DE2461802C2 - Pyrazincarboxamidderivate - Google Patents

Description

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Anllinogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamlnogruppe und eine Cyclohexylamlnogruppe, R³ ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom, R³ eine niedere Alkoxygruppe, A eine 1,2-Äthylengruppe, R⁴ eine niedere Alkylgruppe und R⁵ eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyigruppe oder eine Phenyl-nieder-Alkylgruppe bedeuten, wobei der Rest R⁴ auch eine mit der Äthylengruppe A verknüpfte Alkylengruppe sein und zusammen mit dem Stickstoffatom einen S- oder öglledrlgen Ring bilden kann, und die pharmakologisch vertraglichen nichttoxischen Salze derselben sowie quaternäre Ammoniumsalze mit N-Methyl-, N-Äthyl- und N-Benzylresten.

2. Pyrazlnderivate nach Anspruch 1, worin R¹ eine Aminogruppe oder eine Ci-C₄-Nlederalkylaminogruppe bedeutet; und R¹ ein Halogenatom darstellt.

3. N-U-Äthylpyrrolldln^-ylmethyO-S-äthylamlno-o-chlor-S-methoxypyrazin^-carboxamid.

4. N-d-Äthylpynolidln^-ylmethyD-S-amlno-o-chlor-S-methoxypyrazin^-carboxamid.
5. N-(2-piäthylamlnoäthyl)-5-amIno-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxamid.

6. N-il-ÄthylpiperldinO-yD-S-cmlno-o-chlor-S-methoxypyrazln^-carboxamid.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazlncarbonsüure der allgemeinen Formel I

COOH

worin R¹, R² und R' die gleiche Bedeutung wie In Formel IH haben oder Ihr reaktives Derivat mit einem Amlnderivat der allgemeinen Formel H

R⁴

/

Η—Ν—Α—Ν Π

HR⁵

wobei R⁴ und R^s die gleiche Bedeutung wie In Formel III haben, umsetzt.

8. Pharmazeutische Zubereitungen zur peroralen, intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Verabreichung, die als Wirkstoff Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.

Die Erfindung bezieht sich auf Pyrazincarboxamldderlvate dbi allgemeinen Formel III

worin R¹ ein Wasscrstolfatom, dnc niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Anlllnogruppe, eine Aminogruppe. eine niedere Alkylamlnogruppe und eine Cyclohexylamlnogruppe, R¹ ein Wasserstoffatom und ein Ilalogenatom, R^! eine niedere Alkoxygruppe, A eine 1,2-Äthylengruppe, R⁴ eine niedere Alkylgruppe und R" eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl nleder-Alkylgruppe bedeuten, wobei der Rest R⁴ auch eine mit der Äthylengruppe A verknüpfte Alkylengruppe sein und zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder Oglledrlgen Ring bilden kann, und die pharmakologisch verträglichen nlchltoxlschcn Salze derselben sowie quiitcrnilrc Ammoniumsalze mit N-Mcthyl-, N-Äthyl- und N-Benzylresten.

Da die Verbindungen dieser Erfindung dnc starke und selektive uiitlenicilschc Aktivität und einen lilTckl zur Stimulierung der gastrischen Motllltät besitzen, können diese als ausgezeichnete Arzneimittel, wie antiemetische Mittel und als Mittel zur Behandlung der akuten oder chronischen gastritischen Erkrankungen, verwendet werden.

In den Verbindungen der Erfindung mit der Formel III bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatom wie ein Chloratom oder Bromatom, eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Älhoxygruppe, Propoxygruppe oder Butoxygruppe, eine niedere Alkylthlogruppe wie eine Methylthlogruppe, Äthylthlogruppe oder Butylthlograppe, eine Anlllnogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamlnogruppe wie eine Methylamlnogruppe, Äthylainlnogruppe, Isopropylamlnogruppe oder Butylamlnogruppe und eine Cyclohexylsnilnogruppe, R^J 1st ein Wasseistoffatom und ein Halogenatom wie ein Chloratom oder Bromatom, R³ stellt eije niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe oder Butoxygruppe dar, R⁴ 1st eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropy!gruppe oder Buty!gruppe und R⁵ bedeutet eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropylgruppe oder Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe wie eine Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe oder eine Phenyl-nleder-Alkylgruppe wie eine Benzylgruppe oder Phenäthylgruppe. i>

Weiterhin können R⁴ und A, wie im Anspruch 1 angegeben einen Ring bilden. Solche stickstoffhaltigen Ringe werden dargestellt durch einen Pyrrolldinrlng oder Piperidlnrlng.

Als Beispiele für mögliche Substituenten am Stickstoffatom der Carboxamldgruppe sind somit zu nennen:

i-Äthylpyrrolldini-2-ylmethyl, 1 -Meth jlpynOlld:ln-2-ylmethyl,

1 -Äthylpyrrolidin-3-yi,

l-CyclohexylpyrrolldIn-3-yI,

l-Äthylplperldin-3-yl,

l-CyclohexyipyiTolldln-2-ylmethyl und l-Benzylpyrrolldln-2-ylmethyl.

In den bevorzugten Ausführungsformen der Pyrazinderlvate dieser Erfindung bedeutet R¹ eine Aminogruppe oder eine niedere Alkylaminogruppe und R² ein Halogenatom.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden N-d-Äthylpyrrolldln^-ylmethyD-o-chlcr-S-äthylamlno-3-methoxypyrazin-2-carboxamid besonders bevorzugt. »

Als pharmakologlsch verwendbare, nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III sind Ihre Säurea^dltlonssalze mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, weiterhin die quatemären Ammoniumsalze von diesen, erhältlich äurch Umsetzung mit Methyljodld, Äthyljodld, Methylbromld, Benzylbromld, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat oder Methansulfonat, geeignet.

Als Arzneimittel mit einem stimulierenden Effekt auf die gastrische Motllltät und die antlemellsche Aktivität 1st N-(Dläthylamlnoäthyl)-4-amlno-5-chlor-2-methoxybenzamId (allgemeine Bezeichnung Metoclopramid) blshe; bekannt gewesen. Aufgrund seines Effektes der Stimulierung der gastrischen Motllltät können unangenehme Symptome der Verdauungsorgane (z. B. ein Völlegefühl Im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit oder Erbrechen), verursacht durch Gastritis, Magenatonle und dergleichen, bei denen angenommen wird, daß sie auf einer Schwächung der gastrischen Motllität beruhen, beseitigt werden. Metoclopramid hat eine stärkere antlemetlsche Aktivität als Chlorpromazln, welches bisher ei.ie weltgehende Verwendung als antiemetisches Mittel gefunden hat und daher weit verbreitet angeboten wird. Metoclopramid ruft jedoch Katalepsie als Nebenwirkung hervor, [vgl. Postgrad; Med. J. 49, Suppl., 4, 77-80 (1973) und Med. WELT Nr. 36, 1567-69 (1970)].

Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen bei diesem Stand der Technik haben die Erfinder gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel III einen Effekt der Stimulierung der gastrischen Motllltät besitzen und vollständig frei von Katalepsie sind und eine starke antiemetische Aktivität Im Vergleich mit Metoclopramid besitzen.

Da die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere antiemetische Aktivität als Metoclopramid besitzen Und keine Katalepsie hervorrufen, was ein Nachteil von Metoclopramid 1st, und die antiemetische Aktivität der Verbindungen selektiv und stark ist, sind diese besser geeignet. Da weiterhin die Verbindungen dieser Erfindung einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Aktivität liefern, können sie die unangenehmen Symptome der Verdauungsorgam;, z. B. Völlegefühl Im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit oder Erbrechen beseitigen, die durch Gastritis, Magenatonle und dergleichen hervorgerufen werden. Daher wird angenommen, daß die Verbindungen als antiemetische MIttel und als Medikamente zur Behandlung akuter oder chronischer gastrischer Erkrankungen Verwendung finden können. Da die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls eine bedingte Reflexantwort vermelden können, besitzen sie neben der antiemetischen Aktivität eine Antlapomorphln-Aktivität. Daher wird Ihre Brauchbarkelt als psychotropes Mittel erwartet.

