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DE2500157C2 - N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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Publication number
DE2500157C2
DE2500157C2 DE2500157A DE2500157A DE2500157C2 DE 2500157 C2 DE2500157 C2 DE 2500157C2 DE 2500157 A DE2500157 A DE 2500157A DE 2500157 A DE2500157 A DE 2500157A DE 2500157 C2 DE2500157 C2 DE 2500157C2
Authority
DE
Germany
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benzoic acid
ethyl
benzamido
bromine
chlorine
Prior art date
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Expired
Application number
DE2500157A
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English (en)
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DE2500157A1 (de
Inventor
Karl Dr. 6000 Frankfurt Geisen
Volker Dipl.-Chem. Dr. 6239 Lorsbach Hitzel
Werner Dr. 6238 Hofheim Pfaff
Rudi Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Priority to ES443910A priority patent/ES443910A1/es
Priority to IL48749A priority patent/IL48749A/xx
Priority to NL7515129A priority patent/NL7515129A/xx
Priority to EG75768A priority patent/EG12067A/xx
Priority to CH1689175A priority patent/CH619209A5/de
Priority to AU87964/75A priority patent/AU501010B2/en
Priority to FR7540257A priority patent/FR2296407A1/fr
Priority to FI753721A priority patent/FI753721A/fi
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Priority to CA242,877A priority patent/CA1064933A/en
Priority to IE2/76A priority patent/IE42391B1/en
Priority to DK276*BA priority patent/DK276A/da
Priority to AT1876A priority patent/AT347922B/de
Priority to PT64670A priority patent/PT64670B/pt
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Description

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Benzoesäuren sowie deren Salze und Ester. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.
Es ist bekannt, ttaß Sulfonamidderivate wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonyisemicarbazide, Suifonamidopyrimidine und einige andere Sulfonamidheterocyden sowie Sulfonylurethane am nicht vorbehandelten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser
Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß auch substituierte Benzoesäuren, deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die Benzoesäuren und deren Derivate mit blutzuckersenkender Wirkung der allgemeinen Formel
X-C-NH-CH2-CH2
COOH
in der bedeuten:
X a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Substituenten R, R1 und R2 tragen kann, wobei R Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl. C,- bis C6-Alkoxy, C2- bis Q-Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen, Phenoxy, Fluor, Chlor, Brom, Απντο, C1- bis Ce-Alkylamino, Anilino oder Trifluormethyl und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy oder Fluor, Chlor oder Brom darstellen;
b) ein Ringsystem der Formel
in der R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Chlor oder Brom in m- oder p-Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt;
c) einen Chinolinrest der Formel
d)
in der R5 Chlor oder Brom darstellt oder
einen Thiophenrest der Formel
in der R6 und R7Je unabhängig voneinander Cp bis Q-Alkoxy oder Chlor oder Brom darstellen;
Wasserstoff, Chlor, Brom oder Q- bis C6-Alkoxy, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und Ester mit niederen einwertigen Alkoholen, mit Glykol, mit Äthanolamin und mit Glykoläthern.
Für die Bildung von Salzen der Carboxylgruppe eignen sich in erster linie die Alkalimetalle und das Ammonium. Es kommen jedoch auch andere Metalle beispielsweise Erdalkalimetalle in Frage. Angesichts der pharmazeutischen Verwendung der Produkte sind die Metalle jedoch auf solche begrenzt, die physiologisch verträglich sind.
Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol Äthanol oder Propanol sowie Glykol, Äthanolamin und Glykoläther.
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Alkylamino und Alkenyl in Alkenyloxy im Sinne der vorstehenden Definitionen bedeuten geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2
-COOH
ein Salz oder einen der genannten Ester mit einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure X-COOH umsetzt,
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-C-NH-CH2-CH2
in der V einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in eine Carboxylgruppe überfuhrt, c) in Verbindungen der allgemeinen Formel
X-C-NH-CH2-CH2
einem Salz oder einem der genannten Ester die oder eine im Rest X vorhandene Hydroxygruppe alkyliert,
und dii erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt.
