DE2009134A1

DE2009134A1 - Neue Triazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2009134A1
Application number: DE19702009134
Authority: DE
Inventors: Dr. István Messmer Dr. András Ördögh Dr. Férenc Pallos Dr. László Budapest Pintér
Original assignee: Egyesült Gyógyszer és Tápszergyár, Budapest
Priority date: 1969-02-26
Filing date: 1970-02-26
Publication date: 1970-09-10
Also published as: SE359547B; NL143928B; YU33275B; FR2034567B1; IL33942A; DK128497B; IL33942A0; GB1296911A; NL7002572A; FR2034567A1; YU45570A; AT296295B

Description

Die Erfindung betrifft neue Triazol-Derivate der allgemeinen Formel I

- worin Alk eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, und der eine der Substituenten R[hoch]1 und R[hoch]2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe der Formel II worin X ein Chlor- oder Bromatom in m- oder p-Stellung bedeutet.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Verbindungen ähnlicher Struktur, worin aber R[hoch]2 immer ein Wasserstoffatom und X ein Wasserstoffatom oder eine p-Nitro-, p-Bromo-, p-Methoxy-, p-Carbethoxy- oder p-Sulfonyl-Gruppe bedeuten, sind schon bekannt (J. Chem. Soc. 1953, S. 3820; Ber. 93, 2001 /1960/). Diese bekannten Verbindungen weisen aber eine antipyretische Wirkung auf (J. Pharm. 73, 312 /1941/) und das p-Sulfonyl-Derivat hat eine bakteriostatische Wirkung auf (Bull. Soc. Chem. Fr., 1952, S. 719).

Besonders wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate:

5-m-Fluorphenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester; 5-m-Fluoranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester; 1-p-Fluorphenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester; 5-p-Fluoranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester; 1-m-Chlorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester; 5-m-Chloroanilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester; 1-p-Chlorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester; 5-p-Chloranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die

Verbindungen der Formel I derart hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

N - C - CH[tief]2 - COOAlk (III)

- worin Alk die obigen Bedeutungen besitzt - mit einem Halophenazid der allgemeinen Formel IV

- worin X die obigen Bedeutungen besitzt - umsetzt, und falls das Produkt ein Halophenyl-5-amino-1,2,3-triazol-4-carbonsäure-alkylester der Formel I ist, worin R[hoch]1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann dieser Ester gegebenenfalls einer Dimroth-Umlagerung unterworfen wird (Ann. 335, 1/1904/; 364, 183 /1909/; 459, 44 /1927/).

Die Verbindungen der Formel III und IV werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -10°C und +40°C umgesetzt.

Die Dimroth-Umlagerung wird vorzugsweise in Pyridin unter Sieden durchgeführt.

Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen eine anthelmintische Wirkung auf, die im Falle von Enchytraeus albidus und tubifex rivulorum besonders stark ist. Die anthelmintische Wirkung mancher erfindungsgemäßen Verbindungen wird in Tabelle 1 angegeben. Die vermicide Aktivität wurde mit Oelkers Methode in vitro untersucht.

Tabelle 1

* 1-Diäthylamino-äthylamino-4-methyl-thioxanton-hydrochlorid, angewendet für Vergleichszwecke, mit ausgezeichneten anthelmintischen Eigenschaften.

Die Verbindungen Nummer 2 bis 5 zeigen eine gute anthelmintische Wirkung auch im Zusammenhang mit Candida utilis.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in der Pharmazie in Form von pharmazeutischen Präparaten angewendet werden. Die Präparate können in fester Form. z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, injizierbare Präparate vorliegen. Die Präparate können zur oralen, parenteralen, rektalen usw. Verabreichung geeignet sein. Die Präparate enthalten außer dem Wirkstoff geeignete inerte, feste oder flüssige Träger, wie z.B. Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Wasser, Polyalkylenglykole, Magnesiumcarbonat usw. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, wie z.B. Emulsierungsmittel, Netzmittel, Stabilisierungsmittel usw. und erwünschtenfalls weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können mit Hilfe von an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie derart hergestellt werden, dass man den Wirkstoff mit inerten, festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Trägern und gegebenenfalls mit weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen vermischt.

