DE2264182A1

DE2264182A1 - Neue phenoxypropylaminderivate, deren salze und ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2264182A1
Application number: DE2264182A
Authority: DE
Inventors: Irmgard Dr Lindner; Werner Dr Obendorf; Karl Anton Ing Wismayr; Gerhard Dr Zoelss
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1972-12-29
Publication date: 1973-12-20
Also published as: JPS5626654B2; DE2264182C3; FI59582C; YU36158B; GB1397663A; ES412061A1; CS168625B2; LU66869A1; YU26073A; FR2173990B1; FR2173990A1; NL7300688A; AT321315B; DK136185C; BE796029A; DE2264182B2; HU165235B; ZA73949B; RO62862A; DD105214A1

Description

Neue Fhenoxypropylaitinderivate, deren Salze und «in Verfahren tu deren Herstellung

Di· vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Phenoxypropylaainderivate der allgemeinen Formel I

3'n

X-NR-C-N

CH - CH₀ - NHK,

I OH

in der X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest, K^ und K₂* die gleich oder verschieden sein können, je

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•in wasserstoffatom, eine Alkyl·, Alkenyl-, Alkinyl^ Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl- oder Aminoalkylgruppe, eine Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, •ine Acylaminoalkyl- oder Cyanoalkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest, R- eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkoxy-, Acyl-Cyano-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppe oder ein Halogenatom, R. einen vorzugsweise verzveigten Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten und η als 0 oder als eine ganze Zahl von 1 bis 3 definiert ist sovie auf deren pharmazeutisch verträgliche SMureadditionssalze. Sie besitzen ß-rezeptor-blockierende Eigenschaften und sind deshalb zur Therapie und Prophylaxe von Herzkrankheiten wie Angina pectoris, Herzarrhytmien und ähnlichen Erkrankungen geeignet.

Unter den Substanzen mit blockierender wirkung auf die ß-Rezeptoren sind vegen ihrer günstigen Eigenschaften ge-■äß DOS 2 040 441 auch schon Harnstoffderivate bekannt geworden· Bs handelt sich dabei um Phenylharnstoffderivate, die in beliebiger, vorzugsweise in 4-Stellung zur Ureidogruppe den für Verbindungen mit ß-blockierenden Eigenschaften charakteristischen 2-Hydroxy-propylamin-rest tragen.

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von den bekannten Phenylhamstoffderivaten vor allem dadurch unterscheiden, daß sie zwischen dem aromatischen Kern und der Ureidogruppe •inen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest aufweisen, durch •ine bedeutend stärkere ß-rezeptor-blockierende wirkung auss«ichn«n· 8o hat sich beispielsweise gezeigt, daß die ß-re-•eptor-blockierende wirkung der Verbindung H-4-C(3*-tert.-Batyl-aaino-2·-hydroxy)-propoxy^-benzylharnstoff, nachgewiesen an der Frequenzerhöhung des Hundeherzens nach Isopro-

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terenolgabe mit oder ohne vorhergehende Verabreichung der Ku prüfenden Verbindung, über 5 mal virksamer ist als die der analogen Verbindung K-4-^""( 3* -tert-Butylemino-S* -hydroxy) -propoxyZ-phenylharastoff (Beispiel 4 der DOS 2 040 441) deren Wirkung in der genannten Veröffentlichung besonders hervorgehoben wird. Die ToxicitHtsverte, gefunden an der Maus, sind bei den Verbindungen der Formel I etwa gleich denen der bekannten Phenylharnstoffderivate, sodaß sich bei den Verbindungen der Formel I ein wesentlich günstigeres Verhältnis zwischen virksamer Dosis und toxischer Dosis ergibt· Schließlich sind unter den Verbindungen der Formel I auch solche zu finden, die sich durch besonders lang anhaltende Wirkung auszeichnen, vie ζ«Β· der N-3-*itro~4-7f* (3*-tert-butylamino-2^f-hydroxy)-propoxy_7-benz ylharnstoff·

Unter den Verbindungen der Formel I sind solche zu bevorzugen, bei denen in Formel I X einen gegebenenfalls verzveigten Alkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit jeweils bis au 10 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, aliphatisch-Acylaminoalkyl- oder Cyanoalkylrest, in denen Alkyl jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen kann, eine Mono-nieder-Alkyl-aminobzv. Di-nieder-alkylamino-alkylgruppe, in·der Alkyl maximal 6 Kohlenstoffatome besitzt, einen Aryl- oder Aralkylrest, R. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Helogenatom, eine niedere aliphatische Acylgruppe, eine Benzoyl-, Cyano-, Nitro-Amino- oder aliphatische Acylaminogruppe und R₄ einen vorzugsweise verzweigten Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylrest mit jeweils maximal 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten sowie die pharmazeutisch vertraglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