Die gemäß der Verfahrensvariante 1) als Ausgangsstoffe dienenden 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäuren sind bekannt oder können nach für analoge Verbindungen bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten hergestellt werden.
Diese Aminoverbindungen werden, vorzugsweise in Gegenwart von Basen, mit reaktionsfähigen Derivaten der Säure X—COOH, beispielsweise deren Halogeniden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Aziden oder Estern umgesetzt.
Dit Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante b) können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2
V-V
60
mit dem Rest X-CO- acyliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
beispielsweise acyltert Sie können je nach dem Charakter der Gruppe V durch geeignete Reaktionen in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden. Solche geeigneten Reaktionen !tonnen beispielsweise, wenn es sich bei dem Substitueuten V um ein Amid oder ein Hydrazid handelt, in einer Hydrolyse bestehen.
Eine oxydative Umwandlung erfolgt beispielsweise, wenn V ein Alkohol-, Aldehyd-, oder Acyl-Gruppierung darstellt.
Die Verätherung der Hydroxylgruppen gemäß Verfahrensvanante c) erfolgt nach bekannten Methoden! beispielsweise durch Umsetzung mit Dialkylsulfat cxter Alkylhalogenid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine blutzuckersen^nde Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Diabetes mellitus.
Die Blutzuckersenkung kann festgestellt werden, indem man d.e Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt:
Tabelle
25 OO 157
Verbindung
X —CO —Nil —CM, —CII,-
Blut/uckersenkung ;%| nach ρ. ο. Verabreichung von 50 mg/kg Kaninchen
nach
Stunden
COOH
FI
26 34 39 O
OCH,
-COOH
25 18 15 O
OCH2-CH2-O-CH,
-COOH
34 36 O
Q-CH2-CH = CH2
OC3H^n)
— COOH
27 28 21 O
— COOH
13 22 29 O
-COOH
38 49 32 O
OCsHn(n)
OCH3
-COOH
12 41 27 O
— COOH
17 19 13 O
— COOH
23 38 26 O
Fortsetzung
25 OO 157
10
Verbindung X-CO-NH-CH1-CII,-
Blutzuckersenkung |%] nach p. o. Verabreichung von 50 mg/kg Kaninchen
nach
1 3 6 24
Stunden
-COOH
31
OCHj
— COOC3H,(n) H
8 33 28 2
OCH3
OC4H,(n)
-COOC4H^n) H
-COOC2H5
10 33 31 O
26 37 42 O
OCH3
-COOH
3-Cl
30 39 31 O
OCH,
-COOH
2-OCH, 24 28 48 O
OCH3
— COOH
2-OC2H5
27
OC4H9Cn)
— COOH
2-OCH3
15
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen vor- 65 als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder
zugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer
Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung
Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder
25 OO
J 2
Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfssioffe wie Talkum, Stärke. Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, d ..s die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etw 0,1 bis 2 g, vorzugsweise 0,5 bis 1 g. jedoch können auch ι ■> darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Benzoesäurederivate können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt 2i; werden.
Die Beispiele zeigen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
45
Beispiel 1 4-(2-<3-Chlor-benzamido>-äthyl)-benzoesäure
50 ml einer !molaren Lösung von Natrium-4-(2-aminoäthyl)-benzoat, die außerdem 0,05 Mol Natriumacetat enthält und durch Verseifung von 4-(2-Acetylaminoäthyl)-benzoesäure mit Natronlauge hergestellt wurde, wird mit 50 ml Aceton und anschließend mit der Lösung von 9 g 3-Chlorbenzoylchlorid in wenig Aceton versetzt. Man rührt etwa 1 Stunde nach, gibt Wasser und Salzsäure zu, saugt ab und kristallisiert aus Wasser-lsopropanol um. Die erhaltene 4-(2-<3-ChIor-benzamido >-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei 200—202°C.
