critical William H Rorer Inc
Publication of DE2713441A1 publication Critical patent/DE2713441A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/041,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/061,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Neurosurgery (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

UEXKÜLL & SlOKBFR(J PA ΓΕΝΤ*Ν WÄLTEi
2 HAMBURG 52
BESEIERSTRASSE 4
DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLC"-» ' ·
" · 6 . DR. ULRICH GRAF STOLBERQ
2713441 DIPL-ING. JÜRGEN SUCHANTKE j
William H. Rorer, Inc. (Prio:,,30. März 19 76
c™ · · ο * US 671 763 - 13888)
500 Virginia Drive
Fort Washington
Pennsylvania 19034 / V.St.Ä.
Hamburg, den 25. März 1977
Amidinoharnstoffe
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Ferner betrifft die Erfindung wertvolle pharmazeutische Präparate mit antisekretorischer, antispasmodischer, antiulcerogener und Antidiarrhöewirkung. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Klasse von chemischen Verbindungen, die als N-oxygenierte Amidinoharnstoffe bezeichnet werden. Letztere besitzen eine wirksame Aktivität, die zu antisekretorischen, antispasmodischen, antiulcerogenen und Antidiarrhöeeigenschaften bei Säugetieren führt.
Als ulcerogene Mittel bekannte pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Atropin, Homatropin, Propanthelinbromid, Dicyclominhydrochlorid und andere Verbindungen, die sich in ihrer Struktur von den erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffen unterscheiden. Aufgrund ihrer anticholinergischen Eigenschaften
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Λ.
,> 2713U1
sind diese Verbindungen dafür bekannt, unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Mydriasis, Xerostomia und Cycloplegia hervorzurufen.
Diarrhöe ist unter der Weltbevölkerung weit verbreitet. Bei gewissen Krankheiten kann diese Störung der Magen/Darm-Funktion zu einer hochgradigen Morbidität und sogar zum Tode führen.
Für die Behandlung von Diarrhöe und Ruhr sind die narkotischen Analgetica die Medikamente der Wahl. Diese Gruppe von Drogen hat jedoch schwerwiegende Nachteile. Ihre narkotischen Eigenschaften bewirken sowohl Schlaf als auch Analgesie. Außerdem führen sie zu körperlichen und psychischen Abhängigkeitserscheinungen. Morphin und Codein sind zwei herausragende Beispiele dieser Gruppe.
Im Jahre 1957 wurde ein Meperidinderivat, Diphenoxylat^als therapeutisches Mittel gegen Diarrhöe eingeführt. Dieses Mittel besitzt sowohl morphinähnliche als auch anticholinergische Eigenschaften, die beide für die Antidiarrhöewirkung verantwortlich sein können. Diphenoxylat ist aufgrund seiner narkotischen Eigenschaften in der Lage, beim Affen die physische Morphinabhängigkeit zu fördern. Überdosen können bei Kindern zu Symptomen und Todesfällen führen, die für Narkotica charakteristisch sind, wie z.B. Atmungsdepression und Gegenbehandlung mit Nalorphin.
709841/0761
Gegenstand der Erfindung sind nun Verbindungen mit der Formel:
M ο Vc-K*:.*?.
0-R7
in der R-, R3, R., R1. und R, gleich oder verschieden sind und folgende Reste bedeuten:
Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Halogenalkyl, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acy!aminogruppen, Hydroxygruppen, Aralkoxygruppen oder niedere Alkoxygruppen, R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist,
R_, R0, R- und R1_ gleich oder verschieden sind und folgende / ö y IU
Reste bedeuten:
Wasserstoff^ ,
Alkyl,
Alkenyl,
Alkinyl,
Cycloalkyl oder
Aralkyl,70984 1/0781
R7 und Rg zusammen und Rg und R10 zusammen einen Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden können, der außerdem 0 bis 1 Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten kann,
χ gleich 0 bis 1 ist und
die Summe der Kohlenstoffatome in R7, Rß, R. und R10 nicht kleiner als 12 ist
sowie die Salze dieser Verbindungen von nicht toxischen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe sind wertvolle pharmakologische Mittel mit antisekretorischer,, antispasmodischer,, antiulcerogener und Antidiarrhöeeigenschaften. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen frei von anticholinergischen Nebenwirkungen, die normalerweise derartige Mittel aufweisen. Weiterhin wurde ein einfaches und wirksames Behandlungsverfahren für Ulcus duodeni und Ulcus Pepticus (peptic ulcers) entwickelt. Darüber hinaus wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen die Pepsinbildung hemmen, muskellösende Eigenschaften besitzen, die zu einer Verringerung von Gebärmutterkrämpfen führen, geeignet sind zur Behandlung von premenstrualen Krämpfen und Dysmenorrhöe und daß die Verabreichung der erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe eine einfache und wirksame Behandlungsmethode für Magen/Darm-, spasmolytische, ulcerogene und Diarrhöekrankheiten ist.
709841/0761
Ferner wurde ein geeignetes Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe entwickelt. Es wurde gefunden, daß die Anwesenheit der N-oxygenierten Gruppe im Amidinoharnstoff die Basizität des Moleküls um einen Faktor von etwa 1000 verringert und dadurch von Bedeutung ist, daß sie Nebenwirkungen auf Herz und Kreislauf verringert, die bei Verbindungen ohne diese Gruppe auftreten würden.
Hinsichtlich der wahren Struktur der erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe sind natürlich tautomere Strukturen zu berücksichtigen. Es ist klar, daß die Seitenkette des Amidinoharnstoffs berechtigterweise in einer Vielzahl von tautomeren und geometrischen Modifikationen dargestellt werden kann.