In der kürzlich erschienenen NL-PS 73 04 557 Ist angegeben, daß N-(l-substltulerte-3-pyrrolldlnyl)benzamld w> oder -thlobenzamld mit der Formel

N-C ^

worin R eine Cycloalkylgruppe, Phehylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe darstellt; R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyigruppe bedeutet; R" ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nltrogruppe, Monoalkylamlnogruppe, Dlalkylaminogruppe, Mercaptcmethylgruppe, Sulfamoylgruppe, Cyangruppe, Hydroxygruppe, Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und η null bis 3 bedeutet, eine antiemetische Aktivität besitzt, geringe kataleptische Aktivität aufweist, das heißt es besitzt Selektivität, aber es Ist dort nichts darüber ausgesagt, ob die Verbindung einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motilität liefert.

Es 1st bisher bekannt gewesen, daß Verbindungen mit einem Benzolring, wie Metoclopramld, und die vorstehend erläuterte Verbindung eine antiemetische Aktivität besitzen. Jedoch war Ober Verbindungen mit einem Pyrazlnrins bisher nur bekannt, daß sie nur eine dluretische Aktivität (wie In US-PS 36 60 400 beschrieben), eine antientzündliche Aktivität (vgl. US-PS 37 45 161) bzw. eine hypollpämlscN; Aktivität (wie in GB-PS 68 337 angegeben) aufweisen, jedoch Ist nicht bekannt gewesen, daß sie eine antiemetische Aktivität besitzen.

Es Ist eine überraschende Tatsache, daß die Verbindungen dieser Erfindung, die einen Pyrazlnring aufweisen, eine starke antiemetische Aktivität besitzen und daß dies von den Erfindern erstmalig gefunden wurde.

Experiment I

a) Antiernetische Aktivität:

Jeds der Testproben wurde einem Hund durch subkutane Injektion verabfolgt, dann wurde 0,1 mg/kg Apomorphln dem Hund durch subkutane Injektion nach 30 Minuten verabreicht und die Frequenz der Emesls innerhalb 30 Minuten gemessen. (Jeder Hund wurde nur einmal verwendet). Aus der Frequenz der Emesls wurde die Inhibitionsrate berechnet und aus der Beziehung zwischen der verwendeten Probenmenge und der Inhibitionsrate wurde ED₅₀ (pg/kg) bestimmt. Die Arzneimittelaktivität wurde durch die ED50-Werte bestimmt.

b) Akute Toxlzltät:

Jede der Testproben wurde Intravenös einer Maus in den Schwanz In einer Rate von 0,1 m'/lOg/lOSekunden durch eine auf und ab Methode verabfolgt. Die Mortalitätsrate wurde nach einer Woche geprüft. Aus der Beziehung zwischen der verwendeten Probenmenge und der Mortalitätsrate wurde LD₅₀ (mg/kg)

bestimmt.

Die Resultate sind in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Probe

Antiemetische Toxizität Siche-.'ieits-

Aktivität EDs„(.s.c.) (Mg/kg)	LD51, (mg/kg)	schwelle (LD5(,/EDW) 1 1000
250 30 2	71,4 61 91,3	0,29 2,03 45,7
12	150	12,5
20	170	8,5
20	91	4,55
10	91	9,1
2,6	61,1	23,5
12	72,1	6,Oi
3	45	15,0

Chlorpromazin
Metoclopramid

N-U-Äthylpyrrolidin^-ylmethylKS-amino-o-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid

N-(2-Diäthylarr>inoäthyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid

N (l-Äthylpyrrolidin^-ylmelhyD-ö-chlor-S-methoxypyrazin-2-carboxamid

N-^-DiäthylaminoäthyO-o-chlor-S-äthylaminoO-methoxypyrazin-2-carboxamid

N-^-DiäthylaminoäthyO-o-chlor^-rnethoxy-S-methylaminopyrazin-2-carboxamid

N-(l-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-c;irboxumid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-amino-6-chior-3-äthoxypyrazin-2-carboxamid

N-U-Methylpyrrolidin^-ylmethyD-o-chlor-S-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-ciirboxamid

N-(l-Äthylpiperidin-3-yl)-5-amino-6-ehlor-3-meihoxypvrazi π -2-carliox am id

Fortsetzung

Probe

AnticmcliM.he
Aktivität
ED,„(s.c.)
(Mg/kg)

Tnxi/.itüt

LlX,,

(mg/kg)

Sicherheils-

schwelle

(LOm./ED.,,)

I
HX)O

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-cyclohexylamino-3- 20

methoxypyrazin-2-carboxamid to

N-(l-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-äthylamino-3-methoxy- 25

pyrazin-2-carboxamid

N-O-Äthylpyrrolidin^-ylmethyD-o-chlorO-methoxy-S- 2

methylthiopyrazin-2-carboxamid

N-(l-ÄthylpynOlidin-2-ylmethyl)-5-amino-6-brom-3- 4.6

methoxypyrazin-2-carboxamid

N-il-Äthylpyrrolidin^-ylmethyD-o-chlorO.S-dimethoxy- 12

pyrazin-2-carboxamid

N-(l-Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmcthyl)-6-chlor-5-äthylamino- 10 3-methoxypyrazin-2-carboxamid

N-O-CyclohexylpynOlidinO-yO-o-chlor-S-äthylaminoO- 5

methoxypyrazin-2-carboxamid
N- 2-(N-BenzyI-N-methylamino)-äthyl -o-chlor-S-äthylamino- 2

3-methoxypyrazin-2-carboxamid

Aus den In der Tabelle I dargestellten Ergebnissen Ist zu entnehmen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärVere anUsrnstlsche Aktivität aufweisen und eine bedeutend größere Sicherheitsschwelle als jene von Metoclopramld besitzen.

Dann wird Im nachfolgend beschriebenen Experiment II die antiemetische Aktivität und die kataleptlsche Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung und von Metoclopramld durchgeprüft, und die Selektivität und die Aktivitätsleistungsfähigkeit (ED₅₀ p. o./ED₅₀ s. c.) wurden zwischen Ihnen verglichen. ·"

Experiment II

a) Antiemetische Aktivität:

1. Subkutane Verabreichung: Gleichartig wie Im Experiment (I-a).

2. Orale Verabreichung: Jede der Testproben wurde mit Laktose vermischt und In Kapseln eingefüllt. Die « Kapseln wurden oral an einen Hund verabreicht. Dann wurde 0,1 mg/kg Apomorphln dem Hund durch subkutane Injektion nach 90 Minuten verabfolgt. Dann wurde die Frequenz der Emesls Innerhalb 30 Minuten nach der Verabfolgung gemessen. Jeder Hund wurde nur einmal verwendet.

Die Ergebnisse wurden durch die ED_i0-Werte ausgewertet wie Im Experiment I-a bereits beschrieben.

b) Kataleptlsche Aktivität:

Gemäß Courvolsler's Methode [Courvolsler, S, Durcot, R. & Jolou, L, (1957), Psychotroplc drugs (Ed. Garattlnl, S und Ghettl, V.), S. 373, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, London, New York, Princeton] wurden die vier Glieder einer Ratte auf vier Gummistopfen gesetzt und wenn die Ratte die gleiche Stellung für 30 Sekunden aufrechterhalten konnte, wurde die Ratte als positiv bestimmt. Die Katalepsie wurde alle 30 Minuten bis zu 240 Minuten nach der subkutanen Verabreichung der Probe gemessen. DU= Probe, die eine positive Reaktion der Ratte lieferte, wurde als positiv im kataleptlsche.. Test bezeichnet. Aus der Beziehung zwischen der positiven Antwort und der Menge der Probe wurde ED₃₀ (mg/kg) bestimmt. Die Ergebnisse sind In Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

Probe

Antiemetische Aktivität Katalepsie Aktivitäts-ED,,(s.c.) ED,„(p.o.) ^(mS^/k8> ¹«*™Φ-

^rahlgke"

Chlorpromazin Metoclopramid

N-il-Äthylpyrrolidin^-ylmethyU-S-amino-o-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid

N^-DiäthylaminoäthyD-S-amino-o-chlorO-methoxypyrazin-2-carboxamid

250	2000	7	8.1)
30	130	45	4,3
2	4	_ t	2.0

70

5,8

ί. T Vl UVZ.

