CH618430A5

CH618430A5 -

Info

Publication number: CH618430A5
Application number: CH1445975A
Authority: CH
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Minoru Uchida; Hiroaki Oka
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1980-07-31
Also published as: ATA850975A; FI58329C; FR2290207B1; NO753739L; GB1505900A; US4072683A; NL181107C; FR2303801A1; DE2549889A1; DK502575A; FR2303801B1; AU8647675A; FI753097A; AT349020B; AR215578A1; DE2549889C2; NL181107B; SE7512498L; SE428015B; FI58329B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivaten

3

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und zwar von neuen in 8-Steilung substituierten 5-(3'-Alkyl-amino-2'-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivaten, welche ß-adrenergische Blockerwirkungen und blutdrucksinkende Wirkungen ausüben und als Arzneien gegen Angina pectoris, Arhythmie und hohen Blutdruck usw. wertvoll sind.

Es ist bekannt, dass gewisse Carbostyrilderivate wertvolle pharmacologische Eigenschaften ausüben. Bisher diesbezüglich bekannte Verbindungen sind solche, welche in der japanischen Offenlegungsschrift No. 1182/1967 und 38789/1971 und Chemical Abstracts, Bd. 62, lb, 212e (1965), usw. beschrieben worden sind. Indessen wird in den obigen Literaturstellen nicht erwähnt, dass Verbindungen, welche in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung der Carbostyrilkomponente eine Amino-propoxygruppe, welche in ihrer 3-Stellung eine substituierte Aminogruppe trägt, aufweisen, bezüglich der ß-adrenergi-schen Nerven eine hervorragende Blockierungswirkung ausüben. Ferner werden in der belgischen Patentschrift Nummer 794 669 3,4-Dihydroxycarbostyrilderivate der folgenden Formel adrenergische Blockerwirkung weniger gut ist als jene der Verbindungen gemäss der besagten belgischen Patentschrift, wogegen aber die blutdrucksenkende Wirkung wesentlich höher ist.

s Erfindungsgemäss gelangt man zu neuen 3,4-Dihydro-carbostyrilderivaten der folgenden Formel

OH

I

OCHgCHCHgNHRg

(i)

2o worin Rx einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppen gemäss der obigen Formel I umfassen Methyl-, Äthyl-, Pro-25 pyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylreste usw. Die Aralkyl-gruppen umfassen Benzyl-, Phenyläthylgruppen usw.

Die 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate gemäss Formel I werden dadurch erhalten, dass man ein entsprechendes 3,4-Di-hydrocarbostyrilderivat der folgenden Formel

OH

beschrieben, worin Rx das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 das Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel COR3, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-rest oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, und R' und R", welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aral-kylreste oder Cycloalkylreste bedeuten oder aber R' und R", sofern sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, einen heterocyclischen Rest bilden können, welcher im Ring ein zusätzliches Stickstoffatom oder Sauerstoffatom ent- 45 halten kann. Ferner werden in dieser Patentschrift auch pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon beschrieben.

Alle diese in der belgischen Patentschrift erwähnten Verbindungen sind aber solche, bei welchen in jenen Fällen, in denen die 5-Stellung substituiert ist und R1 und R2 Wasserstoffatome 50 bedeuten, beide Symbole R' und R" nicht gleichzeitig Wasserstoffatome und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate sind metabolische Produkte von Verbindungen der in 55 der oben erwähnten belgischen Patentschrift wiedergegebenen allgemeinen Formel

0CH2CHCH2NHR

ai)

40 mit einem Epihalogenhydrin der folgenden Formel

CH2-CHCH2X

V/

O

(IV)

worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt, worauf man das so erhaltene Produkt mit einem Alkylamin der folgenden Formel

R2-NH2 (V)

worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt. Gewünschtenfalls wird das so erhaltene Produkt zur entsprechenden 8-Hydroxy-verbindung reduziert, wenn Rx = Aralkyl, oder desalkyliert, wenn Rx = C1-C4-Alkyl bedeutet.