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Besonders günstige Wirkung zeigen Verbindungen der Formel I, bei denen R.. und R₂ Wasserstoff, η 0 sowie X eine Methylenoder Xthylidengruppe darstellen und R. als ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen definiert ist oder Verbindungen, bei denen R^ und R₂ Wasserstoff_f R₃, das in „ m-Stellung zu X und in o-Stellung zur Ätherseitenkette steht, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder Bromatom, eine niedere Alkylgruppe,eine Aminogruppe oder eine nieder-Acylaminogruppe, η 1 und X eine Methylen- oder A'thylidengruppe bedeuten sov/ie R₄ als ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen definiert ist oder schließlich Verbindungen, bei denen R^ Wasserstoff oder Alkyl und R„ Wasserstoff, R„ einen niederen Alkylrest, einen Hydroxy-nieder-alkylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest, η 0 und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe darstellen und R₄ als ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen definiert ist. Als Beispiele für solche Verbindungen können neben der bereits oben erwähnten Verbindung u.a. noch der N-1- { 4'-^T3"-ter.-Butylamino-2^whydroxy)-propoxy~7-phenyl} -Sthyl-(1)-harnstoff, der N-3-Methoxy-4-^f"(3·-tert,-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7-benzylharnstoff, der N~3-Nitro-4-</~*( 3'-ter.-butyl amino-2 *- hydroxy)-propoxy__7-ben'zylharnstoff, der M-3-Chlor-4-^f"(3*- tert,-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy__7-benzylharnstoff, der N-4-^f~( 3' -tert. -Butyl amino-2' -hydroxy) -propoxy^ N'-benzylharnstoff, der N-4-^f"(3'-tert.-Butylamino-2*- hydroxy)-propoxy__7-benzyl-N'-phenylharnstcff, der N-4-Isopropylamino-2·-hydroxyy)-prcpoxy_7-benzylharnstoff, der N-4-/"*( 3 * -tert. -Butylamino-2' -hydroxy) -propoxy_7-benzyl-N' dimethylharnstoff, der N-a-Methyl^-^^-tert .-butyiemino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzylharnstoff, der N-3-Amino-4- £"(3 *-tert.-butylamino-2♦-hydroxy)-propoxy_7-benzyl-harn stoff, der K-3-Acetylamino-4-_</~(3'-tert.-butylamino-2^f-

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hydroxy)-propoxyJMjenzylharnstoff, der N~3~Äthoxy-4-/"*( 3 * -tert · -butyl smino-2 · -hydroxy) -propoxyjf-benzylharn-3toff, der N-3-Brora-4-^"(3·-tert,-butyl?mino-2*-hydroxy)-propoxy^-benzylharnstoff und der N-4-^""( 3*-tert.-Butylamino-2♦-hydroxy)-propoxy^-benzyl-N^f-methyl-N·-(ß-hydroxy)-Jlthyl-harnstoff genannt verden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxypropanderivat der allgemeinen Formel II

X-NH-C-N

Il

OCH₂ - Y in der Y die Gruppe -CH - CH₀ , - CH - CH« - Hai oder

0 OH -C- CHg - Hai, in der Hai Chlor, Brom oder Jod dar-

stellt, bedeutet und R₁, R₂, R-, X und η vie in Formel I definiert sind oder eine Mischung aus solchen Verbindungen, bei denen Y mehr als eine der angegebenen Bedeutungen hat, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III

H₂H - R₅ , III

in der R₅ wasserstoff oder den Rest R₄ bedeutet, umsetzt und ev. vorhandene Reste R₅ mit der Bedeutung wasserstoff durch Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel IV

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in der Rg ein Wesserstoffatom oder einen Alkylrest und R- einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten Alkylrest bedeuten oder Rg und R- gemeinsam einen Al» kylenrest darstellen und gleichzeitige oder anschließende Reduktion in den Rest R₄ überführt und gegebenenfalls in der Propoxyseitenkette vorhandene Ketongruppen gleichseitig oder anschließend zur Hydroxylgruppe reduziert. Sind die dabei anfallenden Reaktionsprodukte Salze, so können daraus die Basen in Freiheit gesetzt verden und die Verbindungen der Formel I können als Basen oder nach neuerlicher Überführung in Salze gevonnen werden·

Es ist also gemäß dem erfindungegemHßen Verfahren möglich, Bpoxyderivate der Formel II mit Y mit der Bedeutung -CH- CH₀ einfach mit Aminen der Formel H₀N-R., mit

\ / ^{2 4}

R₄ mit der oben angegebenen Bedeutung, umzusetzen· Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen verden. Bevorzugt als Lösungsmittel sind polare Lesungsmittel vie z.B. niedere Alkohole oder N,N-Dimethylacetamid. Auch überschüssiges Amin der Formel H₂N-R₄ kann als Lösungsmittel dienen. Besonders gute Ergebnisse verden erhalten, venn man der Reaktionsmischung Wasser zusetzt. Durch diese Maßnahme vird eine merkliche Erhöhung der Reaktionsgeschvindlgkeit erreicht, sodaß auch bei Raumtemperatur in relativ kurzer Zeit ein vollständiger Umsats erreicht vird.

