DE2812585A1 - Chinazolin-derivate - Google Patents
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Description
-8-
RAN 4050/ 7-02
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Chinazolin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido[2,1-b]chinazölinderivate
der allgemeinen Formel
, (D
worin R^, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes
Alkanoyl oder niederes Alkyl bedeuten und R^ Cyano, 5-Tetrazolyl, Halogen
oder ein Rest der Formel
' f
-C-A
, ist, in der A für Hydroxy, nieder Alkoxy, Di-(C--Cy)alkylamino-(C^-Cy)-alkoxy,
Pivaloyloxymethoxy oder -NR^Rg steht, wobei R^ und Rg unabhängig
voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C^-Cy)alkylamino-(C2~Cy)alkyl
bedeuten, mit der Maßgabe, daß R. eine andere Bedeutung als Halogen hat, wenn R-, R2 oder R3 nieder Alkanoyl bedeutet, pharmaf
zeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen, sowie auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I, in der A
für die Hydroxygruppe steht, mit einer Base.
Kbr/16.3.78
809839/0971
Die Bezeichnung "nieder Alkyl" steht für geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl u.dgl. Die Bezeichnung "nieder Alkoxy" steht für eine Alkoxygruppe, in welcher
die nieder-Alkylgruppe wie oben beschrieben ist, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Pentoxy u.dgl. Die Bezeichnung "Halogen" steht für die
:vier Halogene Brom, Chlor, Fluor und Jod. Die Bezeichnung "nieder
Alkanoyl" steht für eine Alkanoylgruppe, die von einer aliphatischen
Carbonsäure mit 1-7 Kohlenstoffen abgeleitet ist, beispielsweise Formyl,
Acetyl, Propionyl u.dgl. Als Beispiele für "Di-(C--C7)alkylamino-(C2-
! Cj) alkoxy"-gruppen werden Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy,
Dipropylaminoäthoxy, Dxisopropylaminoathoxy, Dibutylaminoäthoxy und
Dipentylaminoäthoxy genannt. Als Beispiele für "Di-(C^-Cy)alkylamino-■
(C3-C7) alkyl"-Gruppen werden Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl,
Äthylmethylaminoäthyl und Dipropylaminoäthyl genannt.
Besonders wesentliche erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I
sind solche, in denen R., , R2 und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeuten und R. die oben angegebene Bedeutung hat.
Weitere hervorhebenswerte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
mindestens zwei der Reste R-j , R2 und R-, nicht Wasserstoff, sondern
nieder Alkyl bedeuten und R* die oben angegebene Bedeutung hat.
Nach einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung Verbindungen der
Formel I, in der R4 ein Rest der Formel
I!
-C-A
-C-A
ist, worin A für Di-(C1-C7)alkylamino-(C3-C7) alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy
steht, und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder
:nieder Alkyl sind.
809839/0971
Eine v/eitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I sind jene, worin mindestens einer der Reste R^, R2 und R,
nieder Alkanoyl bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R2 und Ro
Wasserstoff ist. In einem weiteren bevorzugten Aspekt umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R^ für Wasserstoff oder nieder
Alkyl steht, aber vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet. R4 steht vorzugsweise
für einen Rest der Formel
-C-A.
Die bevorzugten Bedeutungen für A sind Hydroxy und Di-(C, -C7)alkylamino-(C2 -C7)
alkoxy, wobei die Bedeutung Hydroxy besonders bevorzugt ist.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß solche Verbindungen der Formel
I besonders bevorzugt sind, in denen R2 und R, für Wasserstoff stehen,
R- nieder Alkyl ist und R4 die Gruppe
O
I!
-C-OH
I!
-C-OH
bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R2 und R, Wasserstoff sind, R-j für Wasserstoff, nieder
Alkyl oder nieder Alkanoyl steht und R^ einen Rest der Formel
Il
-C-A
-C-A
bedeutet, worin A Di-C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy ist.