Die als Ausgangsmaterialien beim vorliegenden Verfahren in Frage kommenden 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel II sind neue Verbindungen und lassen sich beispielsweise nach der folgenden Synthese herstellen:

65

worin das Symbol R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sich herausgestellt hat, dass deren ß-

(Vili)

Oxydation

->

ÒCX

il ^ °

o H

Reduktion

(VII)

Alkylierung oder Àralkylierung

worin Rx die obige Bedeutung hat.

Zur Herstellung des Ausgangsproduktes nach dieser Synthese wird das bekannte 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der 6o Formel X zuerst mit einem Nitrierungsmittel, wie z.B. konz. Salpetersäure, Salpetersäureanhydrid oder rauchender Salpetersäure und Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure, umgesetzt, wobei man zum 8-Hydroxy-5-nitro-3,4-di-hydrocarbostyril der Formel IX gelangt. Diese Verbindung 65 der Formel IX wird hierauf mit einem Reduktionsmittel, z.B. einer Mischung von Stannochlorid, Zinn, Eisen oder Zink und Salzsäure oder Schwefelsäure, umgesetzt oder in Gegenwart

(II)

eines Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle hydriert, um das 8-Hydroxy-5-amino-3,4-dihydrocarbostyril der Formel VIII zu erhalten. Diese Verbindung der Formel VIII wird hierauf mit einem Oxydationsmittel, z.B. Ferrichlorid, Chrom-, säure, einem Chromat, K2CrOT + H2S04, KMn04 + H20 oder Mn02 + H2S04 umgesetzt, wobei man 5,8-Dioxo--3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril der Formel VII erhält. Diese Verbindung der Formel VII wird hierauf mit einem Reduktionsmittel, z.B. Schwefeldioxyd oder Natriumbisulfit oder Zink und Essigsäure, umgesetzt, wobei man das 5,8-Dihydro-xy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel VI erhält. Schliesslich

5

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wird die Verbindung der Formel VI mit einem Alkylierungs-mittel, z.B. Methyljodid oder Dimethylsulfat, oder mit einem Aralkylierungsmittel, z.B. Benzylchlorid, umgesetzt, um die Hydroxygruppe in der 8-Stellung zu alkylieren oder zu aralky-lieren. Diese Alkylierung oder Aralkylierung erfolgt gewöhnlich nur in der 8-Stellung, kann aber auch sowohl iij der 5- als auch in der 8-Stellung je nach Fall eintreten. Auf diese Weise erhält man die als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung in Frage kommenden 3,4-Dihydrocarbostyrilderi-vate der Formel II.

Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt durch Umsetzung eines 3,4-Dihydrocarbostyrilderivates der Formel II mit einem Epihalogenhydrin der Formel IV, worauf man das so erhaltene Produkt mit einem Alkylamin der Formel V umsetzt.

Die Umsetzung eines 3,4-Dihydrocarbostyrilderivates der Formel II mit einem Epihalogenhydrin der Formel IV erfolgt als erste erfindungsgemässe Stufe vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung. Als basische Verbindungen kommen Alkalimetalle, z.B. metallisches Natrium oder metalli-sches'Kalium, oder die entsprechenden Hydroxyde und Carbonate oder aber Amin Verbindungen, z.B. Pyridin oder Pipe-ridin, in Frage. Dabei ist zu erwähnen, dass die Umsetzung sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann. Als Lösungsmittel kommen niedrige Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Äther, z.B. Di-äthyläther oder Dioxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Frage. Unter diesen Lösungsmitteln werden Methanol und Äthanol bevorzugt. Bei der Umsetzung kann man das Epihalogenhydrin der Formel IV in einer Menge von 1 Mol bis zu einem reichlichen Über-schuss, bezogen auf 1 Mol 3,4-Dihydrocarbostyril der Formel H, verwenden. Vorzugsweise wird man aber 5 bis 10 Mol eines Epihalogenhydrins der Formel IV pro Mol eines 3,4-Di-hydrocarbostyrils der Formel II anwenden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden, wogegen man aber vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50°C und 100°C arbeitet.