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Wird anstelle der Epoxyverbindung das Halogenhydrin der Formel II «it Y mit der Bedeutung CH - CH₂ - Hai als

OH

Ausgangsmaterial eingesetzt» so kann ebenfalls mit oder ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Wegen der geringeren Reaktionsgeschwindigkeit empfiehlt sich in diesem Fall das Arbeiten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50 - 120° C· Ist die Aminoverbindung der Formel III bei dieser Temperatur flüchtig, muß in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet werden* Des überschüssige Amin der Formel III kann wiederum als Lösungsmittel dienen.

Wird als Amin der Formel III Ammoniak eingesetzt» so ist es erforderlich, anschließend einen Wasserstoff der gebildeten primären Aminogruppe gegen den Rest R^ auszutauschen. Dies gelingt bevorzugt durch reduktive Alkylierung mit Hilfe einer Oxoverbindung der Formel IV, Man kommt dabei «um Ziel, venn man zunächst das primäre Amin mit ckr Oxoverbindung umsetzt und dann reduziert oder venn einfach die Reduktion in Gegenwert der Oxoverbindung der Formel IV durchgeführt wird. Als Reduktionsmethode ist eine k?talytische Hydrierung, z.B. mit Palladiua-Iohle als X^talysator oder eine Reduktion mit Natriumborhydrid zu bevorzugen.

Schließlich kann als Ausgangsmaterial der Formel II auch ein CJ -Halogenketon dienen. In diesem Fall muß nach Umsatz mit der Aminoverbindung der Formel III die in der Seitenkette vorhandene Ketogruppe reduziert werden, was z.B. durch katalytische Hydrierung mit Pelladium-Iohle als Katalysator oder mit überschüssigem Natriumborhydrid gelingt.

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Wurde als Verbindung der Formel III Ammoniak eingesetzt und ist eine anschließende reduktive Alkylierung mit einer Oxoverbindung der Formel IV vorgesehen, so kann reduktive Alkylierung und Reduktion der Oxogruppe in der Propoxyseitenkette auch in einem Arbeitsgang vorgenommen verden.

Die Isolierung der Verbindungen der Formel I *us dem Reaktionsgemisch erfolgt auf Übliche Weise. Sehr gute Iristallisationstendenz besitzen beispielsweise die Salze der Verbindungen der Formel I von Dicarbonsäuren, vie z.B. die Fumarate, Oxalate oder Succinate, sodaß eine Überführung der Verbindungen in solche Salze zwecks Isolierung besonders zu bevorzugen ist.

Diese Verbindungen der Formel I können entveder als Basen oder als pharmazeutisch verträgliche Salze in Präparaten Vervendung finden. Als solche pharmazeutisch verträgliche Salze sind z.B. zu nennen die Hydrohalogenide, besonders die Hydrochloride und Hydrobromide, ferner die Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Succinate, Cyclohexyl sulfaraate, Tartrate und Citrate. Die Herstellung solcher Salze gelingt z.B. durch Umsetzung der Basen »it der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II sind in vielen Fällen neu. Sie können im Falle, dafl sie Halogenhydrine oder Bpoxyde sind, durch Umsatz der entsprechenden Phenole mit Epihalogenhydrinen erhalten verden· Vornehmlich zu Epoxyden der Formel II gelangt man, venn die Phenolate entveder in vasserfreiem Medium, bei-

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spielsweise in -Dimethylformamid oder HexaraethylphosphorsHuretrisamid als Lösungsmittel, oder aber in Wasser oder vMsserig-alkoholischer Lösung mit dem Epihalogenhydrin umgesetzt verden. Hingegen entstehen in erster Linie Halogenhydrine der Formel II, venn man bei der Umsetzung von den entsprechenden freien Phenolen ausgeht, bei Temperaturen von etva 100° C arbeitet, das Bpihalogenhydrin im Überschuß einsetzt und einen basischen Katalysator, z.B. Piperidin zusetzt. Die auf die geschilderte Weise erhaltenen Epoxyde der Formel II können gevisse Anteile an Helogenhydrin der Formel II enthalten, vas naturgemäß die veitere Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I nicht stört.