In analoger Weise erhält man die
4-(2-<4-Chlor-benzam:<io>-äthyl)-benzoesäure,
F 242-244° C (aus verd. Äthanol) 4-(2-Benzamido-äthyl)-benzoesäure,
F217-219°C(ausverd.Methanol) 4-(2-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoe-
säure, F153— 155°C (aus verd. Methanol) 4-(2-<3-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoe-
säure, F170-172° C (aus verd. Methanol) 4-(2-<3-MethyI-benzamido>-äthyl)-benzoe-
säure, F179 -181 ° C (aus verd. Methanol) 4-{2-<2-n-Butoxy-benzamido>-äthyl)-benzoe-
säure, F164-165° C (aus Äthanol) 4-(2-<2-n-Pentyloxy-benzarnido>-äthyl)-benzoe-
säure, F 130-131°C(aus Äthanol)
4-(2-<2-Anilino-benzamido>-äthyl)-benzoesäure,
F 165-167°C(aus verd. Methanol) 4-(2-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyI)-benzoesäure, F 148— 150°C (aus verd. Isopropanol)
4-(2-<5-ChIor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure, F170-172° C
(aus verd. Methanol)
4-{2-<5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure, F156— 157°C
(aus Essigsäureäthylester)
4-(2-<2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-
benzoesäure, F166° C (aus Äthanol) 4-(2-<5-Chlor-2-n-pcntyloxy-benzamido>-äthyl)-
benzoesäurv, F 170- 171 ° C (aus Äthanol) 4-(2-<2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-
benzoesäuie, F 149- 151°C(aus Äthanol) 4-(2-<5-Chlor-2-methoxyäthoxy-benzamido>-
äthyl)-benzoesäure, F 144°C(aus Äthanol) 4-(2-<3-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-
benzoesäure, F 145° C (aus Äthanol) 4-(2-<4-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-
benzoesäure, F 184 -186° C (aus Äthanol) 4-(2-<3,5-Dichlor-benzamido>-äthyl)-benzoe-
säure, F 260-262° C (aus verd. Methanol) 4-(2-<5-Brom-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-
benzoesäure, F 169—172°C (aus Isopropanol) 4-(2-<3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-
benzoesäure, F 173-175°C (aus Äthanol) 4-(2-<6-Chlor-chroman-8-carboxamido>-äthyl)-benzoesäure, F 181 -183° C
(aus verd. Methanol)
4-(2-<5-Chlor-2-methyl-benzo(b)furan-7-carboxamido >-äthyl)-benzoesäure,
F 214-216°C(aus verd. Methanol) 4-(2-<5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido >-äthyl)-benzoesäure,
F 186-187° C (aus verd. Äthanol) 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-3-chIor-benzoesäure, F 185-187° C
(aus Äthanol)
3-Äthoxy-4-(2-<5-chlor-2-methoxy-benzamido>-
äthyl)-benzoesäure, F 175" C (Äthanol)
Beispiel 2
4-(2-<6-Chlor-chinolin-8-carboxamido>-äthyl)-benzoesäure
ml einer 1 molaren Lösung von Natrium-4-(2-amino-äthyl)-benzoat, die außerdem 0,05 Mol Natriumacetat enthält, wird mit 50 ml Aceton versetzt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Eiskühlung das gemischte Anhydrid der ö-Chlorchinolin-e-carbonsäure, hergestellt aus 103 g der Säure, 5,6 g Triäthylamin und 5,2 g Chlorameisensäuremethylester in Aceton, rührt 1 Stunde ohne Kühlung nach, gibt Wasser zu, säuert an und saugt das abgeschiedene Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol schmilzt die 4-(2-<6-Chlor-chinolin-8-carboxamido>-äthyl)-benzoesäurebei206-208°C.
In analoger Weise erhält man
4-(2-<2-Butoxy-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzoesäure, F 156—158° C
(aus verd. Methanol)
4-(2-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure, F 157—159°C
(aus verd. Äthanol)
Beispiel 3
4-(2-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzoesäure
g 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure · Hydrochlorid werden in 60 ml 2 η Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 75 ml Aceton unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 11g 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchlo-Hd in 20 ml Aceton versetzt Man rührt 2 Stunden nach, verdünnt mit Wasser, Filtriert und säuert mit verd. Salzsäure an. Nach dem Absaugen wird aus Äthanol umkristallisiert Die erhaltene 4-{2-<2-Äthoxy-.j-chlor-
25 OO 157
benzamido>-äthyl)-benzoesäcre schmilzt bei 180° C. In analoger Weise erhält man die
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure, F 265 - 266° C (aus Äthanol-Dioxan).