BD9839/0971
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I vcrden Öffe
genannt:
8-n-Propyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
8-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
8-t-Butyl-1 1-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
6-Methy1-11-oxo-11H-pyrido[2,1b-]chinazolin-2-carbonsäure;
6-Äthyl-11-oxo — 11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
6-n-Propyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
6-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
6-t-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
Als Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I werden die folgenden angeführt:
8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;
8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester.
Die neuen Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie die pharmazeutisch
annehmbaren Salze mit einer Base von Verbindungen der Formel I, worin A für die Hydroxygruppe steht, können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ für Halogen
steht und R-, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, eine
Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
worin R für Wasserstoff oder nieder Alkyl steht und X Halogen bedeutet,
mit einem Halopyridinderivat der allgemeinen Formel
, (HD
X'
worin R-, R2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt
oder
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b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für Cyano
steht und R^, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, d.h.
von Verbindungen der allgemeinen Formel
, (la)
worin R-j , R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin X' für Brom oder Jod steht und R1, R_ und R, die oben angegebene
Bedeutung haben, mit Kupfer-I-cyanid behandelt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R* für einen
Rest der Formel
O
!!
-C-A
!!
-C-A
steht, worin A die Hydroxygruppe bedeutet, d.h. von Verbindungen der
allgemeinen Formel
I I
HOOC
, (ic)
worin R^, R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung
der Formel Ib in einer Kohlenmonoxidatmosphäre in Gegenwart eines Erdalkalihydroxids mit Nickelcarbonyl behandelt, oder eine Verbindung
der Formel Ia hydrolysiert, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für einen
Rest der Formel _
-C-A
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*f
steht, worin A nieder Alkoxy bedeutet und in der R1, R2 und R3 die
oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ic verestert , oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. für einen Rest
der Formel
0
i!
-C-A
i!
-C-A
steht, worin A einen Rest der Formel -NR5R6 bedeutet, und R^, R3,
R3, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung
der Formel Ic der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der allgemeinen
Formel
HNR5R6 , (IV)
in der R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, unterwirft
oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ einen Rest
der Formel
bedeutet, worin A für Di- (C-, -C7) alkylamino- (C2-C7) alkoxy steht und
R., R2 und Ro die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung
der Formel Ic mit einem Di- (C-j-C^) alkylamino- (C2-C7) alkylhalogenid behandelt,
oder ein Säurechlorid einer Verbindung der Formel Ic der Alkoholyse mit einem Di- (C-,-C_)alkylamino- (C3-C7)alkanol unterwirft, oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für 5-Tetrazolyl
steht und R., , R2 und R-, die oben angegebene Bedeutung haben,
eine Verbindung der Formel Ia mit einem Alkalimetallazid behandelt, oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 einen Rest
der Formel
-C-A
bedeutet, worin A für Pivaloyloxymethoxy steht und R.. , R„ und
R3 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
Ic mit einer tertiären organischen Base und Chlor-, Brom- oder Jod-
.. methylpivalat behandelt,
und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein
pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
Gemäß der Ausführungsform a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
eine Anthranilsäure oder ein Ester der Formel II, die bekannte Verbin-
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ORIGINAL INSPECTED
düngen oder Verbindungen darstellen, die nach bekannten Verfahren herstellbar
sind, mit einem Halopyridin gemäß Formel III, ebenfalls einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, die nach bekannten Verfahren
hergestellt werden kann, bei Temperaturen im Bereich von etwa 1000C bis
etwa 200°C mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetalljodids, beispielsweise
Natriumjodid, Kaliumjodid, Cäsiumjodid od.dgl., durchgeführt. Bei
der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel, wie Essigsäure, Diglym, Triglym od.dgl. Die Reaktion wird günstig bei
Außendruck durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Verfahren abgetrennt werden, z.B. durch Kristallisation od.dgl.