Fortsetzung Probe Antiemetische Aktivität Katalepsie Aküvitiits-

ED,„(s.c.) ED,„(p.o.) ^(mg/k8) '^ei,^slu,,^ng.^s frg/fcg) (μs/kg) ^lahlßke"

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3- 20 65 -⁺ 3,3

methoxypyra/in^-carboxamid

ίο N-(l-Ä(hylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthyi- 2,6 6 -⁺ 2,3

amino-3-methoxypyra7.in-2-carboxamid

Das Symbol * bedeutet, daß Katalepsie nichl bei 100 mg/kg feststellbar war und die Menge der Probe über 100 mg/kg eine Letaldosis ist. ED.» konnte nichl bestimmt werden

Aus den In Tabelle Il angegebenen Ergebnissen Ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine

starke antiemetische Aktivität Im Vergleich zum Metoclopramld besitzen und keine kataleptlsche Aktivität * ■

aufweisen. Ferner ergibt sich, daß die Verbindungen eine selektive und starke antiemetische Aktivität vj

zeigen. Ferner Ist ersichtlich, daß N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-5-amlno-6-chlOr-3-methoxypyrazln- |j

unter den Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Aktlvltätslelstungsfählgkelt von 2,0 bzw. 2,3 ^j

besitzen und dies zeigt auch, daß diese gut absorbiert werden bei oraler Verabreichung. |i

Im folgenden Experiment HI wurden die Verbindungen dieser Erfindung mit Metoclopramld In Bezug auf j|

den Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motllltät verglichen. ^Ά

COOH

Experiment III | Nach der Anästhesierung eines über Nacht nüchtern gehaltenen Hundes durch Intravenöse Injektion von |j

30 mg/kg Pentobarbital wurde jede der Testproben Intravenös Injiziert und dann wurde die spontane Motllltät ||

des Magens mittels eines Polygraphen (RM-150, Hersteller: Nlhon Koden K. K.) nach der Ballonmethode [Jap. §'

J. Smooth Muscle Res., 2, 15 (1966)] aufgezeichnet. Die Resultate sind In der Tabelle IH wiedergegeben. Zusatz- ^

l.ch wurde der Effekt der Stimulierung der gastrischen Motllltät als (+) bzw. (++) bezeichnet, wenn 10 mg/kg bzw. 5 mg/kg von jeder Probe Intravenös Injiziert wurde und die stimulierte Motllltät des Magens länger als 20 Minuten sich fortsetzte.

Tabelle III Prohe Effekt der Stimulierung der gastrischen Motilität

Metoclopramid ++ ti]

N-(2-Diäthylaminoäthyl-5-anilino-6-chlor-3-methoxypyrazin- + bis ++ f\

2-carboxamid

N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxy- + bis ++

pyrazin-2-carboxamid

N-O-Äthylpyrrolidin^-ylmethylHJ-chlor-S-äthylarninoO- ++

methoxypyrazin-2-carboxamid

N-(l-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-äthylamino-3-methoxy- ++

pyrazin-2-carboxamid

Aus den In Tabelle III gezeigten Ergebnissen 1st ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung einen besseren Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motllltät als Metoclopramld zeigen.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel HI können durch Umsetzen einer Pyrazlncarbonsäure mit der allgemeinen Formel I

worin R¹, R^: und R' die gleiche Bedeutung wie In Formel III haben oder Ihrem reaktiven Derivat und einem Amlnderlviii mit der allgemeinen Formel II

R⁴

/
Η —Ν—Α —Ν II

H R⁵

worin R⁴, Κ' und A die gleiche Bedeutung wie In Formel III besitzen, hergestellt werden.

Als reaktive Derivate der Pyrazlncarbonsäure mit der Formel I kann ein Saurehalld wie Säurechlorld, Saurebromld; ein Sä:reazld; ein Ester wie Methylesler, Äthylester, p-Nllrophenylester, p-Chlorphenylester; ein symmetrisches Gäureanhydrld; ein gemischtes Säureanhydrid wie ein Alkylcarbonat-gemlschtes Säureanhydrld, in hergestellt durch Umsetzung eines Alkylhalocarbonates, (z. B. Methylchlorcarbonat, Äthylchlorcarbonat und Äthylbromcarbonat) und der Pyiazlncarbonsäure der Formel I und ein gemischtes Säureanhydrld. hergestellt durch Umsetzen einer Säure (z. B. Alkylphosphorsäure, Alkylphosphorlger Säure und Schwefelsäure) oder deren reaktivem Derivat und der Pyrazlncarbonsäure der Formel I; und einem aktiven Amid wie einem Säurelmldazo-HdId oder Säurepyrrolldld, hergestellt durch Umsetzen von Ν,Ν'-Carbonyldllmldazol, Ν,Ν'-Thlonyldllmldazol is oder Ν,Ν'-Carbonyldlpyrrol und der Pyrazlncarbonsäure der Formei I und einem 2,4-Dlmethylpyrazolld, hergestellt durch Umsetzen eines Säurehydrazlds der Pyrazlncarbonsäure der Formel I und Acetylaceton, verwendet werden.

Bei der praktischen Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung kann die Pyrazlncarbonsäure der Formel 1 oder Ihr reaktives Derivat mit einer äqulmolaren Menge oder einer leicht überschüssigen molaren Menge des Amlnderlvates der Formel II umgesetzt werden.

Wenn die Pyrazlncarbonsäure mit der Formel I eine freie Carbonsäure Ist, kann die Pyrazlncarbonsäure der Formel I mit dem Amlnderlvat der Formel II bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen In einem Inerten Lösungsmittel In der Gegenwart eines Kondensationsmittels wie N.N'-Dlcyclohexylcarbodllmld oder Tltantetrachlorld, umgesetzt werden. Weiterhin kann das Amlnderlvat der Formel Il zuerst mit einem Phosphorhalld wie Phosphortrlchlorld, Phosphoroxychlorld, Dläthylchlorphosphlt, o-Phenylenchlorphosphlt oder Äthyldlchlorphosphlt, In einem Inerten Lösungsmittel umgesetzt werden und dann mit der Pyrazlncarbonsäure der Formel I umgesetzt werden. Beispielsweise, wenn die Gruppe R⁴ des Amlnderlvates der Formel II ein Wasserstoffatom und das Phosphorhalld Phosphortrlchlorld Ist, wird das Amlnderlvat erst mit etwa '/j Mol Phosphortrlchlorld In einem Inerten Lösungsmittel In der Gegenwart einer tertiären Base wie z. B. Trläthylamln, Pyrldln, N₁N- » Dlmethylanllln u. dgl., unter Kühlen oder bei Raumtemperatur umgesetzt, und dann wird mit der Pyrazlncarbonsäure der Formel I bei Raumtemperatur oder untef Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß In einem Inerten Lösungsmittel umgesetzt.

Wenn ein Saurehalld als das reaktive Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I benutzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur In Gegenwart eines Alkalls, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder alternativ gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur In Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Trläthylamln, Pyrldln oder N,N-Dlmethylanl-Hn, durchgeführt. Wenn ein Säureazld als reaktives Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur In der Gegenwart von Alkall, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ausgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat der Pyra- -to zlncarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt. Weiterhin, wenn ein symmetrisches Säureanhy^rid oder ein gemischtes Säureanhydrid als reaktives Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen In der Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Trläthylamin, Pyrldln oder N,N-Dlmethylanilin, durchgeführt. Weiterhin, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Zusätzlich kann das reaktive Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I mit dem Amlnderlvat der Formel II umgesetzt werden, ohne daß dieses zuvor aus dem Reaktionsgemisch isoliert worden Ist.