Weitere Einzelheiten der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

12,6 g (90 mmol) m-Fluorophenylazid und 10,3 g (90 mmol) Zyanessigsäure-äthylester werden im 90 ml abs. Äthanol gelöst und in einem mit einem Rührer und einem Calciumchlorid enthaltenden Rohr gegen den Feuchtigkeitsgehalt der Luft versehenen Apparat wird eine Lösung, die aus 2,4 g (0,1 g-atom) Natrium und 90 ml abs. Äthanol hergestellt wurde, unter äußerer Kühlung bei einer Temperatur unter 10°C zugetröpfelt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung abgestellt und das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 1500 ml Eiswasser gegossen und die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 13,1 g (58%) 5-m-Fluorphenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 123-126°C erhalten.

Nach Umkristallisierung aus 220 ml Benzol werden 11,7 g (52%) farblose Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 128-130°C erhalten.

Beispiel 2

8,0 g (32 mmol) 1-m-Fluorphenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester werden in 24 ml abs. Pyridin gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden lang unter Rückflusskühler gesiedet und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,2 g (90%) 5-m-Fluoranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 135-140°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 50 ml 50%-iger Essigsäure erhält man 5,6 g (70%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 139-141°C.

Analyse auf die Formel C[tief]11H[tief]11FN[tief]4O[tief]2 (260,241) Berechnet, %: F 7,59 N 22,39 Gefunden, %: F 7,50 N 22,52

Beispiel 3

13,7 g (0,1 mol) p-Fluorphenylazid und 11,3 g (0,1 mol) Zyanessigsäure-äthylester werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und in einem in Beispiel 1 angegebenen Apparat wird eine Natriumäthylat-Lösung, die aus 2,3 g (0,1 g-atom) Natrium und 50 ml abs. Äthanol hergestellt wurde, unter äußerer Kühlung bei einer Temperatur unter 10°C zugetröpfelt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung abgestellt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 1500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 18,1 g (71%) 1-p-Fluorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 135-137°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 500 ml Benzol wird das Endprodukt mit einem Gewicht von 15,0 g (62%) in Form von farblosen Nadelkristallen mit einem Schmelzpunkt von 139°C erhalten.

Analyse für die Formel C[tief]11H[tief]11FN[tief]4O[tief]2 (250,241)

Berechnet, %: F 7,59 N 22,39 Gefunden, %: F 7,65 N 22,09

Beispiel 4

8,0 g (32 mmol) 1-p-Fluorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäureäthylester werden in 24 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden lang unter Rückflusskühler gesiedet und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 6,4 g (80%) 5-p-Fluoranilino-triazol-4-carbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 65 ml 50%-iger Essigsäure erhält man 5,4 g (68%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141°C.

Analyse für die Formel C[tief]11H[tief]11FN[tief]4O[tief]2 (250,241) Berechnet, %: F -7,59 N 22,39 Gefunden, %: F 7,45 N 22,48

Beispiel 5

15,3 g (0,1 mol) m-Chlorphenylazid und 11,3 g (0,1 mol) Zyanessigsäure-Äthylester werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und in einem in Beispiel 1 angegebenen Apparat wird eine Natriumäthylat-Lösung, die aus 2,4 g (0,1 g-atom) Natrium und 50 ml abs. Äthanol hergestellt wurde, unter äußerer Kühlung bei einer Temperatur unter 10°C zugetröpfelt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung abgestellt und das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 1500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 21,2 g (80%) 1-m-Chlorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 133-135°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 400 ml Benzol erhält man 17,2 g (64%) farblose Nadelkristalle mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C.