Die Gesamtzahl der möglichen Strukturvariationen ist sehr hoch, aber es ist richtig festzustellen, daß diese Variationen auftreten können und zu einem gewissen Grade auftreten, wenn sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung befinden.
Eine tautomere Form kann gegenüber einer anderen vorherrschend sein je nach Grad und Ort der Substitution und der Art des Lösungsmittels. Die Umwandlungsgeschwindigkeit eines Tautomeren in ein anderes hängt von der Art des Lösungsmittels, dem möglichen Bildungsgrad von Wasserstoffbindungen, der Temperatur und möglicherweise anderen Faktoren, wie beispielsweise dem pH-Wert und Spurenverunreinigungen ab.
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·„,. 27134At
Um die Bedeutung des oben Gesagten zu demonstrieren, sind im folgenden mögliche Strukturen für eine einzige erfindungsgemäße Verbindung aufgeführt:
CH
3 0 NH
Π Il NH-C-MH-C-NH-OCH3
if Ii O Ζ" NH-C-MH-C-NH
H-j OH NH 3 I Il
3 ρ« Γ2
N=C"N=C"NH"0CH3
CH,
OH ι
NH2
N-C=N-C=N-OCH H
CH-
T098A1/0761
-F-
oH ΪΗ /r>\ ι ιι
\ U /-""C=N-C-NH-OCH3 CH3 .
Natürlich sind noch andere Strukturtypen wie solche mit Wasserstoffbindungen möglich.
Es soll nicht versucht werden, die unzähligen möglichen Strukturen alle zu erörtern. Die angegebenen Strukturen sind repräsentativ für die Art von Eigenschaften, die im Rahmen der Erfindung beschrieben und angestrebt werden sollen.
Es kann vorausgesagt werden, daß unter physiologischen Bedingungen jede oder alle dieser Strukturen existieren können oder sogar an den Stellen, an denen diese Moleküle wirken, vorherrschen.
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Die Tautomerie ist natürlich definitionsgemäß nur auf Protonen anwendbar und nicht auf andere Gruppen. So findet beim gegebenen Beispiel eine freie Umwandlung zwischen Strukturen statt durch übertragung eines einzigen Protons. Wenn andere Substituenten betroffen sind, ist die Tautomerie diesbezüglich ausgeschlossen. Wenn z.B. aufgrund von vollständiger Substitution keine Protonen vorhanden sind, kann vernünftigerweise nur eine Struktur existieren, wie z.B.:
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen;
R2 und R6 Halogen,
niederes Alkyl,
niederes Halogenalkyl,
Nitrogruppen oder
niedere Alkoxygruppen,
R3 und R5 Wasserstoff,
R4 Wasserstoff,
Halogen,
niederes Alkyl,
eine Aminogruppe,
eine Acylaminogruppe oder
eine Hydroxygruppe,
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' R9 und R
η
- r-
R7 und R9 Wasserstoff oder
und R1O Alkyl,
R7 gegebenenfalls a
R8 Wasserstoff,
niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind und
R-. und R0 zusammen und R„ und R1- zusammen /ö y ι υ
Alkylidenylgruppen bilden und χ gleich O bis 1 ist.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen:
R2 R. und R1. Halogen oder
niederes Alkyl,
R3, Wasserstoff,
R6 niederes Alkyl,
eine Nitrogruppe,
niederes Halogenalkyl,
eine niedere Alkoxygruppe oder
Halogen,
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R-, Rg und R Wasserstoff oder
Alkyl,
R7 und Rg gegebenenfalls auch Aralkylgruppen,
RQ und R1 „. Wasserstoff oder
niederes Alkyl,
R7 und Rg zusammen und Rg und R10 zusammen
Alkylidenylgruppen sind und χ gleich 0 bis 1 ist.
Am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen:
R- Chlor,
Brom, Fluor, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe,
R3, R4 und R5 Wasserstoff,
R6 eine Methylgruppe,
Äthylgruppe,
Nitrogruppe,
Methoxygruppe,
Äthoxygruppe,
Chlor,
Brom oder
Fluor,
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R Wasserstoff,
eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
R0 und R1 „, Wasserstoff,
O IU
Methylgruppen oder Äthylgruppen,
R7 und R_ Wasserstoff,
Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, sec-Butylgruppen, t-Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen, Heptylgruppen oder Benzylgruppen sind und
χ gleich 0 ist.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen:
R_ Chlor,
Brom,
Fluor,
eine Methylgruppe oder
R,, R. und R_ Wasserstoff,
Rg eine Methylgruppe,
eine Äthylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, Chlor,
Brom oder
Fluor,
R Wasserstoff,
eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
R7 und Rq zusammen eine Trimethylengruppe und
Tetramethylengruppe,
Rq und R10 Wasserstoff,
Methylgruppen,
Äthylgruppen oder
zusammen eine Trimethylengruppe oder
Tetramethylengruppe sind und
χ gleich 0 ist.
Es ist bekannt, daß die Salze nicht toxischer Säuren von pharmakologisch aktiven Aminverbindungen sich in ihrer Aktivität nicht von der freien Base unterscheiden. Die Salze liefern nur einen vorteilhaften Beitrag zur Löslichkeit.
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Die erfindungsgemäßen Amine können leicht in die Salze nicht toxischer Säuren überführt werden. Solche Salze sind Salze, deren Säurekomponente in den vorgesehenen Dosierungen pharmakologisch annehmbar ist. Zu diesen Salzen gehören Salzen anorganischer Säuren, organischer Säuren, höherer Fettsäuren, hochmolekulare Säuren usw. Einige geeignete Säuren sind z.B.:
Salzsäure, Bernsteinsäure,
Bromwasserstoff, Glykolsäure,
Schwefelsäure, Milchsäure,
Salpetersäure, Salicylsäure,
Phosphorsäure, Benzoesäure,
Methylsulfonsäure, Nikotinsäure,
Benzolsulfonsäure, Phthalsäure,
Essigsäure, Stearinsäure,
Propionsäure, Ölsäure,
Äpfelsäure, Abietinsäure usw.