So erhält man als Zwischenprodukte 5-(2',3'-Epoxy)--propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate (III') oder5-(3'--Halogen-2'-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate (III"), welche der folgenden Formel entsprechen

OR

worin Rj Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste und Y den Rest:

-CH-CH,

V

oder

-CHCH2X

I

OH

bedeuten, worin X die obige Bedeutung hat. Im allgemeinen gelangt man zu einem Gemisch der oben erwähnten Verbindungen III' und III". Die Verbindungen der Formel III' werden dann vor allem erzeugt, wenn die Umsetzung in Gegenwart einer stark basischen Verbindung, z.B. eines Alkalimetalls oder Alkalihydroxids, durchgeführt wird, während die Verbindungen der Formel III" vorwiegend dann erhalten werden, wenn die Umsetzung in Gegenwart von schwach basischen Verbindungen, z.B. organischen Basen, insbesondere Piperidin, und in einem Überschuss von Epihalogenhydrinen erfolgt.

Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, von einander getrennt werden. Vorzugsweise erfolgt die Trennung durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer mit aktivem Aluminiumoxyd, Kieselgel oder dgl. beschickten Säule. Diese beiden Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem Alkylamin der Formel V in der nachstehend beschriebenen Weise in die Verbindungen I überführen. Unabhängig vom Verhältnis der Verbindung der Formel III' zur Verbindung der Formel III" in einem solchen Gemisch liefert die Umsetzung eines solchen Gemisches mit dem Amin V die erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen, wobei unerwünschte Reaktionen oder Nebenwirkungen, z.B. die Bildung von Nebenprodukten oder eine Verringerung der Ausbeute, nicht eintreten. Es ist daher nicht erforderlich, die oben erwähnten beiden Verbindungen der Formeln III' und III" vor der Umsetzung mit dem Amin zu isolieren.

Somit lässt sich die Umsetzung der oben erwähnten Zwischenprodukte mit dem Alkylamin als zweite Arbeitsstufe ohne oder nach Isolierung der besagten Zwischenprodukte durchführen. Die Umsetzung gemäss zweiter Arbeitsstufe kann man entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen, weil die Alkylamine der Formel V, welche als Reaktionspartner verwendet werden, ebenfalls als Lösungsmittel wirken können. Als Lösungsmittel können niedrige Älkohole, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther z.B. Dioxan oder Tetra-hydrofurän, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, verwendet werden. Unter diesen Lösungsmitteln wird man Methanol und Äthanol den Vorzug geben. Die Menge an bei dieser Umsetzung verwendeten Aminen der Formel V kann ein reichlicher Überschuss, bezogen auf die oben erwähnten Zwischenprodukte, sein. Vorzugsweise wird man aber die Amine in einer Menge von 6 bis 8 Mol pro Mol Zwischenprodukte verwenden. Die Umsetzung verläuft ohne. Erhitzen, doch ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei einer Temperatur in der Nähe der Rückflusstemperatur (vorzugsweise bei 50 bis 80°C) durchzuführen.

Die 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel I können durch Lösen derselben in Aceton und durch anschliessende Zugabe einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure, in die nichttoxischen, wasserlöslichen Säureadditionssalze davon übergeführt werden.

Wünscht man 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8--hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate zu erhalten, so wird man die so erhaltenen 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxy)-propoxy--8-aralkoxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate reduzieren. Im Falle der 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-alkoxy--3,4-dihydrocarbostyrile erfolgt die Desalkylierung, vorzugsweise unter Rühren der Verbindungen in Gegenwart eines Überschusses einer Halogenwasserstoffsäure der Formel HX, worin X das Halogenatom bedeutet, und dies bei Zimmertemperatur.