Als Inertes Lösungsmittel kann bei der Umsetzung gemäß der Erfindung ein solches Inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden, welches nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind: Benzol, Toluol, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Xylol, Dloxan, Chloroform, Dlchlormethan, Tetrahydrofuran u. dgl., wobei diese als geeignet ausgewählt werden gemäß der Natur des verwendeten reaktiven Derivates.

Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung mit der Forme! III werden nach üblichen chemischen Methoden Isoliert oder gereinigt wie Extraktion, Umkrtstalllsation oder Sauienchromatographie.

Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III, In der R¹ und/oder R² ein Halogenatom darstellt, in Verbindungen der Formel III mittels katalytischer Reduktion überführt werden, In denen R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom 1st. In diesem Falle wird, wenn die Verbindung eine Gruppe besitzt, die w reduziert werden kann, diese gleichzeitig mitreduziert. Beispielsweise wird N-{2-(N-Benzyl-N-methyI-amlnoJäthyll-o-chlor-S-äthylarnlno-S-methoxypyrazln^-carboxarnld überführt In N-[2-(Methylamino)äthyI]-5-äthylamlno-S-methoxypyrazin^-carboxamld, Indem die Verbindung einer katalytischer! Reduktion in der Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladiumkohle, unterworfen wird.

Die Verbindungen der Erfindung mit der Formel III können oral beispielsweise als Tablette, Pulver, Kapseln &s und Sirup oder parenteral beispielsweise durch lntravenCEt Injektion, intramuskuläre Injektion verabreicht werfen. Die Dosierung der Verbindungen diese-- Erfindung beträgt etwa 1 bis 300 mg/täglich, vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg/tägllch.

Nachfolgend wird die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sowie der Ausgangsmaterialisn zv Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung In den folgenden Beispielen und In den Referenzbeispielen verdeutlicht werden.

Referenzbeispiel I:

Herstellung von Methyl-S^-dlchlorO-methoxypyrazin^-carboxylat:

In 12 ml Dimethylformamid wurde 2,0 g Methyl-3-methoxy-pyrazln-2-carboxylai aufgelöst. Chlorgas wurde In ίο die Lösung eingeleitet, wobei die Lösung auf 50 bis 60° C gehalten wurde. In diesem Fall, nachdem die exotherme Reaktion zu Ende war, wurde noch 6 Stunden welter Chlorgas durch den Ansatz geleitet und dabei auf 70 bis 80° C durch Erhitzen gehalten, um die Reaktion zu vervollständigen.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch In 50 ml Eiswasser dlsperglert und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,4 g (Ausbeute 85,0%) Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln^-carboxylat erhalten, welches In den Referenzbelsplelen 2 bis 6 und 10 eingesetzt wird.

Referenzbelsplel 2:
Mprctpiiiino ynn Vcth^w!-^-2m!no-^-ch!or-^-m2ir!oy^vrtl/rsz!r!-2*"CärbGX^v!st:

In 12 ml Dlmethylsulfoxld wurde 2,4 g Methyl-S.o-dlchlorO-me'.hoxypyrazin^-carboxylat aufgelöst. Ammoniakgas wurde In die Lösung eingeführt, wobei die Lösung auf 65 bis 70° C gehalten wurde. Dann wurde Ammoniakgas für 1,5 Stunden unter Kühlung des Reaktionsansatzes auf 10° C durchgeleitet. Das Reaktlonsgemisch wurde In 50 ml gekühltem Wasser dlsperglert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurde !,9 g (Ausbeute 86,4%) Methyl-S-amlno-ö-chlor-S-methoxypyrazln-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159° C erhalten, welches In den Beispielen 1, 2 und 9 umgesetzt wird.

Elementaranalyse für C₁H₁N)O₁CI:

C (9*) H (.%) N (96) Cl (96)

Berechnet: 38,64 3.71 19,31 16,29

Gefunden: 38,85 3.77 19,23 16,21

X Referenzbelsplel 3:

Herstellung von Methyl-S-anlllno-o-chlorO-methoxypyrazlnJ-carboxylat:

In 20 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g Anilin aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Oas Reaktionsgemisch wurde In 100 ml Eiswasser dlsperglert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g Methyl-S-anlllno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 167° C erhalten, welches im Beispiel 4 eingesetzt wird.

Elementaranalyse für Cd	Hi2N)O)Cl:	N (96)	Cl (96)
C (96)	H(%)	14,31	12,07
Berechnet: 53,16	4,12	14,17	11,97
Gefunden: 53,35	4,33

so Beispiel 1

In 10 ml Toluol wurden 2,0 g Methyl-S-amlno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g 2-Amlnomethyl-l-äthylpyrrolldin aufgelöst. Dann wurde die Lösung 17 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mU Chloroform gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde. Das Ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus !0 ml Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,2 g flockenartlge Kristalle aus N-(I -Äthylpyirolidin^-ylmethyO-S-amlno-o-chlor-S-methoxypyrazln^-carboxamld

6" mit einem Schmelzpunkt von 155° C erhalten.

Elementaranalyse für CijH₂oNsOjCI:

C (96) H (96) N (96) Cl (96)

Berechnet: 49,76 6,42 22,32 11,30

Gefunden: 50,01 6,56 22,08 11,39

Beispiel 2

Zu 5 mi Toluol wurden 1,5 g Methyl-S-amlno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylai und 1,5 g N,N-Dläthyläthylandlamln zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und mit Chloroform gewäsehen und dann mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde. Das Ollge Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus 7 ml Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,16 g (Ausbeute 55,895) flockige Kristalle aus N^-DiäthylamlnoäthyO-S-amlno-ö-chlor-S-methoxypyrazln^-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 158° C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃HmNjO₂CI:

C (*) H(SS) N (95) CK*)

Berechnet 47,76 6,68 23,21 11,75 is

Gefunden: 48,04 6,73 22,93 11,99

Beispiel 3 Ein Gemisch aus 2,0 g Methyl-S-chlor^-methoxypyrazlnO-carboxylat, 2,0 g 2-AmInomethyl-l-äthylpyrroIIdln

_ üud 20 xsl Methanol wurde eise Stunde unter Rückfluß gehauen. Das Lösungsmittel wurde abdestiiiiert. Der

Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde. Das Ollge Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestiiiiert. Es wurde 1,7 g öliges Material erhalten, welches In absolutem Äthanol aufgelost wurde. In die Lösung wurde trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Äthanol wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurde 1,7 g N-d-Äthylpyrrolldln^-ylmethyO-S-chlor^-methpxypyrazin-3-carboxamid-Hydrochlorld mit einem Schmelzpunkt bei 188° C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₃HmN₄O₂CI₂: μ

C(%) H(%) N(%) Cl (95)

Berechnet: 46,58 6,01 16,71 21,15

Gefunden: 46,75 6,04 16,47 20,89

Beispiel 4

In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-S-anlllno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g N₁N-Dläthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol · abdestiiiiert. Der Rückstand wurde In verdünnter Chlorwasserstoffsaure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und dann mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen des Extraktes wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Toluol umkrlstalllslert. Es wurden 1,8 g N-(2-Dläthylamlnoäthyl)-5-anillno-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 159 bis 161° C erhalten.

Elementaranalyse für CnH₂₄NjO₂CI:

Berechnet: 57,21 6,40 18,53 9,38

Gefunden: 57,43 6,28 18,25 9,47

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,3 g Methyl-o-chlorO.S-dlmethoxypyrazln^-carboxylat, 1,3 g Ν,Ν-Diathyläthylendlamln und 10 ml Toluol wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses mit verdünnter Chlonvasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Hierdurch wurde öliges Material gebildet. Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestiiiiert, und es wurde ein öliger Rückstand erhalten. Eine kleine Menge n-Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und die n-Hexan-Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, Der ölige Rückstand wurde mit wenig Petroiather «> verrieben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Nach Umkristalllsatlon aus η-Hexan wurde 0,2 g N-<2-Dläthylamlnoäthyl)-6-chlor-3,5-dlmethoxypyrazln-2<arboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 88° C erhalten.