Die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen angewBBdete Nomenklatur basiert in folgender Weise auf dem Harnstoffteil:
0I -c-rfc
ΛΟ/1-N-c-rfc (0)jr
Harnstoff Amidino
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Die Bezeichnung "niederes Alkyl" bezeichnet Alkylkohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können, während die Bezeichnung "Alkyl" Alky!kohlenwasserstoffgruppen bezeichnet, die bis zu 10 Kohlenstoffatomen besitzen können.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bezeichnet Alkenylkohlenwasserstoffketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Alkinyl" bezeichnet Alkinylkohlenwasserstoffketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezeichnet Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "niedere Alkoxygruppe" bezeichnet eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann.
Die bevorzugte "Arylgruppe" ist die Phenylgruppe.
Die bevorzugten "Aralkylgruppen" sind die Benzyl- und die Phenäthylgruppe.
Die bevorzugte "niedere Halogenalkylgruppe" ist die Trifluormethylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt werden.
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- Αβ -
Die Kondensation eines phenylsubstituierten Isocyanate (hergestellt in herkömmlicher Weise aus einem Anilin und Phosgen) mit einem N-oxygenierten Guanidin führt zu einem 3-phenylsubstituierten-1-(N-Oxyamidino)-harnstoff. Die Reaktion wird in einem polaren Medium durchgeführt, wobei Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw. verwendet werden.
N-C-N^
R5
(O)x-R9
R5 1*6
Wenn eine R -Substitution an der N-3-Position erwünscht ist, ist das Ausgangsmaterial natürlich ein Anilin mit einer N-Alkylsubstitution. Die Reaktion mit Phosgen führt zum Carbamoylchlorid, das dann mit dem N-oxygenierten Guanidin umgesetzt wird, um den 3-phenylsubstituierten-3-alkyl-1-(N-oxyamidino)-harnstoff herzustellen.
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%4·
+ COCl
VN-C-N
Die als Ausgangsmaterial dienenden Guanidine sind entweder bekannt oder können nach den folgenden allgemeinen Reaktionen hergestellt werden.
Die Umsetzung eines Alkylhalogenids mit N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart einer Base, gefolgt von einer Säurehydrolyse, führt zum Oxyamin. Diese Kondensation kann in Gegenwart einer anorganischen, einer Alkoxid- oder einer tertiären Aminbase (vorzugsweise Triethylamin) in einem polaren Medium (vorzugsweise Alkohol oder DMF) bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Säurehydrolyse erfolgt mit starker anorganischer Säure oder Hydrazin in Äthanol. Bevorzugt wird jedoch die Verwendung von Essigsäure/ konzentrierte Salzsäure. Die Hydrolyse ergibt Alkoxyamin und Phthalsäure. Die Isolierung kann in üblicher Weise erfolgen, wobei die Abtrennung durch das Hydrochloridsalz bevorzugt ist. Wenn anstelle der Alky!gruppe für R7, Rg, Rg und R10 andere Gruppen
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bevorzugt werden, ist das Starthalogenid ein entsprechendes Alkenylhalogenid, ein Alkinylhalogenid, ein Cycloalkylhalogenid oder ein Aralkylhalogenid.
Die Umsetzung des Oxyamins mit einem substituierten Pseudothiouroniumsalz in wäßriger oder alkoholischer Lösung ergibt das N-oxygenierte Guanidin. Diese Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
R7 X
HoAc
HCl
H2NOR7 -HCT
N-OR,
H2NOR7-HCl
SCH3 H2N-C=N-R10 ΉΧ
N-OR7
Il
H2N-C-NHR10 -HX
wobei HX eine Mineralsäure ist.
Wenn ein N-Hydroxyurethan mit zwei Äquivalenten Alkylhalogenid in alkoholischem basischem Medium (vorzugsweise alkoholischer KOH) umgesetzt wird, erhält man das entsprechende N-Alkyl-N-oxyurethan. Dies kann dann zum Amin hydrolysiert werden und wie oben mit einem geeigneten Pseudothiouroniumsalz umgesetzt werden,
7 0 9841/0761
EtoÜ-NH-OH
R7XZR8X \
CPU
-HCl + H2N-C=N-R10 -HX > H2N-C-N-OR7 -HX
SCH, nC '
OR7 I 3 j R8
:HC1 + HN=C-N-R9 -HX —-> HN=C-N-R0
8 I Is
R10 R]0
Wenn es erwünscht ist, in dem Guanidin zwei Alkoxygruppen zu haben, dann soll das verwendete Pseudothiouroniumsalz ein N-Oxypseudothiouroniumsalz sein, das mit Alkoxyamin umgesetzt wird.
SCH3 J
H2N-OR7 + H2N-C=NOR9 -HX 5» H2N-C-NHORg
SCH, NC0R7
OR7 I 3 I R8
HN; + H2N-C=NOR9 1HX > HN=C-NHOR9
R8
OR7 SCH, !< '
/0R7 I I R8
HN HN=C-N-OR0 'HX > HN=C-N-ORn
i i
K10 R10
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gute antiulcerogene Eigenschaften besitzen. Ferner besitzen sie eine gastrische antisekretorische Aktivität und verringern wirksam
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-W-
IH. 2713U1
die Menge und die Acidität der Magenflüssigkeit bei Menschen und Säugetieren. Weiterhin wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen spasmolytisch auf die Magen/Darm-Muskulatur, d.h. sie verringern die Peristaltik der Magen/Darm-Muskulatur, was sich in einer verlängerten Magenentleerungszeit zeigt.