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Hydrieren der Verbindungen in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators. Als Hydrierungskatalysatoren kommen Palla5

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50

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diumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Raneynickel, Platindioxyd usw. in Frage.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man Wasser, niederige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und Essigsäure verwenden. Die Umsetzung erfolgt gleichfalls mit Vorteil bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C unter Atmosphärendruck und vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 50°C unter Atmosphärendruck. Auf diese Weise lassen sich die erwünschten 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxy)--propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile leicht herstellen.

Die so erhältlichen Verbindungen kann man durch Lösen derselben in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, und durch anschliessende Zugabe von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder von organischen Säuren, wie z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure, in die entsprechenden nicht toxischen, wasserlöslichen Säureadditionssalze davon überführen. Die so erhaltenen 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy--3,4-dihydrocarbostyrilderivate können gewünschtenfalls al-kyliert oder aralkyliert werden, wobei man die entsprechenden 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-alkoxy- oder -aralkoxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate erhält.

Wie oben erwähnt worden ist, sind die erfindungsgemäss erhältlichen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze neue Verbindungen, welchen eine ß-adrenergische Blockerwirkung und eine blutdrucksenkende Wirkung eigen ist und welche als Arzneimittel für Angina pectoris, Herzarrhythmien und als blutdrucksenkende Mittel usw. wertvoll sind.

So wurde beispielsweise die antagonistische Wirkung gegenüber Isoproterenol (als Indikation der ß-adrenergischen

Blockerwirkung) der erfindungsgemäss erhältlichen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate nach der Methode gemäss R. D. Robson and H. R. Kaplan, «J. Phannacol. Exp. Therap.», Bd. 175, Seite 157 (1970) in folgender Weise gemessen: 5 Bastardhunde beiderlei Geschlechtes mit einem Gewicht von 9,7 bis 19,0 kg wurden mit Pentobarbital-Na (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert und auf dem Rücken fixiert. Die Anästhesie erfolgte durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Pentobarbital-Na in einer Geschwindigkeit von 4 mg/kg/' io Stunde.

Der arterielle Blutdruck wurde aus der linken Femoral-arterie mit einer den Blutdruck übertragenden Vorrichtung (Nihon Kohden, RP-3) gemessen. Die linke Femoralvene wurde hierauf zwecks i.v. Injektion der Verbindungen mit 15 einer Kanüle versehen. Die Herzfrequenz wurde mit einem Tachometer (San-ei, Typ 2130) gemessen, welcher auf die R-Zacke des Elektrokardiogramms (II. Ableitung) eingestellt war. Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden gleichzeitig auf einem Aufzeichnungsgerät (San-ei, Typ 145) registriert. 20 Die zu untersuchenden Verbindungen wurden nacheinander in 10-minütigem Abstand verabreicht, nachdem eine Kontrolle auf Wiederholbarkeit der positiv chronotropen und hypotensiven Wirkung einer submaximalen Isoproterenol-Dosis (0,3 (ig/kg) durchgeführt worden war. Sobald die Reak-25 tion des Blutdruckes und der Herzfrequenz auf die Verbindungen konstant geworden war, d.h. etwa 3 Minuten nach der Verabreichung, wurde nochmals Isoproterenol verabreicht (0,3 (ig/kg). Die antagonistische Wirkung der Verbindungen wurde aufgrund des Unterschiedes der Reaktionen auf Iso-30 proterenol vor und nach der Verabreichung der Verbindungen berechnet und als %-Hemmung ausgedrückt.

Die auf diese Weise erzielten Resultate finden sich in der folgenden Tabelle:

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TABELLE I

Antagonistische Wirkung gegenüber Isoproterenol (%-Hemmung der Veränderungen des Blutdruckes® bzw. der Herzfrequenz11)

,, ... Dosis ug/kg (i.v.)