Gemäß der Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
das Brom- oder Jodderivat einer Verbindung der Formel Ib durch Behandeln dieser Verbindung mit Kupfer-I-cyanid in einem inerten Lösungsmittel,
wie z.B. 1-Methyl-2-pyrrolidinon od.dgl. bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur
der Reaktionsmischung in das Nitrilderivat umgewandelt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer Lösung von Wasser,
Salzsäure und Eisen-III-chlorid behandelt. Das gebildete Nitril der
Formel Ia wird nach bekannten Verfahrensweisen gewonnen, z.B. durch Kristallisation.
Gemäß der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
eine Verbindung der Formel Ib durch Behandeln mit Nickelcarbonyl in Gegenwart eines Erdalkalihydroxids, wie z.B. Kalziumhydroxid, unter Druck
und in einer Kohlenmonoxidatmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von 1000C bis etwa 1500C in eine Verbindung der Formel Ic umgewandelt
v/erden. Die Reaktion wird günstig in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel,
z.B. in Dimethylformamid, durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel Ic kann nach üblichen Verfahrensweisen abgetrennt
werden, beispielsweise durch Kristallisation.
Als Alternative kann ein Nitril der Formel Ia durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in Anwesenheit
eines Lösungsmittels, beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure in die Säure der Formel Ic umgewandelt werden.
Gemäß der Ausführungsform d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
eine Säure der Formel Ic in üblicher Weise in den korrespondierenden Ester umgewandelt werden. Beispielsweise kann ein Alkalimetallsalz der
Säure, beispielsweise das Natriumsalz, mit einem substituierten oder nicht substituierten Alkylhalid unter üblichen Reaktionsbedxngungen um-
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gesetzt werden, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
und bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Gemäß der Ausführungsform e) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
eine Säure der Formel Ic auf bekannte Weise in das korrespondierende Amid umgewandelt werden. Beispielsweise kann die beschriebene Säure mit
Thionylchlorid behandelt werden, wodurch das korrespondierende Säurechlorid entsteht. Dieses Säurechlorid wird anschließend mit dem korrespondierenden
Amin, beispielsweise mit Ammoniak, Dimethylamin oder 3-Diäthylaminopropylamin,
in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt. Das erhaltene Amid wird dann in bekannter Weise,
beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt.
Gemäß der Ausführungsform f) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
eine Säure der Formel Ic auf bekannte Weise in den korrespondierenden Di-(C^-Cy)alkylamino-(C2 -C7)-alkylester umgewandelt werden. Beispielsweise
wird die Säure mit dem korrespondierenden Di-C.-Cy)-alkylamino-(C2 -Cy)alkylhalid
in einem Lösungsmittel,beispielsweise einem Alkanol wie Isopropanol,am Rückfluß behandelt, und das erhaltene Produkt in bekannter
Art und Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt. Oder die Säure wird mit Thionylchlorid behandelt, wobei das korrespondierende
Säurechlorid erhalten wird, und dieses wird anschließend in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem Di-Cj-Cy)-alkylamino-(C2-Cy)alkanol
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 00C bis etwa 1000C zur.Umsetzung gebracht, und das gebildete Endprodukt
wird sodann in bekannter Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt.
Gemäß der Ausführungsform g) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
eine Verbindung der Formel I, worin R4 die 5-Tetrazolylgruppe bedeutet,
aus den korrespondierenden Verbindungen der Formel Ia erhalten werden. Zu diesem Zweck wird die korrespondierende Verbindung der Formel Ia
mit einem Alkalimetallazid, beispielsweise Kaliumazid oder Natriumazid, in Gegenwart von Ammoniumchlorid behandelt. Die Reaktion wird günstig
in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines polaren aprotischen
Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die erhaltene Tetrazolylverbindung wird dann in bekannter
Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt.
Gemäß der Ausführungsform h) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
eine Verbindung der Formel I, worin A die Pivaloyloxymethoxygruppe ist,
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durch Behandeln der korrespondierenden Verbindung der Formel Ic mit
einer tertiären organischen Base, beispielsweise einem Tri-niederalkylamin und Chlor-, Brom- oder Jodmethylpivalat in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 120°C erhalten werden. Das erhal-
durch tene Endprodukt wird in bekannter Weise, beispielsv/eise/Kristallisation,
abgetrennt.