Die t\Xr die Herstellung der Verbindungen der Formel II benutigten Phenole mit vorgebildeter, die Ureidogruppe tragender Seitenkette können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt verden. So erhält man z.B. durch Umsetzung von hydroxysubstituierten Phenylalkylaminselzen mit laliumcyanat Harnstoffderivate, die bereits als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Verbindungen der Formel II dienen können, in denen R₁ und R₂ wasserstoff darstellen« Will man Verbindungen der Formel II herstellen, in denen R₁ und/oder R₂ ungleich Wasserstoff sind, so erhält man das entsprechende ureidoalkylsubstituierte Phenol durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanates, dessen phenolische Hydroxylgruppe durch Acyl- oder Benzyl geschützt ist, mit Aminen der Formel HNR₁R₂. Die die phenolische Hydroxylgruppe schützende Gruppe kann dann leicht abgespalten verden.

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I*. * i

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Auch ein Aufbau der ureidoalkylsubstituierten Phenole aus Carbaainsäurechloriden ist möglich·

Zur Verabreichung der Verbindungen der Formel I können diese mit jedem üblichen pharmazeutisch akzeptablen Träger gemischt verden. Dieser vird in üblicher Weise j· nach der Form gevHhlt, in der das Präparat verabreicht verden soll. Bs können sovohl Mischungen gefertigt verden» die zu Tabletten oder Dragees verarbeitet verden können, als auch stabile Lösungen, z.B. von Salzen der Verbindungen der Formel I. Schließlich können die Wirkstoffe der Formel I auch in Kapseln abgefüllt verden.

Xn den nachfolgenden Beispielen sollen die erfindungs- gestfien Verbindungen und deren Herstellung näher beschrieben verden·

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-*-"-' 225418?

Beispiel M

8,0 g Ν-4-/~(2· _t3'-Epoxy)-propoxy_J7-benzylharnstoff werden mit einer Mischung von 60 ml tertiär-Butylamin und 60 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur vollständigen Entfernung von Wasser mit Äthanol/ Benzol nachdestilliert. Man erhält so 8,5 g N-4-/~(3·-tert.-Butylaminö-2¹-hydroxy)-propoxy_y-benzylharnstoff, das sind 79,9 % der Theorie.

Die ölige Base wird in Äthanol gelöst, filtriert und das FiItrat wird mit einer acetonischen Lösung der äquivalenten Menge an Fumarsäure versetzt. Das Fumarat kristallisiert aus und wird nach einiger Zeit abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol zeigt es einen Schmelzpunkt von 171 bis 173° C.

Der als Ausgangsmaterial benötigte N-4-^⁼(2^l,3'-Epoxy)-propoxy_7-benzylharnstoff wurde durch Umsetzung von N-(p-Hydroxy)-benzyl-harnstoff in wässeriger Lösung mit Epichlorhydrin unter Zusatz der berechneten Menge NaOH erhalten. Er schmilzt bei 150 - 157° C.

Beispiel 2:

13,0 g N-3-/~"(2^f ,3'-Epoxy)-propoxy_7-benzylhamstoff werden mit einer Mischung von 40 ml tert.-Butylair.in und 40 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetz*„ Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 15,0 g rohen N-3-'3'-tert.-Butylamino-2·-hydroxy)-propoxy_/-benzylharnstoff.

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Das aus der Base analog zu Beispiel 1 erhaltene Fumarat besitzt einen Schmelzpunkt von 157-161 C.

Der ale Auegangsprodukt dienende N-3-/~"(2' _t3'-Epoxy)-propoxjT-benzylharnetoff wurde durch Umsetzung von N-(m-HydroxyJ-benzylharnstoff-llatriumsalz mit Epichlorhydrin bei 50° C in Hexamethylphoephorsäuretrisamid als Lösungsmittel erhalten. Er ist ein öliges Produkt.

Beispiel 3:

10,0 g H-2-/~(2',3^l-Epoxy)-propoxv7-benzylhamstoff werden wie in Beiepiel 2 beschrieben mit tert. Butylamin umgesetzt. Man erhält dabei 13,0 g N-2-/~(3'-tert.-Butylamino-2¹-hydroxy)-propoxv^-benzylharnstoff als öliges Produkt. Fp dee Punaratee (aue Äthanol) 125 - 128° C.

Beispiel 4»

10 g H-4-/~(2',3'-Epoxy)-propoxv7-benzylharnstoff werden alt 80 ml einer 1 : 1 Mischung von Isopropylamin und Wasser 4 Stunden bei Räumtenperatür umgesetzt. Man erhält so 12, 4 g I-4-^"(3'-Ieopropylamino-2'-hydroxy)-propoxv7-benzylharnstoff nit eines Schmelzpunkt der Base 103 - 106° C.