Referenzbeispiel 4: Herstellung von Methyl-o-chlor-S-äthylamlno^-methoxypyrazln-i-carboxylat: Zu 24ml Isopropylalkohol wurde 2,4g Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln-S-carboxylat, 1,1g Äthylamln-

Hydrochloric! und 2,2 g Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der erhaltene feste Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurden 2,26 g gelbe Kristalle aus Methyl-o-chlor-S-athylamlno-3-methoxypyraz!n-2-carboxylat erhalten. Wenn die Kristalle aus Benzol umkristalHslert wurden, s hauen die gelben prismatischen Kristalle einen Schmelzpunkt bei 128° C. Das erhaltene Produkt wird In den Beispielen 7 und 12 eingesetzt.

Elementaranalyse für C₅Hi₂NjOjCI:

C (96) HTO N (5B)

in Berechnet: 44.00 4,92 17,10

Gefunden: 44,08 4,91 16,90

Referenzbeisptel 5:
'S Herstellung von Methyl-o-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkoho! wurden 2,4 g Methyl-S/i-dichlorJ-methoxypyrazln^-carboxylat, 0,8 g Methylamln-Hydrochlorid und 2,2 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehak^u. Das Lösungsmittel wurde nach beendeter Reaktion von dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestll-Ilert. Wenn SO ml Wasser zu dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt wurden, wurde eine Suspension erhalten. Die Suspension wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 2,0 g hellgelbes kristallines Methyl-o-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat erhalten. Die erhaltenen hellgelben nadeiförmigen Kristalle besaßen nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt bei 147° C, welche in Beispiel 9 umgesetzt werden.

Massenspektrum (m/e): 233 (M"), 231 (M⁺). Referenzbeispiel 6: Herstellung von Methyl-S-n-butylamino-ö-chlor-S-methoxypyrazinJ-carboxylat:

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln^-carboxylat, 0,8 g n-Butylamln ui:d 1,1 g Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,56 g hellgelbe Kristalle aus Methyl-S-n-butylamlno-o-chlorO-methoxypyrazin^-carboxylat erhalten. Die erhaltenen hellgelben nadeiförmigen Kristalle besaßen nach Umkrlstalllsallon aus η-Hexan einen Schmelzpunkt bei 92° C, welche Im Beispiel 9 umgesetzt werden.

Elementaranalyse für CnHuNjOjCI:

Berechnet: 48,27 5,89 15,35

Gefunden: 48,35 5,97 15,12

Referenzbeispiel 7:
Herstellung von Äthyl-S-amlno-ä-chlorO-äthoxypyrazin^-carboxylat:

so (a) Einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Natrlumäthylat, hergestellt aus 0,3 g metallischen Natrium und 20 ml Äthanol, wurde eine Lösung von 4,1 g MethylO-chlorpyrazln^-carboxylat In 20 ml Äthanol tropfenweise Im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 90 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde gut mit 50 ml Wasser durch Intensives Schütteln gewasehen, und dann wurde das Gemisch dreimal mit je 30 ml Dlchlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestllllert. Es wurde 3,5 g hellgelbes öliges Äthyl-3-äthoxypyrazln-2-carboxylat erhalten.

Massenspeklrum (m/e): 196 (M*).

(b) Bei 10 bis 30° C wurde In die Lösung von 3,5 g Äthyi-S-äthoxypyrazln^-carboxylat In 20 ml Dimethylformamid Chlorgas für eine Stunde durchgeleitet. Dann wurde die Lösung bei 70 bis 75° C gehalten, und es wurde weiter Chlorgas 3 Stunden durch die Lösung hlndurchgeleltet. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktlonsgemlsch In 200 ml Eiswasser dlsperglert und die farblosen erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration <*< abgetrennt, mit Wasser gcwnschen und getrocknet. Die Kristalle wurden dann mit 200 ml heißem n-Hexan

extrahiert. Durch Abdesillllcren des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter vermindertem Druck wurde 4.6 g Äthyl-5.6-dlchlor-3-äthoxypyrazln-2-carboxylat erhalten. Die farblosen nadeiförmigen Kristalle, durch Umkrlstalllsallon aus n-Hcxan erhalten, besaßen einen Schmelzpunkt bei 56 bis 57° C.

in

Elementaranalyse für C₉Hi₁)N₂OjCIj:

C (%) H ('*} N (96)

Berechnet: 40,78 3,80 10,57

Gefunden: 40,60 3,69 10,66

(c) Bei 65 bis 70° C wurde die Lösung von 2,0 g Äthyl-S.o-dlchlorO-äthoxypyrazin^-caiboxylat in 20 ml Dimethylsulfoxld gehalten, und 40 Minuten wurde Ammoniakgas durch die Lösung geleitet. Dann Heß man die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Ansatz wurde in 300 ml Eiswasser dispergiert. Die gebildeten gelben nadeiförmigen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 1,5 g Äthyl-S-amlno-o-chlor-S-äthoxypyrazinJ-carboxylat erhalten. Die hellgelben nadeiförmigen, durch Umkristalllsation aus einem Benzol und η-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 110 bis 11Γ C, welche Im Beispiel 13 eingesetzt werden.

Elementaranalyse für C₉HuN₃O₃Cl:

C(%) H (96) N(«) is

Berechnet: 44,00 4,92 17,10

Gefunden: 44,09 4,98 16,99

Beispiel 6

In 14 m! !sopsapy !alkohol wurden 1,4 g Methyl-fi-ehlor-S-äthylamlno-S-methoxypyrazln^-carboxylat und 1,4 g Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Tage unter Ruckfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographle unterworfen. Die Säule wurde dann unter Verwendung eines Gemisches aus Äther und η-Hexan Im 1 :1 Volumenverhältnis als ElulermltUl entwickelt. Aus der ersten Fraktion wurde 0,7 g Methyl-S-äthylamlno-o-chlor-S-methoxypyrazin^-carboxylat als Ausgangsmaterlal wiedergewonnen und aus der zweiten FraKtlon wurden 0,7 g farblose plättchenförmige Kristalle aus N-(2-DiäthylaminoäthyI)-6-chIor-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 142° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einem Benzol-n-Hexan-Gemlsch besaßen die Kristalle einen Schmelzpunkt bei 142" C. Jo

Elementaranalyse für Ci₄HmN₅O₂CI:

CU) H (96) N(%)

Berechnet: 50,9b 7,33 21,23

Gefunden: 51,06 -,47 20,96

Beispiel 7

In 5 ml Äthanol wurden 1,3 g MethylO-methoxypyrazln^-carboxylat und 1,3 g N,N-Diäthy!5!.hylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Äthanol unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestllllert. Der gebildete Rückstand wurde In 5 ml Chloroform aufgelöst und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Dann wurde nach Ansäuern der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure die Lösung dreimal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, und nach alkalischer Einstellung des Extraktes mit wässerigem Ammoniak wurde dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestllllert. Es wurde 1,6 g hellgelbes öliges N-(2-Dläthylamlnoäthyl)-3-methoxypyrazln-2-carboxamld erhalten.

Massenspektrum: (m/e) 252(M*). Beispiel 8

In 35 ml Isopropylalkohol wurden 3,5 g Methyl-o-chlorO-Tiethoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat und 3,5 g Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktlonsgcmlsch abdestllllert, und der gebildete Rückstand wurde In 50 ml Chloroform aufgelöst. Nach 2mallgem Waschen der Lösung mit je 30 ml Wasser wurde die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. (Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingeengt. Es wurden 2,4 g Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-methylamlnopyrazln-2-carboxylat als Ausgangsmaterlal wiedergewonnen). Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit verdünntem wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestllllert. Es wurde 1,4 g N-(2-DläthylamlnoäthyI)-6-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxamld erhalten. Die nach der Umkrlstallisation aus Benzol erhaltenen farblosen plättchenförmlgen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 157¹C.