Bisher haben die bekannten antiulcerogenen Verbindungen mit gastrischer antisekretorischer und gastrointestinaler spasmolytischer Wirksamkeit Mittel wie Atropin, Homatropin, Propanthelin und Dicyclomin enthalten. Diese Verbindungen bewirken jedoch infolge unerwünschter anticholinergischer Eigenschaften u.a. Mydriasis, Xerostomia und Cyclopegia.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen N-oxygenierten Amidinoharnstoffe insbesondere als antisekretorische, antispasmodische und antiulcerogene Mittel geeignet sind, da sie im wesentlichen frei von diesen unerwünschten Nebenwirkungen sind.
Insbesondere die beschriebenen N-oxygenierten Amidinoharnstoffe sind geeignet zur Behandlung von solchen ulcerogenen Störungen und Krankheiten, wie Ulcus duodeni und Ulcus Pepticus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen bekannten Antaciden wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumtrisilikat, Aluminiumglycinat und Calciumcarbonat verwendet werden.
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Für alle diese Zwecke können die erfindungsgemäßen N-oxygenierten Amidinoharnstoffe normalerweise oral oder parenteral verabreicht werden. Oral können sie als Tabletten, wäßrige oder ölige Suspension, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere verabreicht werden. Die Bezeichnung "parenteral" umfaßt die subkutane Injektion, die intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion und Infusionstechniken.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können nach allen bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können einen oder mehrere der folgenden Zusätze enthalten: Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel. Diese Zusätze dienen dazu, ein pharmazeutisch elegantes und verträgliches Präparat zu liefern.
Ferner können diese Verbindungen tablettiert oder auf andere Weise verarbeitet werden, so daß jeweils 100 Gewichtsteile der Zusammensetzung 5 bis 95 Gewichtsteile des aktiven Bestandteils enthalten. Die Einheitsdosis enthält gewöhnlich etwa 1 bis 500 mg der aktiven erfindungsgemäßen Bestandteile. Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen etwa 10 und 100 mg.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen richtet sich bis zum Eintritt einer Besserung nach der maximal erzielbaren therapeutischen Wirkung und anschließend nach der geringsten
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- a-t -
Ή- 2713U1
wirksamen Menge, die Erleichterung verschafft. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis zwischen etwa 0,1 mg/kg und 150 mg/kg (vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 mg/kg/Tag), wobei natürlich bei der Auswahl der geeigneten Dosis in jedem speziellen Fall das Körpergewicht des Patienten, sein allgemeiner Gesundheitszustand, sein Alter und andere Faktoren berücksichtigt werden müssen, die das Ansprechen auf die Droge beeinflussen können.
Es wurden verschiedene Tierversuche durchgeführt, um zu zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkungen zeigen, die einer antiulcerogenen Aktivität beim Menschen entsprechen. Diese Versuche betreffen z.B. die Wirkung der N-oxygenierten Amidinoharnstoffe auf die gastrische Sekretion und auf Magen/Darm-Krämpfe. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchen in den obigen Situationen eine beträchtliche Aktivität zeigen.
Ein solcher Versuch ist der Magensekretionstest. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt: Shay-Ratten werden 4 bis 8 Stunden nicht gefüttert, während Wasser ad üb gegeben wird. Die Ratten werden rein zufällig ausgewählt und in Zehnergruppen eingeteilt. Die Tiere werden intraduodenal (I.D.) mit der Testverbindung oder dem die Testverbindung enthaltenden Träger behandelt. Diese Behandlung erfolgt sofort nach der Magenentleerung am Pylorus Sphinkter. 4 Stunden nach der Verabreichung werden die Tiere mit Chloroform getötet. Der Magen wird entfernt und sein Inhalt auf Volumen, pH-Wert und Gesamtsäuren untersucht.
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2713U1
Ein zweiter Magensekretionstest wird bei Hunden durchgeführt. Dieser Test ist beschrieben in "Handbook of Physiology", Section 6: "Alimentary Canal", Volume II: Secretion, American Physiology Society, Washington, D.C, 1967.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei den obigen Tests eine erhebliche Fähigkeit zeigen, das Magenvolumen und die Magenacidität zu verringern. Es ist bekannt, daß diese Tests mit der gastrischen Aktivität bei Menschen übereinstimmen. Deshalb sind diese Tests Standard-Tests zur Bestimmung der antisekretorischen Eigenschaften.
Zur Bestimmung der antiulcerogenen Wirksamkeit wird der folgende Test verwendet: Shay-Ratten werden 4 bis 8 Stunden nicht gefüttert und ad üb mit Wasser versorgt. Die Ratten werden rein zufällig ausgesucht und in Zehnergruppen eingeteilt. Die Tiere werden intraduodenal (I.D.) mit der Testverbindung oder dem die Testverbindung enthaltenden Träger behandelt. Dies geschieht sofort nach der Magenentleerung am Pylorus Sphinkter. 22 Stunden nach der Verabreichung werden die Tiere mit Chloroform getötet. Der Magen wird entfernt und auf Geschwüre geprüft. Die Ergebnisse werden dann zusammen mit der Oberlebensrate bewertet.
Ein zweiter verwendeter Test betrifft durch Cysteamin induzierte Geschwüre. Das Testverfahren ist beschrieben in "Digestion" 11, 198 bis 214 (1974) (A. Robert, J.E. Nezamis, C. Lancaster und J.N. Badalamenti).
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Die Gebarmuttermotilität kann nach dem in "Can. J. Physical Pharmacal" 49, 988 bis 998, 1971 von Ivo Polecek und Edwin E. Daniel beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
Die Pepsininhibition kann nach dem Verfahren von L. Chiang et al, (Proc. See. Expth. Biol. Med., 22, 700, 1966) und M.L. Anson und A.E. Mirsky (J. Gen. Physical 16, 159, 1932) bestimmt werden.