Beiepiel 5t

2,0 g ll-3-Methoxy-4-/~(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxv/-benzylharnstoff und 20 ml tert.-Butylamin werden im verschlossenen Gefäß 2 Stunden auf 100° C erwärmt. Nach dem Erkalten wird daeÜberschüssige tert. Butylamin im Vakuum abdestilliert,

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der Rtickatand wird mit wenig Aceton versetzt und angeimpft. Bv kristallisiert eine Substanz aus» die nach einiger Zeit abgesaugt wird. Man erhält so 1,7 g H-3-Methoxy-4^£t3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy7-benzylharnstoff, das entspricht einer Ausbeute von 75,5 5* der Theorie. Fp « 134 -137° C. ?p des neutralen Fumaratee 198 - 200° C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete R-3-Methoxy-4/T3^l-chlor-

-2^l-hydroxy)-propoxj7-^^enzyl^harn8*^o:f:f wird aus 3-Methoxy-4-hydroxy-benzylharnstoff durch Umsatz mit Kpichlorhydrin bei 100° C, dreistündiger Reaktionsdaue Piperidin als Katalysator erhalten.

Beispiel 6t

100° C, dreistündiger Reaktionsdauer und unter Zusatz von

1,0 g H-4-/T2^l,3^l-Bpoxy)-propoxv7-benzylharnstoff und 1,64 g tert. Butylamin werden in 20 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die dabei erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand völlig vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 0,95 g des rohen M-4-^3'-tert.-Butylamino- -2'-hydroxy)-propoxr7-benzylharnstoffes, der nach überfuhren in das Fumarat einen Schmelzpunkt von 171 - 173° C zeigt«

In analoger Weise zu den Beispielen 1-6 werden erhalten:

7. Η-4-/Γ3' -Isopropylamino-2 · -hydroxy)-propoxj7-benzyl-N' -methylharnstoff, Fp des neutralen Fumarateβ 170 - 172° C.

8. Ι-4-/Γ3'-tert.-Butylamlno-2^f-hydro«y)-

methylharnstoff, Fp des Fumarates 146 - 149° C

9. β-4-/~(3'-Isopropylamino-2·-hydroxy)-propoxv7-henzyl-B·- isopropylharnstoff, Fp des Fumarates 149 - 153° C.

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10. N-4-^~( 3'-tert.-Butylainino-2'-hydroxy)-propoxy^-benzyl-N'-isopropylharnstoff, Fp der Base 135 - 138° C.

11. N-4-/~( 3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_/-benzyl- -N'-allylharnstoff, Fp der Base 73 - 76° C.

12. N—4-^~( 3' -Isopropylairino-2' -hydroxy) -pr opoxy_7- benzyl- -N'-benzylharnstoff, Fp des Hydrochlorides 119 - 121° C

13. Ν~4-^~( 3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7~benzyl- -Nt-benzylharnstoff, Fp der Base 80 - 82° C.

14. N-4-/~( 3' -sec. -Butylamino-2' -hydroxy) -propoxy_J7-benzylharnstoff, Fp des neutralen Fujnarates 170 - 173° C.

15. N-4-^~(3'-Cyclopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7~benzylharnstoff, Fp des neutralen Fumarates 130 - 134° C.

16. N-4-/~( 3'-I sopropyl amino-2'-hydroxy)-propoxy_7-benzyl- _N»-(2"-methoxy)-äthylharnstoff, Fp des Fumarates 132 - 133°C.

17. N-4-/"~(-3 * -tert. Butylamino-2' -h/droxy) -propoxy_/-benzyl-N^l-(2"-methoxy)-äthylharnstoff, Fp der Base 76 - 79 ° C.

8. N-4"-/~( 3'-Isopropylamino-2' -hydroxy)-propoxyJ7-benzyl-Mt-Ca'^hydroxyJ-athylharnstoff, Fp des Fumarates 138 - 140° C.

19. N-4-/~(3'-tert.-Butylamino-2 '-hydroxy)-propoxy_J7 -benzyl-N'-(2"-hydroxy)-äthylharnstoff_f Fp des neutralen Fumarates 146 - 149° C

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20. N-4-^f~( 3' -Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7~benzyl- -N¹-pheny !.harnstoff, Fp des Fumarates 105 - 107° C.