Verbindung 0jl ^ f;0 io 100

OH

PCH2CHC1I2NHC(CH3)3 HCl a)

b)

18,4 5,1

64,6 44,5

94,8 97,5

100 100

OH

I

0CHoCHCHoNHC(CHo).

OCH,

a)

b)

40,6 7,0

54,4 8,6

77,1 39,8

82,2 80,5

OH

I

OCH2CHCH2NHC(CH3>3 HCl

OCH

2-£>

a)

b)

20,0 13,5

10,9 13,5

12,6 21,4

8,4 65,4

a) Blutdruck b) Herzfrequenz

Die bludrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate wurde wie folgt gemessen:

Bastardhunde beiderlei Geschlechtes mit einem Gewicht 55 von 9,7 bis 19,0 kg wurden mit Pentobarbital-Na (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert und auf dem Rücken fixiert. Die Anästhesie wurde durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Pentobarbital-Na mit einer Geschwindigkeit von 4 mg/kg/Stunde aufrechterhalten. Nachdem man den Vinylkatheter in die 60 linke Femoralvene eingeführt hatte, wurden 1000 E/kg Hepa-rin-natrium intravenös injiziert, um die Blutkoagulation zu verhindern. Der arterielle Blutdruck wurde mit Hilfe einer Druckübertragungsvorrichtung (Nihon Kohden, RP-3) aus der linken Femoralarterie gemessen. Die zu prüfenden Verbin-65 düngen wurden in 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung gelöst und hierauf nach der kumulativen Methode in Abständen von 5 bis 10 Minuten intravenös verabreicht. Die erhaltenen Resultate finden sich in der folgenden Tabelle :

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TABELLE II Blutdrucksenkende Wirkung (Blutdruck mm Hg)

Verbindung

0,1

Dosis ng/kg (iv..) 1,0 10

100

OH

0CH2CHCH2NHC(CH3)3 HCl

-1,6

-5,4

-11,8

-30,6

OH

i

OCH2CHCH2NHC(CH3)3 HCl

■ir^o

OCII3 OH

CH0CHCH0NHC(CII,)

?ch2

3 3

ocir

W ^ 0 H ^

-O

0,0

-1,0

-2,0

-4,5

- 3,5

-10,5

- 5,5

-16,0

Wie aus der obigen Tabelle einwandfrei hervorgeht, verur- 45 sachen die erfindungsgemäss erhältlichen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate (0,1 bis 100 (ig/ kg) eine dosisabhängige Abnahme des arteriellen Blutdruckes.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen 3,4-Dihydrocarbostyrilderivate war die folgende: 50

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TABELLE III Akute Toxizität

Verbindung .LVD50 (mg/kg)

1. V. p. o.

on

0CH2CHCH2NHC(CH3)

HCl r ï I 94 1380

I H OH

OH

iCHrjCIICH0NHC( CIL )

HCl

OCH

OH

0CHoCHCHoNHC(

HCl

OCH

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II.

Beispiel

Stufe 1

16,3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 75 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dann wird die Suspension mit einer Lösung von 7,8 g rauchender Salpetersäure in 50 ml Eisessig tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur auf weniger als 5°C hält. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei einer Temperatur von weniger als 5°C gerührt. Hierauf werden 20 g zerbröckeltes Eis hinzugegeben und der ausgeschiedene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus Dioxan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 8,5 g einer gelben, amorphen Substanz mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C. Das Produkt wird durch Analyse mittels magnetischem Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum (N02: 1570 cm-i, 1320 cm-i) und Elementaranalyse als 5-Nitro-8-hydroxy-3,4-di-hydrocarbostyril identifiziert.

Stufe 2

3 g Stannochlorid werden in 5 ml konz. Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird dann auf einem siedenden Wasserbade unter Rühren mit 1 g 5-Nitro-8-hydroxy-3 ,4-dihydrocarbo-styril versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,9 g nadelförmi-gè Kristalle mit einem Schmelzpunkt von über300°C. Dieses

Produkt wird durch Analyse mittels magnetischem Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum (NH2-Hydrochlorid: 3280, 2600,1590,1500 cm-i) und Elementaranalyse als 5-Amino--8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid identifiziert.