Im Hinblick auf die Ergebnisse dieser Tests zeigen die pharmakologischen Daten eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe als wirksame antiulcerogene Mittel mit gastrisch antisekretorischer und antispasmodischer Aktivität angesehen werden können, die im wesentlichen frei von anticholinergischen Nebenwirkungen sind und eine geringe Toxizität besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem geeignete Antidiarrhöemittel. Für diese Zwecke können sie oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Oral können diese Verbindungen als Tabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Puder oder Granulate, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere verabreicht werden. Die optimale Dosis hängt natürlich von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustandes ab. In jedem speziellen Fall hängt die geeignete gewählte Dosierung außerdem von den Patienten betreffenden Faktoren ab, die das Ansprechen
70984 1/0761
auf die Droge beeinflussen können. Solche Faktoren sind z.B. der allgemeine Gesundheitszustand, das Alter und das Gewicht des Patienten.
Wenngleich die optimal einzusetzenden Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen von den o.g. Faktoren abhängen, sind Dosen von 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht je Tag bei Säugetieren besonders geeignet. Der bevorzugte Bereich liegt bei 0,05 bis 200 mg/kg. Entsprechende Dosen können bei parenteraler oder rektaler Verabreichung verwendet werden.
Für die orale Verabreichung vorgesehene Zusammensetzungen können nach in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können die schon o.g. Zusätze enthalten.
Die aktiven Amidinoharnstoffe können außerdem allein oder gemischt mit anderen Mitteln verwendet werden, die die gleichen oder andere pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die Zusammensetzungen können ausgewählte Arzneimittelträger wie inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Lactose usw., Granulier- und Desintegrationsmittel wie Maisstärke, Alginsäure usw., Schmiermittel wie Magnesiumstearat usw., Bindemittel wie Stärkegelatine usw., Suspensionsmittel wie Methylzellulose, Pflanzenöl usw., Dispersionsmittel wie Lecithin usw., Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin usw., Emulsions-
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-M-
'l*- 2713U1
mittel wie natürliche Gumme usw., reizlose Arzneimittelträger wie Kakaobutter, Polyäthylenglykole usw. und ähnliche Mittel enthalten. Die Zusammensetzungen können zwischen 5 und 9 5 Gewichtsteile aktive Bestandteile je 100 Gewichtsteile enthalten, Die Einheitsdosis enthält gewöhnlich zwischen 0,1 und etwa 500 mg der aktiven erfindungsgemäßen Bestandteile. Die bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 1 und etwa 50 mg. Die Zusammensetzungen können je nach erforderlicher Dosierung 1 bis 8-mal täglich eingenommen werden.
Um zu zeigen, daß die erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe Reaktionen zeigen, die korreliert werden können mit einer Antidiarrhöeaktivität bei Menschen, können verschiedne Tierversuche durchgeführt werden. Die folgenden Tests zeigen die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Diarrhöe bei Tieren zu verhindern, und es ist bekannt, daß die Ergebnisse solcher Tests auf Menschen übertragen werden können. Diese Tests sind Standard-Tests zur Bestimmung von Antidiarrhöeeigenschaften. Die Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen kann durch Vergleich mit bekannten klinisch aktiven Verbindungen erfolgen. Aufgrund der Ergebnisse dieser Tests können die erfindungsgemäßen Amidinoharnstoffe als Antidiarrhöemittel angesehen werden.
1 . Fäkalienabgabe bei Ratten:
Die orale ED^n (diejenige Dosis, die die Fäkalienabgabe um 50 % verringert) wird nach einer von Bass et al, 1972, beschriebenen Methode bestimmt. Dabei werden die Ratten
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behandelt und die Fäkalien über eine Zeitspanne von 8 Stunden gesammelt (16 bis 2 4 Uhr), wobei der Raum ab 16.30 Uhr verdunkelt wird. (Siehe P. Bass, J.A. Kennedy und J.N. Willy: "Measurement of fecal output in rats" Am. J. Dig. Dis. 10, 925 bis 928, 1972).
2. Rhizinusöltest bei Mäusen:
Gruppen von Mäusen werden oral mit der Testverbindung behandelt,und 1/2 Stunde später wird allen Mäusen 0,3 ml Rhizinusöl gegeben. 3 Stunden nach der Verabreichung des Rhizinusöls werden alle Mäuse auf Diarrhöe untersucht, und diejenige Dosierung der Testverbindung ist die ED---Dosis, die 50 % der Mäuse vor Diarrhöe bewahrte.
3. Rhizinusöltest bei Ratten:
Der Test wird, wie von Niemegeers et al, 1972, beschrieben, durchgeführt. Die Ratten werden oral mit abgestuften Dosen der Testverbindung behandelt. 1 Stunde später wird allen Ratten 1 ml Rhizinusöl oral verabreicht. Die Fäkalienabgabe wird 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Rhizinusölverabreichung geprüft. Das Nichtauftreten von Diarrhöe ist das Kriterium für die Wirksamkeit der Droge. (Siehe C.J.E. Niemegeers, F.M. Lenaerts und P.A.J. Janssen "Difenoxine, a potent, arally active and safe anti-diarrheal agent in rats" Arzneim-Forscth. (Drug Res.) 22, 516-1518, 1972).
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Beispiel 1
1 - (2 ,6-Dime thy !phenyl) -3-methoxyanvidinoharnstof f-hydrochlorid Zu einer Suspension von 12,Og (0,11 MoI) Methoxyguanidinhydrochlorid in Tetrahydrofuran (100 ml) werden 8,8 g (0,11 Mol) 50 Gew.%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach 1-stündigem Rühren werden 5,0 g wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt, und die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 14,7 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylphenylisocyanat in Tetrahydrofuran (30 ml) tropfenweise zugesetzt, und dann wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform ausgeschüttelt'. Die Phasen warden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert (4 χ 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen (1 χ 50 ml), über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert, und die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Man erhält ein braunes öl, das aus Acetonitril auskristallisiert wird. Das Produkt ist 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171 C.