Elementaranalyse für Ci)Hj₂N₅O₂CI:

Berechnet: 49.44 7,02 22,18

Gefunden: 49,50 7,09 21,95

Il

Beispiel 9

In 30 ml Isopropylalkohol wurden 3,0 g Methyl-S-n-butylamlno-o-chlor-S-methoxypyraln^-c&rboxylat und 2,5 g Ν,Ν-Dläthyläthylendiamln aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, und dann wurde die Losung mit Chlorwassersioffsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert. (Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wodurch 0,9 g Methyl-S-n-butylamlno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurde).

ίο Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, neutralisiert mit verdünntem wässerigen Ammoniak und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestliliert. Es wurde 1,0 g N-(2-Dläthylaminoäthyl)-5-nbutylamIno-6-chlor-3-methoxypyiazin-2-carboxamld erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-n-Hexan-Gemlsch wurden farblose plättchenförmlge Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 127° C erhalten.

Elementaranalyse für

C i%l H (*) N (9b)

Berechnet: 53,70 7,89 19,57

Gefunden: 53,67 8,00 19,44

Beispiel 10

In 5 ml Toluol wurden 500 mg MethyI-J-amino-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxyIat und 500 mg 3-Amlno-1-äthy!piperidin aufgelöst. Die Lösung wurde 30 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wunde das Reaktlonsgemlsch dreimal mit je 5 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit je 5 ml Chloroform gewaschen. (Hie organische Schicht wurde mit den Chloroform Waschungen vereinigt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 300 mg Methyl-S-amlno-o-chlor-S-methoxypyrazln^- carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurden).

Der Extrakt wurde alkalisch mit 3n wasseriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und das gebildete ölige Material wurde zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Petroläther verrieben, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Toluol umkristaJllstert. Es wurden 90 mg N-(l-Äthylplperidin-3-yl)-5-amlno-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 169° C erhalten.

Elementaranalyse für CuH₁₀N₅O₂Cl:

Berechnet: 49,76 6,42 22.32 11,30

Gefunden: 49,95 6,48 22,10 11,38

Beispiel Il

In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxypyraz!n-2-carboxylai und 2,0 g 2-Amlnomethyl-1-äthylpyrrolldin aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das Lösungsmittel un'er vermindertem Druck abdestliliert. Es wurde ein öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde In 30 ml verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen. (Die Chloroformwaschungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestliliert. Es wurden 1,05 g Methyl-o-chlor-S-äthylamino-S-methoxypyrazln^-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen). Die wässerige Schicht wurde alkalisch mit 3n wässeriger Natriumhydroxidlosung eingestellt und das gebildete ölige Material wurde mit 30 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdest'llle*;. Der gebildete ölige Rückstand wurde stehen gelassen, wodurch der ölige Rückstand kristallisierte. Durch Umkrlstalllsatlon der Kristalle aus Toluol wurde 0,88 g N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxyp>razln-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 167 bis 169° C erhalten.

Elementaranalyse für CnH₂₄N₁O₂CI:

Mi C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Berechner 52,70 7.08 20,49 10,37

Gefunden: 52,82 7,20 20,43 10,57

Beispiel 12

Zu 8 ml Toluol wurde 0,8 g Äthyl-5-amlno-6-chloc-3-üthoxypyrazln-2-carboxylat und 0,8 g N,N-Dläthyläthylendlamln hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktlonsgemlsch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 20 ml einer In wässerigen Chlorwas-

serstoffsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten wasserigen Ammoniaklösung unter Eiskühlung neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdcstllllert. Durch Waschen des erhaltenen Rückstandes mit 30 ml n-llexan wurden 0,53 g farblose Krislalle aus N-(2-Dlflthylumlm> aihy!)-5-amlno-6-ch!or-3-Uthoxypyrazln-2-i:arbovimkl erhalten. Durch IJmkrl.sinlllstitlon aus einem Bcn/.ul-n- ·> Ilexun-Gemlsch wurden larblosc nadcllormlge Kristalle mil einem Schmelzpunkt bei 147 bis 148" C erhallen.

Elementaranalysc für C'i,IIj,N<OjCI:

CC*.) ll(%) NCa.)

Berechnet: 49,44 7,02 22,18 ι»

Gefunden: 49.42 6.83 21,79

Referenzbeispiel 8:
Herstellung von Methyl-o-chlor-S-cyclohexylamlnoJ-methoxypyrazin^-carboxylat: \s

Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Melhyl-S.ö-dlchlorO-methoxypyrazin^-carboxylat, 1,1 g Cyclohexylamln und 1,1 g Trläthylamln hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehallen. Nach beendster P.caküon v^urds dss Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde?UH'<?r·. Her erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g farblose Kristalle aus Methyl-o-chlor-S- 2υ cyclohexylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxylat erhalten. Durch Umkrlsialllsatlon wurden farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 100° C erhalten, welche Im Beispiel 14 umgesetzt werden.

Elementaranalyse für CuH₁₁NjO)CI:

C(%) H(%) N(S.)

Berechnet: 52,09 6,05 14.02

Gefunden: 52,27 6,19 13.65

Beispiel 13

In 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-ö-chlor-S-cyclohexylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g Ν,Ν-Diäthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestllllert. Dann wurden 50 ml Äther zu dem erhaltener, öligen Rückstand hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Es wurden 2,5 g a farblose prismatische Kristalle aus N-U-DläthylaminoäthyD-o-chlor-S-cyclohexylamlnoO-methoxypyrazln^- carhoxamid erhalten. Die nach Umkrlsialllsatlon aus Toluol erhaltenen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 140° C.

Elementaranalyse für CiiH_]eNsO]CI: -to

C (9b) H(%) N(Sb)

Berechnet: 56,31 7,88 18,24

Gefunden: 56,33 7,94 18,04

Referenzbeispiel 9: Herstellung von ö-Chlor-S-äthylamlno-S-methoxypyrazln^-carbonsäure:

In eine Losung von 18,7 g Natriumhydroxid In 400 ml Wasser wurde 104 g Methyl-o-chlor-S-äthylarniP.oO-methoxypyrazln-2-carboxylat suspendiert. Die Suspension wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um 5(> eine homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mit 80 ml wässeriger 18%lger Chlorwasserstoffsäurelbsung angesäuert und zwei Stunden bei 5 bis 10° C stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxld unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 92,5 g ö-Chlor-S-äthylamlno^-methoxypyrazln^-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 166,5 bis 166° C, (nach Umkrlstallisatlon aus Chloroform).

Elementaranalyse für CnHioNjOjCI:

CCk) H(%) N(%)

Berechnet: 41,48 4,35 18,14

Gefunden: 41,47 4,34 17,87

Referenzbelsplel 10:
Herstellung von o-ChlorO-methoxy-S-methylthlopyrazln^-carbonsäure:

Ein Gemisch aus 3,56 g Methyl-S.o-dichlorO-methoxypyrazin^-carboxylat, 15 ml einer wasserigen 20<v.igen Natrlummethanthlolatlösung und 30 ml Äthanol wurde 2 Stunden bei 70 bis 80° C durchgerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur und Zugabe von 80 ml Wasser wurde das Gemisch mit konzentrierter

Chlorwassersiolfsäure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,55 g farblose nadeiförmige Kristalle aus 6-ChlorO-methoxy-S-methylthlopyrazln^-carbonsaure mit einem Schmelzpunkt bei 206 bis 207°C erhalten.