Die Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, bilden mit
Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Als Beispiele für solche Basen werden Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide,
wie Kalziumhydroxid oder Bariumhydroxid, Natriumalkoxide, wie Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, organische Basen, wie Piperidin,
Diäthylamin oder N-Methylglucamin, genannt.
Die Verbindungen der Formel I bilden weiterhin pharmazeutisch annehmbare
Salze mit Säuren. Als Beispiele für solche Säuren werden pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Säuren genannt, wie
Methansulfonsäure, p-Touolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze inhibieren HautanaphylaxLe bei Ratten, und sind deswegen brauchbar
zur Verhinderung von allergischen Reaktionen, beispielsweise sind sie zur prophylaktischen Behandlung von Bronchialasthma brauchbar. Die antianaphylaktische
Wirksamkeit kann durch den passiven Hautanaphylaxie-Test (PCA-Test) bei Ratten gezeigt werden. Bei diesen Test werden Ratten durcl
Injektion von Antisera in die Haut passiv lokal sensibilisiert. Nach einer Latentzeit von 24 h wird die zu überprüfende Testverbindung, im
gegebenen Fall ein Pyrido[2,1-b]chinazolin, intraperitoneal verabreicht, und 5 min später Reagin sowie Evans blue dye intravenös injiziert. Die
mit der lokalisierten Antigen-Antikörper-Reaktion einhergehenden Vorgänge im Körper führen zur Bildung von HautSchwellungen, deren Größen
gemessen werden. Die Fähigkeit des Wirkstoffes, im Vergleich zu unbehandelten
Tieren bei den behandelten Tieren die Größe der entstandenen Hautschwellungen zu verkleinern, wird als Maß seiner Wirksamkeit genommen.
Wird beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 8-Isopropyl-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure
als Wirkstoff in einer Dosis von 16 mg/kg intraperitoneal verabreicht, wird eine Ver-
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kleinerung der Hautschwellungen um 81% erzielt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
können oral oder parenteral als Antiallergika, z.B. zur prophylaktischen Behandlung von Bronchialasthma, in auf die individuellen Notwendigkeiten
abgestellter Dosierung verabreicht werden. Für therapeutische Zwecke können sie beispielsweise oral oder parenteral durch Verabreichen von
therapeutischen Mengen in einer üblichen Verabreichungsform, wie Tabletten,
Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Lösungen od.dgl., verabreicht werden.
Die Wirkstoffe können in Mischung mit konventionellen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Exzipienten, beispielsweise Maisstärke, KaI-ziumstearat,
Magnesiumkarbonat, Kalziumsilikat, Dikalziumphosphat, Talk
oder Laktose u.dgl., verabreicht werden. Weiterhin können sie in Gegenwart von Puffern oder Wirkstoffen zur Einstellung der Isotonizität verabreicht
werden, und die pharmazeutischen Dosierungsformen können, wenn gewünscht, konventionellen pharmazeutischen Behandlungsweisen unterworfen
werden, beispielsweise sterilisiert werden. Wie bereits angeführt, können die Dosierungen individuellen Bedürfnissen angepaßt werden. Weiterhin
können sie die Wirkstoffe zusammen mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen enthalten.
Die Wirkstoffmenge in den einzelnen oben beschriebenen Dosierungsformen ist variabel. Es wird jedoch bevorzugt, Kapseln oder Tabletten
zu verabreichen, die von etwa 10 mg bis etwa 20 mg Wirkstoff der Formel I oder eine äquivalente Menge eines medizinisch annehmbaren Salzes
dieser Verbindung enthalten.