Beispiel 2
1- (2,6-Diäthylphenyl)-3-(N-methoxy-N'-methylamidino)-harnstoffhydrochlorid _________
Zu einer Suspension von 10,0 g (30,0 mMol) N-Methoxy-N'-methylguanidinpicrat in Tetrahydrofuran (60 ml) werden 2,4 g (30,0 mMol) 50 Gew.%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben,
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und die Mischung wird 1 1/2 Stunden lang gerührt. Dann werden 5,0 g wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt und die Mischung für weitere 1 1/2 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wird eine Lösung von 4,8 g (30,0 mMol) 2,6-Diäthylphenylisocyanat in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Dann wird die Mischung zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird gut mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, bis die Farbe im wesentlichen verschwunden ist. Dann wird die Chloroformphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält ein Öl, das in Methanol gelöst wird. Anschließend wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Das Methanol wird unter Vakuum entfernt, und man erhält einen gumartigen Schaum. Dieser wird in Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 1 - (2 , 6-Diäthylphenyl)-3-(N-methoxy-N'-methylamidino)-harnstoff-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159,5 bis 16O,5°C.
Beispiel 3
A. N-Propoxyphthalimid:
Eine Mischung von 212 g N-Hydroxy-phthalimid, 132 g Triäthylamin, 160 g 1-Brompropan und 500 ml Dimethylformamid wird über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 4,5 1 Wasser eingegossen und unter Eiskühlung 1 1/2 Stunden lang gerührt. Die Festsubstanz wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die erhaltene Substanz ist N-Propoxyphthalimid mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 5 3 C.
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B. Propoxyaminhydrochlorid
Eine Lösung von 219 g N-Propoxyphthalimid in einer Mischung von 600 ml Essigsäure und 300 ml konzentrierter Salzsäure wird vorsichtig zum Sieden gebracht. Nach 30 Minuten wird die Mischung abgekühlt und zur Entfernung von Phthalsäure filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Äther (2 χ 250 ml) gewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die resultierende weiße Festsubstanz wird in absolutem Äthanol aufgelöst und erneut im Vakuum eingedampft. Man erhält nach dem Trocknen kristallines Propoxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149 C.
C. N-Propoxyguanidinhydrochlorid
Zu einer Lösung von 113,2 g Propoxyaminhydrochlorid in 200 ml eiskaltem Wasser werden 81,2 g 50 %-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und mit 141 g S-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat und 200 ml Wasser versetzt. Diese Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Mischung mit 81,2 g 50 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml absolutem Alkohol aufgeschlämmt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat zu einem öl eingedampft. Das rohe Öl wird in 300 ml Chloroform aufgelöst. Die Mischung wird gekühlt und unter Erhalt einer klaren Lösung der freien Guanidinbase filtriert. Die Chloroformlösung
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Ο»- 271344]
wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält Propoxyguanidinhydrochlorid als ein klares viskoses Öl (Schmelzpunkt des Picrats 179 bis 180°C).
Dieses Verfahren wird verwendet, um diejenigen Oxyamine herzustellen, die im Handel nicht erhältlich sind.
Beispiel 4
A. Benzyloxyguanidin
Zu einer Lösung von 30,0 g (0,12 Mol) S-Methylthiouroniumsulfat in 200 ml H3O wird eine Lösung von 24,6 g (0,20 Mol) Benzyloxyamin in 250 ml 95 %—igem Äthanol gegeben. Die Mischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird im Stickstoffstrom 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 300 ml Isopropanol behandelt. Die Festsubstanz wird durch Filtration entfernt und in 300 ml Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 90 ml 10 %-iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält Benzyloxyguanidin mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C.
B. 1-(2,6-Dimethy!phenyl)-3-benzyloxyamidinoharnstoffhydrochlorid Zu einer Lösung von 9,20 g (0,056 Mol) Benzyloxyguanidin in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung 8,30 g (0,056 Mol) 2,6-Dimethylphenylisocyanat in 100 ml Tetrahydrofuran
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gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Wasser und Chloroform verteilt. Das Chloroform wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit gesättigter methanolischer Salzsäure angesäuert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der resultierende Schaum aus 200 ml heißem Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 1- (2,6-Dimethylphenyl)-3-benzyloxyamidinoharnstoffhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163°C.
C. 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxyamidinoharnstoffhydrochlorid Zu einer Lösung von 6,0 g (0,017 Mol) 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-benzyloxyamidinoharnstoff in 160 ml absolutem Alkohol werden 1,0 g 5 % Pd/Kohlenstoff und dann 1 ml gesättigte äthanolische Salzsäure gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist (1 Stunde). Die Suspension wird durch ein Celitbett filtriert, und das Filtrat wird zu einer nicht weißen gefärbten Festsubstanz eingedampft. Die Festsubstanz wird in 150 ml 7:1 Acetonitril:Methanol umkristallisiert und ergibt 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxyamidinoharnstoffhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C.
Beispiel 5
A. N-Carbäthoxyisooxazolidin
Trimethylendibromid (40,4 g; 0,4 Mol) und eine äthanolische Kaliumhydroxid (22,4 g; 0,4 Mol) enthaltende Lösung (224 ml)
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werden zusanunen 6 Stunden auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Das Äthanol wird destillativ entfernt und der Rückstand wird mit Äther behandelt (3 χ 100 ml). Die vereinigten Ätherphasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält eine Flüssigkeit, die im Vakuum destilliert wird. Das Produkt ist N-Carbäthoxyisooxazolidin mit einem Siedepunkt von 103 C/13 mm.
