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DE2230383C3 - Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number
DE2230383C3
DE2230383C3 DE2230383A DE2230383A DE2230383C3 DE 2230383 C3 DE2230383 C3 DE 2230383C3 DE 2230383 A DE2230383 A DE 2230383A DE 2230383 A DE2230383 A DE 2230383A DE 2230383 C3 DE2230383 C3 DE 2230383C3
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DE
Germany
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acid
acid derivatives
processes
making
same
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Felix Helmut Dr.Rer.Nat. Schmidt
Kurt Dr.-Ing. Stach
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

Z eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Z Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II
H2N-(CH2),,--/
OH
OD
25
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III*
COOH
30
(ΠΙ') in welcher Ri' die obengenannte Bedeutung hat, und mit einem Isobuttersäure-Derviat der Formel IV
CH3
X —C —CO—Z
CH3
(IV)
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt
3. Verwendung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten gemäß Anspruch 1 zur Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels.
Gegenstand des Patents 21 49 070 sind Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
R1. ^^
CO-NH-(CH2),
in welcher
Ri Wasserstoff oder Halogen,
R2 Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe,
R3 und R» Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
η die Zahlen 1 bis 3 und
Z eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu
2 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, ferner Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung mit einem Gehalt an solchen Verbindungen.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch
verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftra»
ten.
In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens des
Hauptpatents wurde nun gefunden, daß auch diejenigen f>5 Verbindungen der Formel I eine gute lipidsenkende Wirkung aufweisen, in welchen der Rest Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine Methylgruppe
bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
CH3
-CO—NH-(CH2),,-^ \— O — C — CO— Z (T)
CH3
in welcher
Ri' Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
π die Zahlen 1 bis 3 und
Z eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2
Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Die Herstellung der neuen Verbindungen Γ erfolgt nach dem im Patent 21 49 070 beschriebenen Verfahren; dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eis Amin der allgemeinen Formel II
H2N-(CHj)n
-OH
(Π)
in welcher π die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III'
COOH
(ΠΓ)
in welcher Ri' die obengenannte Bedeutung hat, und mit einer Verbindung der Formel IV
CH3
X —C —CO—Z
CH3
(IV)
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt. Gegebenenfalls kann der Substituent Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
Die Senkung der Seruralipide und des Cholesterinspiegels durch die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu der Wirkung von Ciofibrinsäure ist aus nachfolgender Tabelle ersichtlich. Ciofibrinsäure, das im Körper wirksam werdende Abbauprodukt des Clofibrats, wurde als Vergleichssubstanz gewählt, da es den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen überwiegend auch nur die freie Säure untersucht wurde, nähersteht als Clofibrat Als Versuchsmodell wurde die Senkung der Triglycerid· und Cholesterinspiegel bei gesunden Ratten benutzt.
Da alle Lipid- und Cholesterinsenker bei diesem Versuchsmodell in hoher Dosierung die gleiche maximale Senkung von ca. 50% zeigen, wurde als aussagekräftiger Wert die Dosis bestimmt, die noch eine signifikante Senkung bewirkt. Als signifikanter Wert für die Triglyceride muß eine Senkung von mehr als 20%.
ίο bei Cholesterin von mehr als 10% angesehen werden. Während diese Schwellenwerte bei Ciofibrinsäure und dem entsprechend wirkenden Clofibrat erst bei Mengen von 0,2% erreicht werden, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bereits bei einer Konzentration von 0,05% eine signifikante Wirkung. Je nach Verbindung ist dabei das Verhältnis von Triglyceridsenkung zu Cholesterinsenkung verschieden, so daß auch spezielle Probleme gelöst werden können.
Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß die
erfindungsgemäßen Produkte ein fast doppelt so hohes
Molekulargewicht besitzen wie Ciofibrinsäure, so daß
die Wirkungssteigerung bezogen auf das Gewicht noch überraschender ist
Männliche Ratten von ca. 200 g Gewicht (jeweils 10
Tiere pro Substanz) erhielten über 6 Tage ein Pulverfutter der Firma Intermast GmbH, Bockum Hövel (Hersteller Plange, Soest), dem die zu prüfenden Substanzen in den unten angegebenen Konzentrationen beigemischt waren. Am 7. Tag wurden die Tiere ohne /Absetzen des Substanzfutters durch Nackenschlag getötet und ausgeblutet Im Serum wurden die TriglycericJe enzymatisch nach Kreutz und Eggstein (KHn. Wschr. 40, 363/1962; 44, 262/1966) in der Modifikation nach Schmidt et al. (Z. KHn. ehem. u. klin.
Biochem. 6, 156/1968) und Cholesterin nach Watson (Klin. chim. Acta 5, 637/1960) colorimetrisch bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse wiedergegeben.
Tabelle
•Substanz Konzentration % Senkung % Senkung
im Futter Triglyceride Choleste-
(Gew.-%) rin
Clofibrinsäure
Beisp. 2 Beisp. 2a Beisp. 4a Beisp. 5 Beisp. 6
Clofibrinsäure Beispiel 2
Beispiel 2a Beispiel 4a Beispiel 5 Beispiel 6
0,025
0.1
0,2
0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
39 13 27 30 38
0 9 9
27 15 25 8 21
• 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
> «-[4-(2-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxyj-isobuttersäure
ι a-[4-(4-Methylbenzoylaminoäthyl)· phenoxy]'isobuttcrsäure
■ «-[4-(4-Methylbenzoylaminomäthyl)-phenoxyj-isobuttersäure
' «-[4-(3-Methylbenzoylaminoathyl)-phenoxyj-isobuttersäure «-[4-(2,5-Dimethylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
Aus den vorstehenden Angaben ergibt sich eindeutig eine Überlegenheit der neuen Substanzen gegenüber dem bekannten Antihyperlipidaemicum Ciofibrinsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 5
«-[4-(3-MethylbenzoylaminoäthyI)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Zu einer Lösung von 12,6 g (50 mMo!) 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in 120 ml absolutem Pyridüi tropft man unter Eiskühlung 7,7 g (5OmMoI) 3-Methylbenzoylchlorid, läßt dann auf Raumtemperatur kommen und erwärmt schließlich 30 Minuten auf 400C Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt Man gibt nun Äther und verdünnte Salzsäure zu, schüttelt durch, wäscht die Ätherphase nochmals mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat Nach Eindampfen bleiben 18,5 g (quantitative Ausbeute) roher a-[4-(3-Methy!benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in Form eines fast farblosen Öls zurück.
In analoger Weise läßt sich herstellen: «-[4-(2,5-Dimethylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-2-isobuttersäureäthylester in quantitativer Ausbeute als farbloses öl.
Beispiel 6
<x-[4-(3-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
Zu einer Lösung von 18,0 g (48,7 mMol) des <x-[4-(3-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy}-isobuttersäureäthylesters (Herstellung siehe Beispiel 5) in 180 ml Methanol tropft man 48,7 ml 2 N-Kalilauge and hält anschließend 6 Stunden auf ca. 400C Danach destilliert man im Vakuum das Methanol ab und versetzt mit 500 ml Wasser. Nach Ausäthera wird mit 55 ml 2 N-Salzsäure versetzt und über Nacht stehen gelassen. Das kristalline Rohprodukt wird abgesaugt und aus einem Isopropanol-Ligroin-Gemisch (1 :1) umkristallisiert Man erhält so 11,4 g (68% dTh.) «{4-{3-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure mit dem Schmp. 125—126° C Eine andere Kristallmodifikation schmilzt bei 144-145°C
In analoger Weise erhält man durch Verseifen des entsprechenden Esters:
a-[4-(2,5-DimethylbenzoyIaminoäthyl)-phünoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 74% dTh, Schmp. 115°C (Essigester).

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I'
    V-CO-NH-6CHi)„^^ \—O —C —CO—Z
    in welcher
    Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, η die Zahlen 1 bis 3 und
DE2230383A 1971-10-01 1972-06-22 Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2230383C3 (de)

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