Beispiel 4
4-(2-<5-Chlor-2-phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure
5,5 g 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter Rühren und Kühlung portionsweise mit 8,0 g 5-Chlor-2-phenoxybenzoylchlorid versetzt. Man erwärmt auf 1000C und rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur nach. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Die 4-(2-<5-Chlor-2-phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure schmilzt bei !72—!730C.
Beispiel 5
4-(2-<2-Äthylamino-benzamido>-äthyl)-benzoesäure
8,2 g N-Äthyl-isatosäureanhydrid und 7,1 g 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure werden in 150 ml Dimethylformamid 5 Stunden unter Rühren auf 80—90DC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Fiitrat mit 300 ml Wasser verdünnt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt. Das Produkt wird mit Natriumbikarbonat-Lösung in Lösung gebracht und nach dem Filtrieren mit Kohle mit verdünnter Essigsäure erneut ausgefällt. Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die 4-(2-<2-Äthylamino-benzamido>-äthyl)-benzoesäure bei 209—211 ° C.
Beispiel 6
4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäuremethylester
5,8 g 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoylchlorid (hergestellt aus der zugehörigen Carbonsäure mit Thionylchlorid, umgesetzt als Rohprodukt) werden unter Rühren und Kühlen in 25 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nachdem man noch 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt hat, engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit NaHCCh-Lösung und Wasser, trocknet, engt erneut ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol-Petroläther um. Der Schmelzpunkt des
4-(2-<5-ChIor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzzoesäuremethylester liegt bei 108—109° C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit wasserfreiem Äthanol den
4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure-äthylester, F 74—76° C (aus Äthanol).
Beispiel 7
4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure-n-propylester
10 g 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure werden in 30 mi n-Propanol nach Zugabe von 3 ml cone. Schwefelsäure 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, gießt in Eiswasser, extrahiert 2 χ mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbikarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um'. Der i!-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure-n-propylester schmilzt bei 67—68°vJ. In analoger Weise erhält man
mit Isopropanol den 4-(2-<5-Chlor-2-methoxybenzamido >-äthyl)-benzoesäure-isopropylester,F66-67°C
(aus Essigester-Petroläther)
mit n-Butanol den 4-(2-<5-Chlor-2-methoxybenzamido >-äthyl)-benzoesäure-n-butylester, F58—60°C(aus Essigester-Petroläther)
aus4-(2-<2-n-Butyloxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure mit Äthanol den 4-(2-<2-n-Butyloxy-benzamido)-äthyl)-benzoesäureäthylester, F 55—56° C (aus Essigester- Pe troläther).
Beispiel 8
4-(2-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>"älhyl)-2i benzoesäuremethylester
10,5g4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäuremethylester · Hy-
drochlorid werden in 40 ml Dioxari und 20 ml Aceton suspendiert und die Suspension mit 8 ml Pyridin
jo versetzt. Dazu tropft man unter Rühren, eine Lösung von 10 g 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchloirid in wenig Aceton und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, versetzt mit Eiswasser, saugt ab, rührt mit verd. Salzsäure und mit
J5 NaHCOj-Lösung aus und kristallisiert nach erneutem Absaugen aus Äthanol um.
Der so erhaltene 4-(2-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyi)-benzoesäuremethyiester schmilzt bei i iO°C. In analoger Weise erhält man den
4-(2-<5-Chlor-2-phenoxy-benzamido>-älhyl)-Benzoesäuremethylester,
F 79—81° C (aus Petroläther).
In analoger Weise erhält man aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäureäthylester · Hydrochlorid den
4-(2-<Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-
benzoesäureäthylester, F 79—800C so (aus Äthanol).
Beispiel 9
4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure
Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 71g Ätznatron in 380 ml Wasser, die mit 27,4 ml Brom versetzt ist, tropft man 59 g 4-(2-<5-Chlor-2-methox;y-benzamido>äthyl)-acetophenon (F 103—105°, hergestellt durch Acetylierung von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-phenyläthyi)-benzamid in Dichloräthan mit Acetylchlorid/ AlCIa) und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach.