B. Isooxazolidinhydrochlorid
Eine Mischung von 20,5 g (0,14 Mol) N-Carbäthoxyisooxazolidin und 18 %-iger wäßriger Salzsäure (100 ml) wird auf einem Dampfbad 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Äther extrahiert (1 χ 30 ml) und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die letzten Wasserspuren werden durch Eindampfen mit absolutem Alkohol entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther auskristallisiert. Das Produkt ist Isooxazolidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125 C.
C. N-Amidino-isooxazolidinsulfat
Zu 14,5 g (0,13 Mol) Isooxazolidinhydrochlorid in Wasser (100 ml) werden 10,4 g (0,13 Mol) 50 Gew.%-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben, und die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung werden 18,1 g (0,065 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat gegeben, und die gesamte Mischung wird über Nacht im Stickstoffstrom gerührt. Dann wird die Mischung 1 1/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und noch heiß filtriert. Das Wasser wird im Vakuum entfernt, und man erhält einen halbfesten Rückstand, der mit heißem Isopropanol behandelt wird (3 χ 100 ml).
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Das Isopropanol wird unter Vakuum entfernt, und man erhält ein Öl, das aus Isopropanol auskristallisiert wird. Das Produkt ist N-Amidino-isooxazolidinsulfat.
D. N-^(2,6-Dimethylphenylcarbamoyl)amidino7~isooxazolidinhydrochlorid
Zu 2,9 g (36,0 mMol) 50 Gew.%-iger Natriumhydroxidlösung suspendiert in Tetrahydrofuran (50 ml) werden 6,0 g (18,0 mMol) N-Amidino-isooxazolidinsulfat gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. Dann werden 5,0 g wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt und die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Zu dieser Mischung werden 5,4 g (36,0 mMol) 2,6-Dimethylphenylisocyanat gegeben, und die Mischung wird für weitere 3 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographieuntersuchungen (Äthylacetat) ergaben nach dieser Zeit kein Ausgangsisocyanat mehr, und so wird das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf Wasser und Chloroform verteilt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert (1 χ 100 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält ein Öl, das in Methanol gelöst wird. Diese Lösung wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert (pH = 1). Das Methanol wird entfernt, und man erhält ein Öl, das man mit Diäthyläther behandelt. Man erhält eine Festsubstanz, die aus Tetrahydrofuran/Hexan auskristallisiert wird. Das Produkt ist N-^ (2,6-Dimethylphenylcarbamoyl) amidinoZ-isooxazolidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148°C.
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Τ«.
Beispiel 6 N,N'-Dimethoxyguanidln
Zu einer Lösung von 50,1 g Methoxyaminhydrochlorid in 200 ml eiskaltem Wasser werden 48,0 g 50 %-ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann mit 149,4 g N-Methoxy-S-methylthiouroniumjodid und 100 ml Wasser versetzt- Diese Mischung wird bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird gekühlt und mit 48,0 g 50 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml absolutem Alkohol behandelt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst. Diese Mischung wird gekühlt und filtriert. Das klare Filtrat wird zu einem klaren viskosen öl eingedampft. Das erhaltene Produkt ist Ν,Ν'-Dimethoxyguanidin (Schmelzpunkt des Picrats 160 bis 162°C).
Beispiel 7
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind unter anderem:
1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2,6-Diäthylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffsuccinat 1-(2-Brom-6-methylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-äthoxyamidinoharnstoffhydrochlorid
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1- (2-Chlor-6-methyl)-3-äthoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-n-butoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-n-propoxyamidinoharnstoffhydrochlorid
1- (2,6-Diäthylphenyl)-3-(N-methoxy-N'-methylamidino)harnstoffhydrochlorid
1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-(N-methoxy-N'-methylamidino)harnstoff hydrochlorid
1- (4-Brom-2,6-Diäthylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid
1-(4-Brom-2-chlor-6-methylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid
1-(2,6-Diäthylphenyl)-3-äthoxyamidinoharnstoffsuccinat 1-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2,6-Diäthyl-4-nitrophenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid N-^72,6-Dimethylphenylcarbamoyl)amidino/-isooxazolidinhydrochlorid 1 - (2-Chlor-6-methylphenyl)-3-n-butoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1- (1-Naphthyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1-(2,6-Diäthylphenyl)-3-n-propoxyamidinoharnstoffsuccinat 1- (2,6-Dibrom-4-äthylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffhydrochlorid
1-(4-Amino-2,6-diäthylphenyl)-3-methoxyamidinoharnstoffdihydrochlorid
1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxyamidinoharnstoffhydrochlorid 1- (2,6-Dimethylphenyl)-3-benzyloxyamidinoharnstoffhydrochlorid N-/T2,6-Dimethylphenylcarbamoyl)amidinoj-isooxazinhydrochlorid 1- (2 ,6-Diäthylphenyl)-3-n-butoxyamidinoharnstoffsuccinat N-^T2,6-Diäthylphenylcarbamoyl)amidino7-isooxazinhydrochlorid 1- (2-Chlor-6-methy!phenyl)-3-n-propoxyamidinoharnstoffhydrochlorid
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen mit R2 der Formel: r 3n . \ O JO-R / \ R N-Rr /
    X
    JJ-C-I
    I
    R6 Rn R10
    in der R~ , R-., R., R1- und R, gleich oder verschieden sind und folgende Reste bedeuten:
    Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Halogenalkyl, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Hydroxygruppen, Aralkyloxygruppen oder niedere Alkoxygruppen, R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R_, R8, R_ und R10 gleich oder verschieden sind und folgende Reste bedeuten:
    Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
    Cycloalkyl oder 7Q9841/0781 Aralkyl,
    ORIGINAL INSPECTED
    R~ und Rg zusammen und Rg und R1 zusammen einen Ring mit 5 bis 7 Atomen bilden können, der außerdem 0 bis 1 Heteroatome, wie N, 0 oder S enthalten kann, χ gleich 0 bis 1 und die Summe aller Kohlenstoffatome in R-, R0, Rn und R1^
    / ö y IU
    nicht kleiner als 12 ist, sowie die Salze dieser Verbindungen von nicht toxischen Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R, Halogen,
    niederes Alkyl,
    niederes Halogenalkyl,
    Nitrogruppen oder
    niedere Alkoxygruppen, R3 und R1. Wasserstoff, R. Wasserstoff,
    Halogen,
    niederes Alkyl,
    eine Aminogruppe,
    eine Acylaminogruppe oder
    eine Hydroxygruppe,
    R7, R_ und R Wasserstoff oder Alkylgruppen, R_ und Rg gegebenenfalls auch Aralkylgruppen, RQ und R1^ Wasserstoff,
    ö IU
    niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl und
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    R7 und Rg zusammen und Rn und R10 zusammen Alkylidenylgruppen sind und
    χ gleich O bis 1 ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Halogen oder niederes Alkyl, R,, R. und R,- Wasserstoff, R6 niederes Alkyl,
    eine Nitrogruppe,
    ein niederes Halogenalkyl,
    eine niedere Alkoxygruppe oder
    Halogen,
    R7, Rg und R Wasserstoff oder Alkyl, R7 und Rg gegebenenfalls auch Aralkylgruppen, Rg und R1- Wasserstoff oder niederes Alkyl und
    R_ und R0 zusammen und Rn und R1^ zusammen Alkylidenylgruppen /ö y IU
    sind und
    χ gleich O bis 1 ist.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Chlor,
    Brom,
    Fluor,
    eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
    709841/0781
    R3, R. und Rj. Wasserstoff, Rg eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, Chlor,
    Brom,
    oder Fluor, R Wasserstoff, eine Methylgruppe oder
    eine Äthylgruppe, R0 und R1- Wasserstoff,
    ö IU
    Methylgruppen oder
    Äthylgruppen, R_ und Rg Wasserstoff, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, sec-Butylgruppen, t-Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen,
    Heptylgruppen oder Benzylgruppen sind und χ gleich 0 ist.
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    - AB- -
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R~ Chlor,
    Brom,
    Fluor,
    eine Methylgruppe oder
    eine Äthylgruppe, R3, R. und R_ Wasserstoff, R6 eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, Chlor,
    Brom oder
    Fluor,
    R Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
    R_ und Rfi zusammen Trimethylen und Tetramethylen und Rg und R10 Wasserstoff, Methylgruppen, Äthylgruppen oder
    zusammen Trimethylen oder Tetramethylen sind und χ gleich 0 ist..
    709841/076
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4488993A (en) * 1972-09-22 1984-12-18 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4326074A (en) * 1972-09-22 1982-04-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4204000A (en) * 1975-03-31 1980-05-20 William H. Rorer, Inc. Anti-ulcer amidinoureas
US4203920A (en) * 1975-03-31 1980-05-20 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4058557A (en) * 1976-03-30 1977-11-15 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
USRE31588E (en) * 1977-06-03 1984-05-22 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
US4353842A (en) * 1978-09-14 1982-10-12 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
US4239768A (en) * 1978-12-22 1980-12-16 Mcneilab, Inc. Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms
US4229462A (en) * 1978-12-22 1980-10-21 Mcneilab, Inc. Method for controlling hypertension and compositions
US4440949A (en) * 1979-01-08 1984-04-03 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas
IT1110403B (it) * 1979-01-23 1985-12-23 Simes Derivati delle feneti ammine procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4241087A (en) * 1979-04-02 1980-12-23 William H. Rorer, Inc. Dysmenorrhea treatment
DE2920174A1 (de) * 1979-05-18 1980-11-20 Hoechst Ag Technetium-99m-markierte acetanilidoiminodiacetate zur leberfunktionsdiagnostik
US4565826A (en) * 1981-05-12 1986-01-21 William H. Rorer, Inc. Heterocyclic amidinoureas
EP0086775A4 (de) * 1981-08-24 1984-09-05 Rorer Internat Overseas Inc Heterocyclische amidino-substituierte harnstoffe sowie deren verwendung als heilmittel.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3304324A (en) * 1964-07-16 1967-02-14 Upjohn Co Aralkoxyguanidines and aryloxyalkoxyguanidines and salts thereof
GB1194835A (en) * 1966-07-07 1970-06-10 Wellcome Found Novel 1-Amidino-3-Phenyl-Urea Derivatives, the preparation thereof and Compositions containing the same
US3984467A (en) * 1969-03-03 1976-10-05 Sterling Drug Inc. Anthelmintic 1-(substituted phenyl)-3-alkanimidoyl ureas
US3759991A (en) * 1970-05-04 1973-09-18 Exxon Research Engineering Co Thiocarbamylated guanidines - growth regulant
US3959331A (en) * 1971-09-16 1976-05-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Allophanimidate herbicides
US3823179A (en) * 1972-12-07 1974-07-09 J Fuchs Amidinothiocarbamates
ZA743752B (en) * 1973-07-16 1975-06-25 Rorer Inc William H Amindinoureas
US3954837A (en) * 1973-10-12 1976-05-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted allophanates
US3903084A (en) * 1974-02-11 1975-09-02 Upjohn Co Carboximidoyl urea derivatives
US4058557A (en) * 1976-03-30 1977-11-15 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas

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