Die Verabreichungsfolge irgendeiner dieser Dosierungsformen an den
Patienten wird in Abhängigkeit von der Wirkstoffmenge in der Dosierungsform und in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und sonstigen
Gegebenenheiten abhängen. Unter gewöhnlichen Umständen können jedoch bis zu etwa 20 mg/kg Wirkstoff täglich in mehreren Dosen verabreicht
werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die oben angeführten Dosierungen lediglich Beispiele sind und somit weder den Umfang noch
die praktische Anwendung der gegenständlichen Erfindung beschränken.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher beschrieben,
in denen alle Temperaturangaben in Grad Celsius gemacht sind.
Beispiel 1: Herstellung von 2-Brom-11-oxo-1 iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-hydrochlorid
Eine innige Mischung von 100,0 g 2-Chlorpyridin, 83,0 g 5-Bromanthranilsäure
und 1,0g Kaliumjodid wurde unter Argonspülung auf eine Badtemperatur
von 145-150° über Nacht erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Roh-
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produkt mit 150 ml siedendem Äthanol angerieben, wobei 105,4 g 2-Brom-11-OXO-11H-pyrido
12,1-b]chinazolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 280-282° (Zers.) erhalten wurden (Ausbeute 86%). Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 278-281° wurde durch Umkristallisieren
aus einem wässerigen Salzsäure-dimethylformamidäthanolgemisch erhalten.
Beispiel 2: Herstellung von 11-0xo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-2-carbonsäure
Eine Suspension von 15,00 g 2-Brom-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-hydrochlorid
und 3,60 g Kalziumhydroxid in 105 ml 5Sigem wässerigem
Dimethylformamid wurde in eine 180 g Fischer-Porter-Flasche eingebracht
und die Luft durch Kohlenmonoxid verdrängt. Mittels einer Injektionsnadel wurden etwa 10 ml Nickelcarbonyl in die Flasche eingespritzt und
der Kohlenmonoxiddruck auf etwai,36atü angehoben. Die Badtemperatur
wurde auf 110-115° gesteigert, wobei der Flaschendruck auf etwa 2,7 atü
anstieg und sich die gelbe Suspension in eine grüne Lösung verwandelte. Nach einer Gesamtzeit von 25 h wurde die Mischung abkühlen gelassen,
mit 300 ml 1N Salzsäure verdünnt und abgefiltert. Der Filterkuchen wurde mit einer heißen Äthanol-dimethylformamid-Mischung angerieben und aus
dem Filtrat 3,23 g rohe 11-Oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von über 310° gewonnen. Der Filterkuchen wurde in 200 ml Dimethylformamid, das 10 ml Ammoniak enthielt, aufgelöst,
die Lösung abgefiltert und das Filtrat mit Wasser und Essigsäure verdünnt, wobei zusätzliche 3,37 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von über 310° ausgefällt wurden. Die beiden Produkte wurden vereinigt und mit einer Mischung aus Äthanoldimethylformamid
und Essigsäure angerieben, wobei 6,35 g 11-Oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 354°, (Ausbeute 48%) erhalten wurden.
Beispiel 3: Herstellung von 8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-2-carbonsäure
Eine innige Mischung von 5 g 5-Bromanthranilsäure, 6,7 g 2-Chlor-5-methylpyridin
und 67 mg Kaliumjodid wurden 8 h lang auf eine Badtemperatur von 145° erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Mischung mit 15 ml
Äthanol verdünnt und abgefiltert, wobei 3,57 g 2-Brom-8-methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin
mit einem Schmelzpunkt von 277-281° (Ausbeute 48%) erhalten wurden.
Eine Mischung von 3 g des erhaltenen Pyridochinazolins und 0,73 g Kalziumhydroxid in 21 ml 5%igem wässerigem Dimethylformamid wurde in
809839/0971
COFY
28Ί2585
• Ti.
eine 100 g Fischer-Porter-Flasche eingebracht und eine Kohlenmonoxidatmosphäre
hergestellt. Dann wurden etwa 3 ml Nickelcarbonyl zugegeben
und der Flaschendruck auf etwa 10 atü mit Kohlenmonoxid erhöht. Die Badtemperatur wurde auf 115° erhöht und 24 h dort gehalten; nach Abkühlen
wurde die Mischung mit 15 ml 6N Salzsäure verdünnt. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht gerührt, abgefiltert und der erhaltene
Feststoff aus Dimethylformamid und einer Mischung aus Dimethylformamid
und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,54 g 8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 359° (Ausbeute 67%) erhalten wurden.