Analyse für die Formel C[tief]11H[tief]11ClN[tief]4O[tief]2 (266,698)

Berechnet, %: Cl 13,29 N 21,01 Gefunden, %: Cl 13,32 N 20,86

Beispiel 6 7,0 g (26 mmol) 1-m-Chlorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester werden in 21 ml abs. Pyridin gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden lang unter Rückflusskühler gesiedet und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 6,8 g (97%) 5-m-Chloranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 154-156°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 250 ml 50%-iger Essigsäure erhält man 5,1 g (73%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 159-160°C.

Analyse für die Formel C[tief]11H[tief]11ClN[tief]4O[tief]2 (266,698) Berechnet, %: Cl 13,29 N 21,01 Gefunden, %: Cl 13,98 N 18,41

Beispiel 7

15,4 g (0,1 mol) p-Chlorphenylazid und 11,3 g (0,1 mol) Zyanessigsäureäthylester werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und in einem in Beispiel 1 beschriebenen Apparat wird eine Natriumäthylat-Lösung, die aus 2,4 g (0,1 g-atom) Natrium und 50 ml abs. Äthanol hergestellt wurde, unter äußerer Kühlung bei einer Temperatur unter 10°C zugetröpfelt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung abgestellt und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 1500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 20,8 g (78%) 1-p-Chlorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 165-167°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 200 ml Benzol werden 18,7 g (70%) farblose Kristallblättchen erhalten.

Analyse für die Formel C[tief]11H[tief]11ClN[tief]4O[tief]2 (266,698)

Berechnet, %: Cl 13,29 N 21,01 Gefunden, %: Cl 13,44 N 20,80

Beispiel 8 8,0 g (30 mmol) 1-p-Chlorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester werden in 24 ml abs. Pyridin gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden lang unter Rückflusskühler gesiedet und darauffolgend in 300 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 7,0 g (87,5%) 5-p-Chloranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 157-158°C erhalten. Nach Umkristallisierung aus 350 ml 50%-iger Essigsäure erhält man 6,4 g (80%) Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 162°C.

Analyse für die Formel C[tief]11H[tief]11ClN[tief]4O[tief]2 (266,698) Berechnet, %: Cl 13,29 N 21,01 Gefunden, %: Cl 13,43 N 20,62

Claims

1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

- worin Alk eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe bedeutet, und der eine der Substituenten R[hoch]1 und R[hoch]2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe der Formel II worin X ein Chlor- oder Bromatom in m- oder p-Stellung bedeutet.

2. 5-m-Fluorphenyl-5-amino-triazol-4-carbonsäure-äthylester.

3. 5-m-Fluoranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester.

4. 1-p-Fluorphenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester.

5. 5-p-Fluoranilino -triazol-4-carbonsäure-äthylester.

6. 1-m-Chlorophenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester.

7. 5-m-Chloroanilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester.

8. 1-p-Chlorophenyl-5-aminotriazol-4-carbonsäure-äthylester.

9. 5-p-Chloranilino-triazol-4-carbonsäure-äthylester.

10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

- worin Alk eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe bedeutet, und der eine der Substituenten R[hoch]1 und R[hoch]2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe der Formel II worin X ein Chlor- oder Bromatom in m- oder p-Stellung bedeutet -, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

N = C - CH[tief]2 - COO-Alk (III)

- worin Alk die obigen Bedeutungen besitzt - mit einem Halophenazid der Formel IV

-worin X die obigen Bedeutungen besitzt - umsetzt, und falls das Produkt ein Halophenyl-5-amino-1,2,3-triazol-4-carbonsäure-alkylester der Formel I ist, worin R[hoch]1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann gegebenenfalls dieser Ester einer Dimroth-Umlagerung unterworfen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in alkoholischem Medium, bei einer Temperatur zwischen -10°C und +40°C durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Dimroth-Umlagerung in Pyridin unter Sieden durchgeführt wird.

13. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I und geeignete feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.

14. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbaren Präparaten vorhanden sind.

15. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben dem Triazol-Derivat der Formel I mindestens eine weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindung enthalten.

16. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine der Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls andere therapeutisch wertvolle Verbindungen mit geeigneten festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägern vermischt.