21. N—4-/~"( 3' -tert. -Butylamino-2' -hydroxy) -propoxy^-benzyl-N'-phenylharnstoff, Fp des Fumarates 134 - 138° C.

22. N-4-/~( 3' -Isopropylamino-2 · -hydroxy) -propoxy_7-benzyl- -N'-dimethyl hams toff, Fp des Fumarates 150 - 153° C.

23. N-4-/~( 3' -tert. -Butyl ami no-2' -hydroxy) -propoxy_J7-benzyl-N'-dimethylharnstoff, Fp der Base 105 - 108° C.

24. n-4-/~(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7~benzyl-N'-methyl-N'-(2"-hydroxy)-athylharnstoff, Fp der Base 111 - 113° C

25. N-4-/""( 3' -tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7~benzyl-N'-diisopropylharnstoff, Fp des neutralen Fumarates 141 - 146° C.

26. N-3-^~(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7~4-

methoxy-benzylharnstoff, Fp der Base 64 - 67° C.

27. N-3-Methoxy-5-/~( 3' -tert. -Butylair.ino-2' -hydroxy) propoxy_7-benzylharnstoff, Fp des Fumarates 198 200° C.

28. N-3-Methoxy-4-/""(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7-benzyl-N'-äthyl-harnstoff, Fp der Base 132 - 133° C

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29. .N-2—{4* -/"(3 "-tert. -Butyl amino-2' ' -hydroxy) -pr op oxyJ-

phenyl^-athyl-(i)-harnstoff, Fp des neutralen Fumarates 105 - 108° C.

30. N-1-{4'-/~(3"-Isopropylan\ino-2"-hydroxy)-propoxy_j7-phenyl]-athyl-(i)-harnstoff, Fp der Base 100 - 102° C.

31. N-1 -{4·-/""(3"-tert.-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxyJ7 phenyl}-äthyl-( 1)-harnstoff, Fp der Base 105 - 107° C.

32. N-1 -{4* -/""(3 "-tert. -Butyl amino-2 "-hydroxy) -propoxy_J7-phenyl}-propyl-(2)-harnstoff, Fp des neutralen Fumarates 111 - 114° C.

33. N-3-Methyl-4-/~( 3'-isopropylair.ino-2'-hydroxy)-propoxyj/-benzylharnstoff, Fp der Base 101 - 102° C.

34. N-3-Methyl~4-/^( 3 ' -tert. -butyl airino-2 ' -hydroxy) -propoxy_J7-

benzylharnstoff, Fp der Base 70 - 72° C.

35. N-3-Methoxy-4-^~(3 '-isopropylajnino-2' -hydroxy) -propoxy_j7-benzylharnstoff, Fp der Base 132 - 135° C.

36. N-3-Chlor-4-/~( 3 ' -tert. -butylair,ino-2' -hydroxy) -propoxy_J7- benzylharnstoff, Fp der B^se 127 - 129° C₀

37. N-3-Nitro-4-/~( 3 ' -tert „ -butylair.ino-2' -hydroxy) -propoxy_J7~ benzylharnstoff, Fp des neutralen Fuirarates 173-175 C.

38_O N-3-Nitro-4-/~(3 '-isoprcpylamino-?' -hydroxy)-propoxy_j7-benzylharnstoff, Fp des Furcarates 180 - 185° C.

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ν .

•Μη

39. N-3-Acetylamino-4-/"~(3'-isopropylamino-2·-hydroxy)-propoxy__7-benz£harnstoff, Fp des Fumarate3 142 - 144° C.

40. N-3-Acetylamino-4-/~( 3 · -tert. -butylamino-2' -hydroxy) propoxyJT-benzylharnstoff, Fp der Base 191 - 194° C.

41. N-3,5-Dichlor-4-/~(3'-tert.-butylamino-2¹-hydroxy)-propoxy_/-benzylharnsto£f, Fp der Base 149 - 151° C.

42. N-3-Methoxy-4-^~(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7-benzyl-N'-butylharnstoff, Fp der Base 127-128° C,

43. N-3-Methoxy-4-/~(3·-tert.-butylair;ino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzyl-N'-dibutylharnsto££» F¹P des Hydrochloride: 74 - 77° C.

44. N-3-Äthoxy-4-/~(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-pro-

poxy_7~benzylharnstoff, Fp des Fumarates: 143 - 144° C.

45. N-3-Brom-4-^"~( 3 · -tert.-butylamino-2 · -hydroxy) -propoxyJT-benzylharnstoff, Fp der Base 130 - 132° C.

46. N-3-Amino-4-/~"(3^f-tert.-butylamino-2^f-hydroxy)-propoxy_7~ benzylharnstoff, Fp des Dihydrochlorides 184 - 187° C.

47. N-3-Allyl-4-/"~( 3' -tert.-butyl amino-2' -hydroxy) -propoxyj^- benzylharnstoff-Fumarat, amorphes Putoer, Sinterte?eich, 130 - 133° C.