Beispiel 4: Herstellung von 2-Chlor-5-(1-hydroxy-1-methyläthyl)
pyridin
75 ml Phosphoroxychlorid und 144 g Phosphorpentachlorid wurden zu 100 g 6-Chlornikotinsäure zugegeben und das Ganze innig vermischt. Die
Reaktionsmischung wurde langsam auf einem Ölbad in einem Zeitraum von
25 min unter Rühren auf 80° erhitzt. Die Badtemperatur wurde anschließend auf 125° angehoben und die Lösung gerührt und 1 h am Rückfluß gehalten.
Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde wasserfreies Toluol zugegeben und die Lösung abermals eingeengt, letztlich unter
Ölpumpenvakuum, wobei 6-Chlornikotinoylchlorid als farbloser Feststoff
erhalten wurde.
Dieses Säurechlorid wurde in 600 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgelöst
und innerhalb von 2 h tropfenweise einer Lösung von Methylmagnesiumjodid
zugegeben,.die aus 137 ml Methyljodid und 50 g Magnesium in 700 ml wasserfreiem Diäthyläther hergestellt worden war. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und 3 h unter Rückfluß gehalten. Nachdem die abgekühlte
Reaktionsmischung vorsichtig auf Eis und 200 ml Essigsäure gegossen worden war, wurde die wässerige Schicht mit 425 ml 6N Natriumhydroxid
basisch gemacht (pH 9). Der Äther wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Diäthyläther
extrahiert. Nach dem Trocknen der kombinierten Extrakte über wasserfreie Magnesiumsulfat wurde der Extrakt im Vakuum zu einem gelben Festkörper
(112 g) eingeengt. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan wurde eine erste Charge von 44,5 g 2-Chlor-5-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-pyridir
mit einem Schmelzpunkt von 70-7 4° erhalten. Eine zweite Charge von 46,7 g 2-Chlor-5-(1hydroxy-1-methyläthyl)pyridin mit einem Schmelzpunkt
von 67-71° wurde durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/Hexan erhalter
Beispiel 5: Herstellung von 2-Chlor-5-isopropenylpyridin Eine Lösung aus 92,6 g 2-Chlor-5-(1-hydroxy-1-methyläthyl)pyridin,
809839/0971 cqpY
Beispiel 11: Herstellung von Ö-lsopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bJ
chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid
0,86 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid wurde in 5 ml Wasser gelöst, 5 ml
gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Ganze auf einem
Eisbad 5 min lang gerührt. Diese Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, der erhaltene Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Base als farbloses Öl (0,041 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde zu 0,423 g 8-Isopropyl-11 oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure
in 10 ml wasserfreiem Isopropanol zugesetzt und die Reaktionsmischung gerührt und 3 h am Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt abgefiltert und durch Umkristallisieren aus Isopropanol und anschließend
aus Methylenchlorid/Diäthyläther gereinigt, wobei 0,25 g reines 8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)
-ester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 238-239° erhalten wurden.
Beispiel 12: Kapselformulierung
mg/Kapsel
10 mg 20 mg
Wirkstoff der Formel I 10,0 20,0
Laktose 215,0 205,0
Maisstärke 60,0 60,0
Magnesiumstearat 3,0 3,0
Talk 12,0 12,0
Total 300 mg 300 mg
Herstellungsweise: Der Wirkstoff der Formel I wird mit Laktose und
Maisstärke in einem geeigneten Mischer gemischt, in einer geeigneten Mühle gemahlen, sodann mit Magnesiumstearat und Talk gemischt, sowie
anschließend der Kapselherstellungsmaschine aufgegeben.
