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DE2558719C3 - - Google Patents

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Publication number
DE2558719C3
DE2558719C3 DE19752558719 DE2558719A DE2558719C3 DE 2558719 C3 DE2558719 C3 DE 2558719C3 DE 19752558719 DE19752558719 DE 19752558719 DE 2558719 A DE2558719 A DE 2558719A DE 2558719 C3 DE2558719 C3 DE 2558719C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
phenoxy
acid
acceptable salts
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19752558719
Other languages
English (en)
Other versions
DE2558719A1 (de
DE2558719B2 (de
Inventor
Felix Helmut Prof.Dr.Rer.Nat. Schmidt
Kurt Dr.-Ing. Stach
Harald Dr.Med. Stork
Max Dr.Rer.Nat. Thiel
Ernst-Christian Dr.Rer.Nat. Witte
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE19752558719 priority Critical patent/DE2558719B2/de
Publication of DE2558719A1 publication Critical patent/DE2558719A1/de
Publication of DE2558719B2 publication Critical patent/DE2558719B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2558719C3 publication Critical patent/DE2558719C3/de
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

in welcher Ri Wasserstoff oder Halogen, Rj Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe, Rj und R4 Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe, η die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, ferner Vei fahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese enthalten.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigten im Tierversuch eine starke Senkung der Serumiipide und des Cholesterinspiegels. ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftraten.
In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde nun gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gute I pidsenkende Wirkung aufweisen, in der sowohl Ri als auch Rj Halogen bedeuten: als überraschend besser wirksam als Verbindungen des Hauptpatents hat sich die A-|4-[2-(2,4-Dich!orbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy|-i: >obuttersäure erwiesen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ii-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyI]-phenoxy|-isobuttersäure der Formel Γ
-CO-NH-CH2-CH2 CH1
— Ο—C—COOH
j CH,
(Γ)
deren Methyl- und Äthylester, deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt, wie in den nachfolgenden Beispielen aufgezeigt, nach den in dem Hauptpatent beschriebenen Verfahren:
Beispiel 1
v|4-[2-(2.4-Dichlorben/oylamino)-äthyl]-phenoxy|-isobullcrsäureät hy lesler
Zu einer Lösung von 12,5 g (0,05 Mol) *-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäiireäthylester in 150 ml absoluiem Pvridin werden unter Rühren bei 3-1(TC 10.4 g (0.05 Mol) 2.4-Dichlorbcn/oylehlorid getropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt noch 30 Minuten zur Vervollständigung der Reaktion hei Zimmertemperatur nach. Dann gießt man auf Kis, stellt mil kern/. Salzsäure sauer und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Die Atherlösting wascht man je zweimal mit 0.5 η-Salzsäure und Nalriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisieri. Man erhält 19,5 g (92% d. Th.) lt-|4-[2-(2,4-Dichlorbenzoylam^)-älhyl]-phenoxy)-isobutiersäureäihyles(er mit dem Schmp. 82 -83° C.
Beispiel 2
•v)4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxyl-isobutiersäurc
Man erwärmt eine Lösung von 18,8 g (44 inMol) n-|4-[2-(2,4-Dichlorbcnzylamino)-äthyl]-phenoxy|-isobutlersäureäthylesler in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 88 m! ! η Kalilauge 2 Stunden auf 45nC und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf. wascht zweimal mit Äther und säuert die wäßrige Phase an. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Man erhalt 17.ig (99% d.Th.) \-|4-[2-(2.4 Diihlorbcnzoylamitm) atlivl| phetioxvl-isobuileisauie.Sehmp. 190— 191 (
Verglejchsversuehe
Clofibrinsqiire = 2-(p-Chlorphenoxy)-iso-
bimersäure
A = «-[4-(4-Ch|orbenzoy|amino§thyl)-
phenoxyj-isobuttersäure
B = *-[4-(2-Methoxy-5-ch|orbenzoyl-
aminoäthyl)-phenoxy]-
isobuttersäure
BM 13339 = «|4-[2-(2,4-Dichlorbenzoyl-
amino)-äthyl]-phenoxy|-iso-
buttersäure
Die Verbindungen A und B sind Gegenstand des Patents... (Patent 21 49 070).
Männliche Ratten von ca. 200 g Gewicht (jeweils 10 Tiere pro Substanz) erhielten über 6 Tage ein Pulverfutter der Firma INTERMAST GMBH, Bockum-Hövel (Hersteller Plange, Soest), dem die zu prüfenden Substanzen in den unten angegebenen Konzentrationen beigemischt waren. Am 7. Tag wurden die Tiere ohne Absetzen des Substanzfutters durch Nackenschlag getötet und ausgeblutet. Im Serum wurden die Triglyceride enzymatisch nach K r e u t ζ und E g g stein (Klin. Wschr.40, 363/1962; 44, 262/1966) in der Modifikation nach Schmidt et al. (Z. Klin. ehem. u.
klin. Biochem. 6, 156/1968) und Cholesterin nach Watson (Klin. chim. Acta 5,637/l96Q)colorirnetrisch bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse wiedergegeben.
Substanzen Futterkonz. Senkung in % Cholesterin
Triglyceride 0
9
9
Clofibrin-
säure		 0,025
0,1
0,2		 9
9
30		 .17
.12
A 0,025
0,05		 50
51		 24
B 0,05 43 27
BM 13.339 0,05 67
Aus dem Obigen ergibt sich eindeutig eine Überlegenheit der neuen Verbindung gegenüber dem bekannten Antihyperlipidaemicum Ciofibrinsäure sowie geeigneten Verbindungen gemäß Patent ... (Palentanmeldung P 21 49070.0).

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. A-)4-[2-(2,4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]phenoxy}-isobiittersäure der Formel 1'
    CO—NH-CH1-CH2 O—C—COOH
    deren Methyl- und Äthylester sowie deren phanmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoflen.
    Gegenstand des Patents 21 49 070 sind Phenoxyalkyl carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
DE19752558719 1975-12-24 1975-12-24 Alpha-geschweifte klammer auf 4- eckige klammer auf 2-(2.4-dichlorbenzoylamino) -aethyl eckige klammer zu -phenoxy geschweifte klammer zu-isobuttersaeure, deren methyl- und aethylester sowie deren pharmakologisch vertraegliche salze und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten Granted DE2558719B2 (de)

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DE19752558719 DE2558719B2 (de) 1975-12-24 1975-12-24 Alpha-geschweifte klammer auf 4- eckige klammer auf 2-(2.4-dichlorbenzoylamino) -aethyl eckige klammer zu -phenoxy geschweifte klammer zu-isobuttersaeure, deren methyl- und aethylester sowie deren pharmakologisch vertraegliche salze und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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DE2558719A1 DE2558719A1 (de) 1977-06-30
DE2558719B2 DE2558719B2 (de) 1977-12-01
DE2558719C3 true DE2558719C3 (de) 1978-08-24

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DE2558719A1 (de) 1977-06-30
DE2558719B2 (de) 1977-12-01

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