Anschließend setzt man 1 Liter Wasser zu, filtriert und säuert das Fiitrat mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert F170— 172° C.
Beispiel 10
4-(2-c5-Chlor-2-methoxy-benzainido>-älhyl)-2-methoxybenzoesäure
4 g 4-(2-Aminoäthyl)-2-inethoxy-benzoesäure werden als Rohprodukt mit 5OmI Aceton und 4—5 g Natriumacetat in wenig Wasser versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung tropft man 43 g S-Chlor^-methoxybenzoylchlorid in wenig Aceton zu, rührt 1 Stunde nach, versetzt mit Wasser und Salzsäure, saugt ab, fallt das Produkt aus verdünntem Ammoniak um und kristallisiert aus Wasser-Methanol um. Die 4-{2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyI)-2-methoxy-benzoesäure schmilzt bei 159—162°C In analoger Weise erhält man
4-{2-<2-Butoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-
2-methoxybenzoesäure, F 100— IO2°C
(aus verd. Methanol) 4-(2-<5-Brom-2-methoxy-benzamido>-äthyI)-
2-methoxybenzoesäure, F147— 149°C
(aus verd. Äthanol)
Beispiel H
2-Äthoxy-4-(2-<5-chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyi)-benzoesäure
Zu einer Lösung von 0.025 MoI 2-Äthoxy-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäure-Natrium (erhalten durch Seitenkettenwomierung von 2-Äthoxy-4-methyl-benzoesäure, Oberführung der 2-Äthoxy-4-(brom-methyl)-benzoesäure vom Schmp. 108—110° in die 2-Äthoxy-4-(cyanmethyl)-benzoesäure vom Schmp. 113—116° und Reduktion dieser Verbindung in Ammoniak/Methanol an Raney-Nickel zur Aminoverbindung) in etwa 40 ml Wasser tropft man unter Rühren und Kühlung und in Gegenwart von Natriumacetat eine Lösung von 5,1 g S-Chlor^-methoxybenzoylchlorid in 30 ml Aceton, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zieht das Aceton unter vermindertem Druck ab, säuert die wäßrige Lösung an. trennt das ausgefällte Reaktionsprodukt ab und fällt es aus verdünntem Ammoniak um. Nach Umkristallisieren aus verd. Methanol schmilzt die erhaltene 2-Äthoxy-4-(2-<5-chlor-2-methoxy-ben /amido>-äthyl)-benzoesäure bei 115— 117°.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des gemischten Anhydrids die
2-Äthoxy-4-(2-<2-äthoxy-5-chior-benzamido>-
äthyl)-benzoesäure. F 111 -1 i2°C
(aus Diisopropyläther) 2-Athoxy-4-(2-<6-chlor-chroman-8-carboxamido>
äthyO-benzoesäure. F 184-186°
(aus verd. Äthanol) 2-Athoxy-4-(2-<2-allyloxy-5-chlor-benzamido>-
äthyl)-benzoesäure. F 73-75°
(aus Essigester-Petroläther) 2-Butoxy-4-(2-<5-chlor-2-methoxy-benzamido>-
äthyl)-benzoesäure. F 98 -100° C
(aus verd. Methanol)
Beispiel 12
4-(2-<5-Chlor-2-propoxy-benzamido>-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure
5 g 4-(2-Amino-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure werden als Rohprodukt (Beispiel 10) mit 50 ml Aceton und 4 g Natriumacetat in wenig Wasser versetzt. Dazu tropft man unter Rühren und Eiskühlung die Lösung des gemischten Anhydrids der S-Chlor^-propoxy-benzoe säure, hergestellt durch Umsetzung von 5 g 5-Chlor-2- propoxy-Benzoesäure und 2J5 g Triäthylamin in 50 ml Aceton mit 2J5 g Chlor-ameisensäuremethylester unter Eiskühlung, und rührt 1 Stunde nach. Anschließend verdünnt man mit Wasser, säuert mit verdünnter
ίο Salzsäure an, saugt ab, fällt aus verdünntem Ammoniak um und kristallisiert aus verdünntem Methanol um. Die erhaltene 4-(2-<5-Chlor-2-propoxy-benzamido>-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure schmilzt bei 120—122°.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des
aus Säure, Triäthylamin und Chlorameisensäureäthylester erhaltenen gemischten Anhydrids die
4-(2-<5-ChIor-2-propoxy-benzamido>-äthyl)- 2-methoxybenzoesäure, F120—122° (aus verd. Methanol)