Beispiel 13: Tablettenformulierung
809839/0971
mg/Tablette
| Total | 10 mg | |
| Wirkstoff der Formel I | 10,0 | |
| Laktose | 182,0 | |
| Mikrokristalline Cellulose | 60,0 | |
| Modifizierte Stärke | 15,0 | |
| Maisstärke | 30,0 | |
| Magnesiumstearat | 3,0 | |
| 300 mg |
20 mg 20,0
172,0 60,0 15,0 30,0 3,0
mg
Herstellungsweise: Der Wirkstoff der Formel I wird mit Laktose,der
mikrokristallinen Cellulose,der modifizierten Stärke und der Maisstärke
in einem geeigneten Mischer 1 bis 15 min gemischt, das Magnesiumstearat zugegeben, weitere 5 min lang gemischt und endlich auf einer geeigneten
Presse verpreßt.
Beispiel 14: Tablettenformulierung zur Naßgranulierung
mg/Tablette
| Total | 10 mg | |
| Wirkstoff der Formel I | 10,0 | |
| Laktose | 264,0 | |
| Vorgelatinisierte Stärke | 17,5 | |
| Maisstärke | 35,0 | |
| Modifizierte Stärke | 17,5 | |
| Magnesiumstearat | 6,0 | |
| 350 mq |
20 mg
Herstellungsweise: Der Wirkstoff der Formel I wird mit Laktose und
vorgelatinisierter' Stärke in einem geeigneten Mischer gemischt, auf einer geeigneten Mühle gemahlen, mit der modifizierten Stärke und dem
Magnesiumstearat gemischt sowie der Kapselherstellungsmaschine aufgegeben.
809839/0971
Claims (1)
- Patentansprücheλ/ Verfahren zur Herstellung neuer Pyridof2,1-b|chinazolinderivate der allgemeinen Formel, (Dworin R1, R? und R-. unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkanoyl oder nieder Alkyl bedeuten und R^ Cyano, 5-Tetrazolyl, Halogen oder ein Rest der Formel-C-Aist, in welchem A für Hydroxy, nieder Alkoxy, Di- (C-, -C7) alkylamino-(C2-C7)alkoxy, Pivaloyloxymethoxy oder die Gruppe-NR^Rg steht, in welcher Rg und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C^-C7)alkylamino-(C2 -C7) alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß, im Falle R1, R2 oder R3 nieder Alkanoyl bedeutet, R. eine andere Bedeutung als Halogen hat, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der Formel I, in der A für die Hydroxygruppe steht, mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ Halogen bedeutet sowie R., , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen FormelCOORS09839/09712 B1 2 b 8 5worin R für Wasserstoff oder nieder Alkyl steht und X Halogen ist, mit einem Ilalopyridinderivat der allgemeinen Formel, (HDv/orin R-, R-, Ro und X die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R- die Cyanogruppe bedeutet und R^, R2 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formelworin R1, R« und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel, (Ib)worin X1 für Brom oder Jod steht und R-, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Kupfer-I-cyanid behandelt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R^ für einen Rest der Formel!I
-C-Asteht, worin A die Hydroxygruppe bedeutet, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formelfi09839/0971ORIGINAL INSPECTEDHOOCworin R-, R2 und R-. die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel Ib mit Nickelcarbonyl in einer Kohlenmonoxidatmosphäre in Gegenwart eines Erdalkalihydroxids behandelt, oder eine Verbindung der Formel Ia hydrolysiert, oderd) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für einen Rest der Formel0 -C-A, R? und R-. die obensteht, worin A nieder Alkoxy bedeutet und R angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der Formel Ic verestert, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 einen Rest der Formel-C-Abedeutet, in welchem A einen Rest der Formel—NR5R6 darstellt, und R, , R„, R-., Rq und Rfi die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der Formel Ic der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der allgemeinen FormelHNR5R6, (IV)worin R5 und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, oderf) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 einen Rest der Formel _i|
-C-Abedeutet, in welchem A für Di-(C, -Cy)alkylamino-(C2-Cy) alkoxy steht und R^, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,B09839/Q371eine Verbindung der Formel Ic mit einem Di-(C-,-C7) alkylamino-(C2-C7) alkylhalogenid behandelt oder ein Säurechlorid einer Verbindung der Formel Ic der Alkoholyse mit einem Di-(C-J-C7) alkylamino-(C2-Cy)alkanol unterwirft, oderg) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. die 5-Tetrazolylgruppe bedeutet und R-, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der Formel Ia mit einem Alkalimetallazid behandelt, oderh) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R* für einen Rest der Formel-i-Asteht, in welchem A für die Pivaloyloxymethoxygruppe steht und R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der Formel Ic mit einer tertiären organischen Base sowie mit Chlor-, Brom- oder Jodmethylpivalat behandelt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Reste R1 , R2 und R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R. einen Rest der FormelIi