48. N-3-Methoxy-4-/~(3'-(2,2'-hydroxymethyl-isopropylamino)-t2' -rhydroxy-propoxy_7-benzylharnstoff-Fumarat, amorphes Pulver, Sintertereich 85 - 90° C.

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxypropylawinderivaten der allgemeinen Formel

0 - CH^ - CH - CH„ - NHR

in der X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest, R₁ und R₁ die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Kalogenalkyl- oder Aminoalkylgruppe, eine Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine Acylaminoalkylgruppe oder Cyanoalkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest, R^ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppe <üer ein Halogenatom, R. einen vorzugsveise verzweigten Alkylrest, einen Hydrox>d.kylrest, Cycloalkylrest bedeuten und η als 0 oder als eine ganze Zahl von 1 bis 3 definiert ist sovie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxypropanderivat der allgemeinen Formel

3 C 9 8 5 1 ' 11

X-NH-

OCH₂- Y

in der Y die Gruppe - CH - CH_, - CH - CH₀ - Hal

\/ ² j ² 0 OH

oder - C - CH- - Hal, in der Hal Chlor, Brom oder Jod

darstellt, bedeutet und R₁, R-, R„, X und η vie in Formel I definiert sind oder eine Mischung aus solchen Verbindungen, bei denen Y mehr als eine der angegebenen Bedeutungen hat, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel

in der R_ Wasserstoff oder *mi tasse R. b«dsatat, umsetzt,

ev. vorhandene Reste R₅ »it der Bedeutung durch umsetzung des Reaktionsprodukte* mit einer Carbo nylverbindung der allgemeinen Fro&el

(IV)

in der Rg ein VassestofPatorn od*r einen Alkylrast und R₇ eiien gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten Alkylrest bedeutet oder Rg und R- gemeinsam einen Alkylenrest darstellen und gleichzeitige oder anschließende Reduktion in den Rest R₄ überführt und gegebenenfalls in der Ptopoxyseitenkette vorhandene Ketongruppen gleichzeitig oder anschließend zur Hydroxylgruppe reduziert und

3 0 S 8 5 1 / 1 -; Ή<

als Reaktionsprodukte anfallende Basen als solche oder in Porn von Salzen isoliert bzw. aus anfallenden Salzen die Basen in Freiheit setzt und gewünschtenfalls in pharmazeutisch verträgliche Salze Überführt.

2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Y die Gruppe - CH - CH^ darstellt, mit den Aminen der Formel

III bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasser umgesetzt werden.

3. Die neuen Phenoxypropylaninderivate der allgemeinen Formel

X - NH - C - N

0 - CH - CH - CH₂ - NHR

OH in der X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest, R und R₂ , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl- oder Aminoalkylgruppe, eine Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine Acylaminoalkyl- oder Cyanoalkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest, R₃ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Acylandnogruppe oder ein Halogenatom und R₄ einen vorzugsweise verzweigten Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylrest befeuten und η als 0 oder als eine ganze Zahl von 1 bis 3 definiert ist sowie deren pharmazeutisch vertragliche Saureadditbnssalze.

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4. Die neuen Phenoxypropylaminderivate gemMQ Anspruch 3, vobei in Formel I X einen gegebenenfalls verzveigten Alkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, aliphatisch-Acylaminoalkyl- oder CyanoalkyLrest, in denen Alkyl jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen kann, eine Mononieder- Alkyl amino- bzw. Di-nieder-alkyl-aminoalkylgruppe, in der Alkyl maximal 6 Kohlenstoff»tome besitzt, einen Aryl- oder Aralkylrest, R₃ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine niedere aliphatische _>4 Acylgruppe, e"ine Benzoyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder ali**» phatisch-Acylaminogruppe und R₄ einen vorzugsweise verzweigten Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylrest mit jeweils maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und η als 0 oder die Zahl 1 definiert ist sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze .

5. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 und 4, in denen R₁ und R₂ Wasserstoff, η 0 sowie X eine Methylen-, oder Äthylidengruppe darstellen und R₄ als ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen definiert ist sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureädditionssalze*

6. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₃ Wasserstoff, X eine Methylen- oder Äthylidengruppe, R₃, das in m-stellung zu X und in o-Stellung zur Ätherseitenkette steht, eine niedere Alkoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe und η 1 bedeuten sowie R₄ als ein verzweig-

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ter AlkyIrest nit 3 bis 5 C-Atomen definiert ist, sovie deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze.

7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₂ Wasserstoff, X eine Methylen-, oder Äthylidengruppe, R₃, das in m-Stellung tu X und in o-Steilung zur Ätherseitenkette steht, eine Alkyl gruppe mit maximal 3 Kohlenstoffatomenekie'Allylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe, vobei Acyl der Acylrest einer aliphatischen Monocarbonslure mit maximal 4 C-Atomen ist und a 1 bedeuten sovie R₄ als ein verzweigte* Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen definiert ist sovie deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddi t ions aalze.