4-{2-t5-Ch!or-2-(2-nicthoxy-äthoxy)-bcnzaniido>-äthyl)-2-methoxy-benzoesäiire, F132-133° (aus verd. Methanol)
4-(2-<6-Chlor-chinolin-8-carboxamido>-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure, F170— 172° (aus verd. Methanol)
4-(2-<2-AllyIoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure, F 126—128° (aus verd. Methanol)
4-(2-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyr)-2-methoxy-benzoesäure, F155—157° (aus verd. Methanol) 4-(2-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- 2-methoxy-benzoesäure, F154—156° (aus verd. Methanol)
4-(2-<6-Chlor-chroman-8-carboxamido>-äthyl)-2-methoxybenzoesäure, F165-167° (aus verd. Methanol)
4-(2-<3,5-Dichlor-benzamido>-äthyl)-2-methoxybenzoesäure. F 158-160°
(aus verd. Methanol)
Beispiel 13
2-Äthoxy-4-(2-<5-chIor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure
7,4 g 4-(2-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-2-hydroxy-benzoesäureäthylester (Schmp. 88—89"C) wird in 4OmI DMF gelöst. Nach Zusatz von 1,0 g Natriumhydrid-Dispersion (50%) wird 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 2,5 g Äthylbromid zugefügt und 4 Stunden bei 65° C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird in Äther gelöst, die
Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende Ol wird durch Erhitzen in 50 ml 10%iger Natronlauge und 10 ml Äthanol verseift. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die so erhaltene
2-Äthoxy-4-(2-<5-chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzoesäure nach Umfallen aus verdünnter Ammoniak-Lösung aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Sie schmilztbeill5-117°C.
308 137/103

Claims (3)

  1. 25 OO 157
    Patentansprüche:
    1. N-Acyl-4-{2-aminoäthyl)-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
    <f S—COOH
    X—C—NK—CH2—CH
    in der bedeuten:
    X a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die Substituenten R, R1 und R2 tragen kann, wobei R Wasserstoff, C,- bis C6-Alkyl, C,- bis Q-Alkoxy, C2- bis C6-Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen, Phenoxy, Fluor, Chlor, Brom, Amino, C1- bis Q-Alkylamino, Anilino oder Trifluonmethyl und R, und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, Cr bis C6-Alkoxy oder Fluor, Chlor, oder Brom darstellen;
    b) ein Ringsystem der Formel
    in der R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Chlor oder Brom in m- oder p-Stellung zur CONH-Gruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt;
    c) einen Chinolinrest der Formel
    in der R5 Chlor oder Brom darstellt oder
    d) einen Thiophenrest der Formel
    in der R6 und R7Je unabhängig voneinander C,- bis C6-Alkoxy oder Chlor oder Brom darstellen;
    Z Wasserstoff, Chlor, Brom oder C,- bis C6-Alkoxy, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und Ester mit niederen einwertigen Alkoholen, mit Glykol, mit Äthanolamin und mit Glykoläthem.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure der allgemeinen Formel
    H2N-CH2-CHj
    COOH
    ein Salz oder einen der genannten Ester mit einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure X-COOH umsetzt,
    b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X-C-NH-CH2-CH;
    Il ο
    in der V einen in eine Carboxylgruppe überfuhrbaren Rest bedeutet, diesen in eine Carboxylgruppe überführt.
    c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X—C—NH—CH2—CH2
    COOH
    OH
    einem Salz oder einem der genannten Ester die oder eine im Rest X vorhandene Hydroxygruppe alkyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überfuhrt.
  3. 3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Diabetes mellitus.
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