Stufe 3

1,0 g 5-Amino-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydro-chlorid wird in einer Mischung von 0,1 ml Salzsäure und 40 ml Wasser gelöst. Nach dem Auflösen wird die Lösung unmittelbar durch Absaugen filtriert. Das Filtrat wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 3 g Ferrichlorid in einer Mischung von 1 ml Salzsäure und 3 ml Wasser unmittelbar unter kräftigem Rühren versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,6 g gelbe, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 185 bis 188°C (unter Zersetzung). Das Produkt wird durch Analyse mittels magnetischem Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5,8-Dioxo--3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril identifiziert.

Stufe 4

0,8 g 5,8-Dioxo-3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril werden in 30 ml Wasser suspendiert, worauf man Schwefeldioxyd unter Rühren in die Suspension bei Zimmertemperatur einleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,5 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 228 bis 230°C. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und durch Elementaranalyse als 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Stufe 5

1,8 g 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydroxycarbostyril und 1,6 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 150 ml Aceton und 50 ml Wasser suspendiert. Dann wird die Suspension mit 1,0 g Dimethylsulfat versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Aceton durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Hierauf versetzt man mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Dann wird die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g farblose, kristalline Prismen mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173,5°C erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert. Die oben erwähnten Waschwasser werden vereinigt, mit konz. Salzsäure angesäuert und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform hierauf durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,0 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-Hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-carbostyril identifiziert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,5 g 5-Hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 4,5 g Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden auf 90 bis 95°C

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erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 1,2 g des Zwischenproduktes erhält, das durch Chromatographie in zwei Komponenten aufgeteilt wird, welche durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(2',3'--Epoxy)-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril bzw. 5--(3'-Chlor-2'-hydroxy)-propoxy-8-methoxy-3,4-dihydrocarbo-styril identifiziert werden. Hierauf werden 1,2 g des oben erwähnten Zwischenproduktes in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung dann mit 2,5 g tert.-Butylamin versetzt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der entstandene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mit Chloroform gewaschen, hierauf mit Natriumbicarbonat neutral gestellt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol extrahiert. Das Äthanol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und dann mit einer Maleinsäure in Aceton versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g eines weissen, pulvrigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202°C (unter Zersetzung) erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8--methoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmaleat identifiziert.

Beispiel 2

4,0 g 5-Hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 8,5 g Epichlorhydrin und 10 Tropfen Piperidin versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei 90 bis 95 °C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,0 g eines öligen Zwischenproduktes erhält, welches durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als eine Mischung von 5-(2',3',5-Epoxy)-propoxy-8--benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril u. 5-(3'-Chlor-2'-hydroxy)--propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert wird. Anschliessend werden 4,0 g des oben erwähnten Zwischenproduktes in 40 ml Methanol gelöst und diese Lösung mit 6,5 tert.-Butylamin versetzt. Das Gemisch wird anschliessend während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird diese Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,0 g farblose, flockenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 124 bis 126°C erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)--propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Beispiel 3

4,0 g des nach den Angaben gemäss Beispiel 2 erhaltenen Zwischenproduktes werden in 50 ml Methanol gelöst und dann die Lösung mit 6 g Isopropylamin versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2, so erhält man 2,0 g farblose, plattenförmige Kristalle vom

Schmelzpunkt 132 bis 135°C. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8--benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Beispiel 4