8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, d-»3 R und R. Wasserstoff, R₂ einen niederen Alkylr«-J.1, einer! Phenyl- oder Benzylrest, η 0 und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe darstellen und R₄ als ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen definiert ist sovie deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddi t ions sal ze.

9. Verbindungen gemäV; den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R„ Wasserstoff, R₁ einen niederen Alkylrest, R₂ einen niederen Alkylrest, einen Hydroxynieder-alkylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest, nO und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe darstellen und R. als ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 5 C-AtOMR definiert ist sowie deren pharmazeutisch·- verträgliche Säureadditionssalze.

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10. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3» 4 und 5 N-4-^f"*( 3' -tert, -Butylamino-2 · -hydroxy) -propoxy__7-benzylharastoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

11. Die neue Verbindung gemäß den Ansprühen 3, 4 und 5, N-3-^~( 3' -tert. -Butyl amino-2' -hydroxy) -propoxyJT'-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

12. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 31 4 und 5» N-2-Z0 ·-tert.-Butylamino-2·-hydroxy)-propoxy_7~benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säure- additionssalze.

13. Die neue Verbindung gemäß uen Ansprüchen 3* 4 und 5 H-4-^*( 3 · -I sopropyl aaino--2 ♦ -hydroxy) -propoxyjr-benzylharnstoff und dessen ph«r«i«7.*^;iach vertragliche Säureadditionssalze.

14. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3».4 und 5 M-2--(4' -£~{ 3"-tert. -Butyl amino-2 "-hydroxy)-propoxyjphenyiy -äthyl-(i)-harnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

15. Die neue Verbildung gemäß den Ansprüchen 3_f 4 und 5 N-1-14'-/"(3 ^M-tert.-Butyla»in«-a"-hydroxy)-propoxyj^- phenyl^-äthyl-( 1)-hamstoff und dessen pharmazeutisch verträgliehe Säureadditionssalze.

16. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3» 4 und 5 M-1-^4¹ -£-( 3^w-Isopropylamino-2**-hydroxy)-propoxy_7-phenyl>-äthyl-(i)-harnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Saäureadditfenssalze.

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17. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 6 N-3-Methoxy-4-/~(3'-tert.-butylamino-2·-hydroxy)-propoxy__7~benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

18. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 6 N-3-Methoxy-4-/~(3'-isopropylamino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

19. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 6 N-3-Äthoxy-4-/~(3'-tert.butylamino-2'-hydroxy)-propoxy^-benzyl harnstoff und dessen pharmazeutisch verträg&che Säureadditionssalze.

20. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3t 4 und 6 N-3-Nitro-4-/~( 3'-tert.-butylamino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

21. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3t 4 und 6 M-3-Chlor-4-^"( 3·-tert.-butylamino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalfcei

22. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3t 4 und 6 N-3-Brom-4-/~( 3'-tert.-butyla»ino-2«-hydroxy)-propoxy__7benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

23. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3t 4 und 7 N-3-Methyl-4-/"*( 3' -tert .-butylamino-2 · -hydroxy) -propoxyjf-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssil^ .

3 0 9 8 5 1 / 1 1 ^{n f}>

24. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3_t 4 und 7 N-3-Amino-4-/"~( 3^f -tert. -butylair.ino-2 · -hydroxy)-propoxy_7-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch· verträgliche Säureadditionssalze.

25. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 7 N-3-Acetyl-amino-4-/~( 3' -tert. -butyl air ino-2 · -hydroxy) propoxyy^-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

26. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 8 N-4-^~(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy_7-benzyl-N·-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

27. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 8 N-4-/~(3'-tert.-Butylamino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzyl-N'-benzylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

28. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 8 N-4-^~(3·-Isopropylamino-2·-hydroxy)-propoxy_7-benzyl- -N·-methylharnstof£ und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

29. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3_f 4 und 8 N-4-/~( 3' -tert. -Butylami no-2^l-hydroxy) -propoxy_7~benzyl- -N'-phenylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzä.

30. Dieneue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 9 N-4-/~( 3' -tert. -Butyl amino-2 · -hydroxy) -propoxy^-benzyl-N'-dimethylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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31. Die neue Verbindung gemäß den Ansprüchen 3, 4 und 9 N-4-^~( 3' -tert. -Butyl amino-2' -hydroxy) -propoxy__7~ benzyl-N · -methyl-N' -(ß-hydroxy)-äthylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

32. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 3 bis 31 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

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O.Z.534
14.12.1972

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