-C-Abedeutet, in welchem A für Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy steht.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 für nieder Alkanoyl steht.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß R und r jeweils für Wasserstoff stehen.7. Verfahren nach .einem der Ansprüche 1,2, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff oder nieder Alkyl steht.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für nieder Alkyl steht.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R, einen Rest der FormelÖ0983W0971- 2.1- -bedeutet.Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß A Hydroxy oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-Cy) alkoxy bedeutet.Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R? und R-« für Wasserstoff stehen, R. nieder Alkyl bedeutet und R. ein Rest der Formel-C-A
ist.12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, R., für Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl steht undein Rest der Formel 0-C-Aist, in welchem A Di-(C1-C7)alkylamino(C2-C7) alkoxy ist.13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure hergestellt wird. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Isopropyl-11-0x0-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure hergestellt wird. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Isopropyl-11-0x0-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester hergestellt wird.Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen mit antiallergischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrido[2,1-b]chinazolinderivat der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff mit nichttoxischen inerten therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern, und/oder Exzipienten, die gewöhnlich in solchen Zusammensetzungen verwendet werden, gemischt wird.Zusammensetzungen mit antiallergischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyridot2,1-b]chinazolinderivat der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen Trägerstoff enthalten.18. Neue PyridoC2,1-blchinazolinderivate der allgemeinen Formel, (D809039/0911V7orin R^, R2 und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkanoyl oder nieder Alkyl bedeuten und R4 Cyano, 5-Tetrazolyl, Halogen oder ein Rest der Formel-C-Aist, in welchem A für Hydroxy, nieder Alkoxy, Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy, Pivaloyloxymethoxy oder die Gruppe -NR5R6 steht, wobei R^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C3-C7) alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß, im Falle R^, R2 oder R3 nieder Alkanoyl bedeutet, R4 eine andere Bedeutung als Halogen hat, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I, worin A für die Hydroxygruppe steht, mit einer Base.19. Verbindungen nach Anspruch 18, in welchen R-, R2 und R, unabhängig von einander für Wasserstoff oder nieder Alkyl stehen.20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Reste R., , R2 und R-, eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.21. Verbindungen nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß R4 einen Rest der Formel-C-Abedeutet, in welchem A für Di-(C-]-C7) alkylamino-(C2-C7) alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy steht.22. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-, R2 oder Ro nieder Alkanoyl bedeutet.23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18, 19, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und Rg für Wasserstoff stehen.24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18, 19, 21 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff oder nieder Alkyl steht.25. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R- für nieder Alkyl steht.26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 20 und 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß R4 einen Rest der Formel-Lbedeutet.27. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß A für809839/0971Hydroxy oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy steht.28. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R Wasserstoff bedeuten, R- für nieder Alkyl steht und R* ein Rest der FormelIl
-C-Aist.29. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R Wasserstoff bedeuten, R., für Wasserstof f, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl steht und R^ ein Rest der Formelil.
-C-Aist, in dem A Di-(C1-C7)alkylamino-C^C^)alkoxy bedeutet.30. 8-Methyl-1I-OXO-IiH-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure.31. 8-Isopropyl-1i-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure.32. 8-Isopropyl-T1-oxo-1iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester.809839/0971
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