5 Elementaranalysc für C₁H₁NjO₁SCI:

C(%) H(¹V) N(%)

Berechnet:. 35,83 3,01 11,94

Gefunden: 36,05 2,98 11,82

i<> Referenzbelsplel 11:

Herstellung von 5-Amlno-6-brom-3-methoxypyrazln-2-carbonsäure:

a) Zu 140 ml Methanol wurde 8,0 g Methyl-S-amlno-o-chlor-ß-methoxypyrazln^-carboxylat, 2,26 g Magne-15 slumoxld und 5,1 g 5'*,Ige Palladlumkohle₍hlnzugefUgl. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach Verbrauch der theoretisch berechneten Menge (900 ml) Wasserstoff wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt, und es wurde mit 200 ml eines heißen Gemisches aus Isopropylalkohol und Wasser Im Volumenverhältnis 1 : I extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem vorstehend erhaltenen Flltrat kombiniert und das Gemisch wurde auf 100 ml unter vermindertem Druck 20 eingeengt und mit Eis abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration

abgetrennt. Es wurden 5,0 g farblose pläuchenförmlge Kristalle aus Methyl-S-amlnoO-methoxypyrazln^- carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 225 bis 226° C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalysc für CtI	H,N)Oi:	N (9b)
C(%)	H (%)	22,94
Berechnet: 45.90	4,95	22,94
Gefunden: 45.76	4,97

b) Zu 20 ml Essigsäure wurde 1,8 g Methyl-S-amlno-S-methoxypyrazln^-carboxylat hinzugegeben. Danach Jf wurden 10 ml Essigsäure, die 0,56 ml Brom enthielt, tropfenweise zu dem Gemisch bei 50°C Im Verlaufe

von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 10 Minuten bei 25 bis 30°C durchgerührt und auf 12⁰C abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkrlstalllslert. Es wurden 1,85 g gelbe prismatische Kristalle aus Methyl-5-amlno-6-brom-3-methoxypyrazln-2-carboxylai mit einem Schmelzpunkt bei 151 bis 152° C erhalten, die Im J5 Beispiel 18 umgesetzt wird.

Elementaranalyse für CjH₁N)OjBr:

C(%) H(st) N(Sb)

Berechnet: 32.08 3.08 16,03

•to Gefunden: 32,00 3.05 15,90

c) Zu 10 ml einer 0,5n wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde 1,2 g Methyl-S-amino-o-brom-S-methoxypyrazln-2-carboxylat hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 80° C für 10 Minuten erhitzt. Das Reaktlonsgemlsch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei KrI-

45 stalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 1,1 g 5-Amlno-6-brom-

3-methoxypyrazln-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 190 bis 195° C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für C»H»NjOjBr:

50 Berechnet: 29,05 2,44 16,94

Gefunden: 28,81 2.40 16,68

Referenzbelsplel 12
55 Herstellung von o-ChlorO^-dlmethoxypyrazln^-carbonsäure:

In 25 ml Methanol wurde 7,1 g Methyl-5,6-dlchlor-3-methoxypyrazln-2-carboxylat aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,9 g metallisches Natrium In 25 ml Methanol hinzugegeben, danach wurde das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und Methanol wurds unter

60 vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 60 ml 0,5n wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 80° C durchgerührt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekOhlt und mit Chlorwasserstoffslure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,5 g 6-Chlor-3,5-dimethoxypyrazln-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 195 bis 196° C (umkristalllsiert aus Isopropyl-

M alkohol-Wasscr-Genilsch) erhalten, die Im Beispiel 20 umgesetzt wird. Ulcmcniiirunalyse IiIrCiII₁NjO₄CI:

Ch.) ll(%) Nh.)

Berechnet: 38,46 3,23 12,82

Gefunden: 38,05 3,04 12,39

Beispiel 14

In 400 ml Dichlormethan wurde 43,5 g o-Chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carbonsäure suspendiert und danach 22,8 β Trläthylamln zu der Suspension hinzugefügt, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Nach Abkühlen der Losung auf Temperaturen von -35° C bis -40⁰C wurde 21,4 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen von -25⁰C bis -30° C durchgerührt. Dann wurde 26,5 g 2-Amlnomethyl-l-äthylpyrrolldln zu dem Gemisch hinzugefügt und der Ansatz 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann aufeinanderfolgend mit 300 ml wässeriger 4%lger Chlorwasserstoffsäure, 170 ml wässeriger l%lger Chlorwasserstoffsüure und dann mit 120 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, 2,5 g Aktivkohle wurde hinzugegeben, geschüttelt und filtriert. Das pH des Filtrates wurde auf 12 mittels wässeriger 30%lger Natriumhydroxidlösung eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 57,2g rohe Kristalle aus N-(l-Äthylpyrldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carbcxamld erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohöl umkrl-ϊ stalllslert. Sie hatten einen Schmelzpunkt bei io7,2⁼ C.

j Die Infrarotabsorptionsspektra des Produktes stimmten mit jenen überein, welche gemäß Beispiel 11 erhalten

j wurden.

In 10 ml Benzol wurde 1,7 g des Produktes suspendiert. Nach Zugabe von 1 g Methyljodld zu der Suspension wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestllllert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch, bestehend aus Äthanol und Wasser umkrlstalllslert. Es wurden 1,8 g N-d-Äthylpyrrolidln^-ylmethyD-o-chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxamldmethjodld mit einem Schmelzpunkt bei 204 bjs 205° C (unter Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für ChHjtNjOjCIJ:

C (9b) H (9t.) N (9b)

Berechnet: 39,72 5,63 14,48

Gefunden: 39,64 5,65 14,34

Beispiel 15

In 30 ml Methanol wurde 1,7 g N-d-Äthylpyrrolldln^-ylmethyD-ö-chlor-S-äthylamlno^-methoxypyrazin^- carboxamid aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 300 mg 5%lge Palladlumkohle hinzugefügt, und die Hydrierung wurde unier Nörniäiicnipcraiur und Normaldruck durchgeführt. Nachdem die theoretisch errechnete Menge Wasserstoff (120 ml) verbraucht war, wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert, und das Lösungsmute! wurde von dem Flltrat unter vermindertem Druck abdestllllert. Der erhaltene Rückstand wurde In 10 ml Wasser -to aufgelöst. Die Lösung wurde mit wässeriger 20%lger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkri-ialllslert. Es wurde 1,3g N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-ca^oxamld mit einem Schmelzpunkt bei 139 bis 140⁰C erhalten.

Elementaranalyse für Ci1	H2sNs02:	N(%)
C (9b)	H (9b)	22,78
Berechnet: 58,61	8,20	22,93
Gefunden: 58,47	8,22

so Beispiel 16

Zu 30 ml Toluol wurden 3,0 g Methyl-o-chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxylat und 3,0 g 2-Amlnomethyl-l-methylpyrrolldln gegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur angesäuert und dann zweimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Aus der Toluolschlcht wurde 0,9 g Methyl-o-chlor-S-äthylamino-S-methoxypyrazin^- carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässerigem Ammoniak alkalisch eingestellt und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Äther zu dem erhaltenen Rückstand wurde 1 g kristallines N-(I-Methylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamid erhalten. Die farblosen ω nadeiförmigen, nach UmkrlstallIsation aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 126 bis 127° C.

Elementaranalyse für CuH₂JN₅O₂Cl:

C(%) H(%) N (9b)

Berechnet: 51,30 6,76 21,36

Gefunden: 51,45 6,87 21,01

ύ\<ι folgenden l'yra/indcrlvaic mit der Formel III wurden mit dem folgenden Verfahren hergestellt:

Methode A:

' In 30 ml Dlchlormeihan wurde 0,01 Mol Pymzlncarbonsäurederlvat der Formel I suspendiert und dann 0,011 Mol TrliUhylamln zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der I ^sung auf Temperaturen von -20 C bis -40" C wurde 0.01 Mol Äthylchlorcarbonat zu der Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden durchgerührt. Dann wurde 0,01 bis 0,013 Mol des Amlnderlvatcs der Formel II zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur gegeben und noch 0,5 Stunden durchgerührt. Dann wurde das

i⁽> Gemisch noch weitere 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In Chlorwasserstoffsäurc angesäuert und dann dreimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit In wässeriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. In dem Fall, daß Kristalle gebildet wurden, wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und umkristallisiert, um das reine hergestellte Pyrazlncarboxamldderlvat der Formel III zu erhalten. In dem Fall, daß sich keine

i> Kristall bildeten, wurde der neutralisierte Extrakt dreimal mit je 30 ml Dlchlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Umkrlstalllsatlon oder einer Alumlnlumoxlu- oder Sllicagelsüulcnchromatographle wurde das reine Pyrazlncarboxamldderlvat der Formel III erhalten.

X' B e i s ρ i e i i 7

Nach üer vorstehend beschriebenen Methode A wurde 2,45g W-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylthlopyrazln-2-carboxaniid mit einem Schmelzpunkt bei 89 bis 90° C (nach Umkrlstalllsatlon aus η-Hexan) aus 2,34g o-Chlor^-methoxy-S-niethylthlopyrazln^-carbonsäure und 1,35g 2-Amlnomethyl-l· -⁵ itihylpyrrolldln erhalten.

Elementaranalyse für C₁₄Hj₁N₄OjSCl:

CC*,) H(¹U N(^) S(%)

Berechnet: 48.76 6.14 16,25 9,30

.'" Gefunden: 48.fcn 6.20 15,93 9,26

Beispiel 18

Nach Methode A wurde 1,1 g N-(l-ÄthylpyrroIldln-2-ylmethyl)-5-amlno-6-brom-3-methoxypyrazln-2-carbox-■" amid mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis 154° C (nach Umkrlstalllsatlon aus einem Isopropylalkohol-n-Hexan-Gemisch) aus 0,95 g S-Amlno-o-brom-S-methoxypyrazln^-carbonsäure und 0,52g 2-Amlnomethyl-l-äthylpyrrolidin erhalten.

Elementaranalyse für CnlhaNtO-Br:

·»» CC'.,) HCU NCU

Berechnet: 43,59 5.63 19.55

Gefunden: 43.61 5.58 19,15

Beispiel 19

Nach Methode A wurde 2,98 g N-( l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-3,5-dlmethoxypyrazin-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 100 bis 101'C (umkrlsialllslert aus n-Hcxan) aus 3,28 g ö-ChlorO^-dlmethoxypyrazin-2-carbonsäure und 2.03 g 2-Amlno-methyl-l-äthylpyrrolidin erhalten.

5'> Elementaranalyse für C₁₄Hj₁N₄OiCI:

CCU HCU NCU

Berechnet: 51,14 6,44 17,04

Gefunden: 51,20 6.48 16,86

Beispiel 20

Nach Methode A wurde 1,3g N-(l-Cyclohexylpyrrolldln-2-yImethyl)-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt bei 164 bis 165° C (umkrlstallislert aus Toluol) aus 2,3 g 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazln-2-carbonsäure und 1,8 g 2-Aminomethyl-l-cyclohexylpyrrolldln erhalten.

Elemeniaranalyse für d«	CCU	H10N(OiCl:	N CU	CICU
	57,64	HCU	17,69	8,95
Berechnet:	57,84	7,64	17,50	8,83
Gefunden:	7,80

Beispiel 2i

Nach Methode Λ wurde 2,2 g N-( l-Cyclohcxyipyrrolldin-3-yl)-(i-chlor-5-!lthylanilno-3-mclhoxypyra/in-2-

carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 173" C (umkristalllsicrt aus Toluol). 2.3 g 6-Chlor-5-äihylamlnio-S-methoxypyrazin^-carbonsüure und 1,7 g S-Amlno-l-cyclohexy!pyrrolidin erhalten.

Elemcntaranalyse Tür CiH_nN₅O₂CI:

C(%) H(%) N(%) CM¹*.) s

Berechnet: 56,61 7,39 18,34 9,28

Gefunden: 56,55 7,44 18.25 9.21

Beispiel 22

Nach Methode A wurde 3 g N-I2-(N-BenzyI-N-methylamlno)äthylJ-6-chlor-5^thylamino-3-methoxypyrazln-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 119 bis 120° C (umkristallsiert aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan) aus 2,3 g o-Chlor-S-athylamlno-S-methoxypyrazln^-carbonsäure und 1,8 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamln erhalten.

Elementaranalyse für Ci₁H₂₄NsO₂CI: £

C(%) H{%) N(S.) I

Berechnet: 57,21 6,40 18,53 §

Gefunden: 57,01 6,45 18,46 S;

Beispiel 23 Π

Nach dem Abkühlen einer 54 ml Pyrldlnlösung. die 2,7g 2-Amlnomethyl-l-aihylpyrrolldln enthielt, auf Es

-20° C wurden 7 ml einer Pyridlnlösung. die 0.7 g Phosphortrichlorld enthielt, tropfenweise zu der Lösung ■■'

hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde 2.32 g o-Chlor-5- 25 %

äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carbonsäure zu dem Gemisch hlnmeefügt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Q

80° C für 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde Pyrldln aus dem Reaktionsgemisch unter vermin- ;fj

de-lern Druck abdestllllert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde In 50 ml Wasser aufgelöst. Es wurde Aktiv- pi

kohle zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde filtriert. Dann wurde das Flltrat alkalisch durch Zugabe ||

von 1,29g Natrlumblcarbonat eingestellt. Die Lösung wurde auf etwa 20 ml eingeengt. Das pH des Konzentrates w ')

wurde auf 12 durch Zugabe einer wässerigen 20%lgen Natriumhydroxidlosung eingestellt. Dann wurde das -\

Konzentrat mit Eiswasser gekühlt. Die gebildeten Kristalle wirden durch Filtration entfernt. Es wurden 2,46 g p

rohe Kristalle aus N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazln-2-carboxamld mit $

einem Schmelzpunkt bei 155 bis 160° C erhalten. Das Filtrat wurde zweimal mit je 20 ml Dlchlormethan extra- v:

hiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel 35 gj

wurde unter vermindertem Druck abdestllllert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. :';

Es wurden 0,12 g rohe Kristalle aus N-d-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazln-2- v$

carboxamld erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und sie besaßen in

einen Schmelzpunkt bei 167,2° C. Das Infrarotabsorptlonsspekirum und das kernmagnetische Resonanzspektrum rj

des Produktes waren identisch mit jenem, welches nach Beispiel 11 erhalten worden war. 40 'J

Beispiel 24

Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 angegeben, wurden 2,92 g rohe Kristalle aus N-(2-Dläthylamlnoathyl)-6-chlor-5-athylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 130 bis 13PC aus ■»> 2,44 g Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln und 2,32 g ö-Chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carbonsäure erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert und besaßen einen Schmelzpunkt bei 142° C. Das Infrarotabsorptlonsspekirum und das kernmagnetisch^ Resonanzspektrum des Produktes waren Identisch mit jenen, welche nach Beispiel 6 erhalten worden waren.

Beispiel 25 (Tabletten) N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-öthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamld 50 g Mikrokristalline Cellulose 300 g

Lactose 200 g 55

Calclumhydrogenphosphat 200 g ' Kornstärke 100 g Magneslumstearat 50 g ]

Die vorstehende Mischung wurde !n eine Tablettiervorrichiung mit einem Tabletienstempel mit einer Krüm- *■> mung mit dem Durchmesser 6,5 mm eingefüllt. Es wurden 10 000 Tabletten hergestellt. Falls erforderlich, können diese in üblicher Weise mit Zucker überzogen werden.

Beispiel 26 (Injektion)

N-d-Äthylpyrrolidln-l-ylmethyD-o-chlor-S-älhylamlnoO-methoxypyrazin-

2-carboxamid Chlorwasserstoffsäure Natriumchlorid

10 mg

erforderliche Menge (pH 3,3)

17 mg

in Ampullen 2 ml

Das vorstehende Gemisch wurde in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und in Ampullen "^u gefüllt, verschlossen und sterilisiert.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Pyrazincarboxamldderlvate der allgemeinen Formel HI
R¹ R^J

R⁴ ΙΠ

CON—A—N

IV H R⁵