1.4 g 5-Hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-werden in 30 ml Methanol gelöst und dann mit 0,4 g Natrium-äthylat versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend mit 1,6 g Epichlorhydrin versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,0 g eines öligen Zwischenproduktes erhält. Dieses Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als eine Mischung von 5-(2',3'-Epoxy)-propoxy-8-benzyl-oxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(3'-Chlor-2'-hydroxy)-prop-oxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert. Hierauf wird 1,0 g des soeben erwähnten Zwischenproduktes in 20 ml Methanol gelöst und anschliessend diese Lösung mit 2 g sek-Butylamin versetzt. Dieses Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g farblose, flockenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 111 bis 112°C erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3'-sek.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-benzyl-oxy-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Beispiel 5

1.5 g 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-ben-zyloxy-3,4-dihydrocarbostyril werden in 30 ml Methanol gelöst, worauf man diese Lösung in Gegenwart von 0,2 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle bei Zimmertemperatur Wasserstoff absorbieren lässt, wobei man gleichzeitig die Lösung rührt. Der Katalysator wird hierauf durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und dann mit einer Lösung von Maleinsäure in Aceton versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,0 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 187 bis 190°C (unter Zersetzung) erhält. Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3'--tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-di-hydrocarbostyril-maleat identifiziert.

Beispiel 6

1,0 g 5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy-8-benzyl-oxy-3,4-dihydrocarbostyril wird in 30 ml Methanol gelöst und diese Lösung in Gegenwart von 0,15 g 10%igem Palladium-auf-Kohle bei Zimmertemperatur unter Rühren mit Wasserstoff behandelt. Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5, so erhält man 0,5 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 162 bis 165°C (unter Zersetzung). Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3 -Isopropylamino-2'--hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat identifiziert.

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

.60

65

11

Beispiel 7

0,2 g 5-(3'-sek.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-benzyl-oxy-3,4-'dihydrocarbostyril wird in 20 ml Methanol gelöst, worauf man in diese Lösimg in Gegenwart von 0,05 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle bei Zimmertemperatur unter Rüh- 5 ren Wasserstoff einleitet. Arbeitet man in ähnlicher Weise wie

618430

in Beispiel 5, so erhält man 0,1 g farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 175 bis 178°C (unter Zersetzung). Das Produkt wird durch magnetisches Kernresonanzspektrum, Infrarotspektrum und Elementaranalyse als 5-(3'-sek.-Butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril-maleat identifiziert.

Claims

618430

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

?H

OCHgCHCHgNHRg

(i)

worin Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und Ra einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel

(TO

mit einem Epihalogenhydrin der Formel

CH2-CHCH2X

V

(IV)

worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und das so erhaltene Produkt der Formel

OCHgY

(Iii)

worin Y den Rest -CH-CH2

\/

O

und/oder

-CHCH2X

OH

bedeutet,

mit einem Alkylamin der Formel

R2-NH2

(V)

worin R2 obige Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-methoxy--3,4-dihydrocarbostyril,

5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-benzyloxy--3,4-dihydrocarbostyril,

5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-benzyloxy-" -3,4-di^ydrocarbostyril oder

5-(3'-sek.-Butylamino-2'-hydröxy)-propoxy-8-benzyloxy--3,4-dihydrocarbostyril 5 herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung herstellt.
4. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der io Formel

ÎH

0CH2CHCH2NHR2

CO

worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der oben gegebenen Formel I, 25 worin Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt und die erhaltene Verbindung desalkyliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Desalkylierung durch Behandeln mit einer Halogen-wasserstoffsäure bei Raumtemperatur durchgeführt wird. 30 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man

5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy--3,4-dihydrocarbostyril,

5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-35 -3,4-dihydrocarbostyriI oder

5-(3 '-sek.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8 -hydroxy--3,4-dihydrocarbostyril herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 6, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung herstellt.
8. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der in Anspruch 4 gegebenen und definierten Formel I' und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass

45 man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der oben gegebenen Formel I, worin Rx einen Aralkylrest bedeutet, herstellt und die erhaltene Verbindung reduktiv desaralkyliert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, so dass die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man

5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy-55 -3,4-dihydrocarbostyril,

5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy--3,4-dihydrocarbostyril oder

5-(3'-sek.-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-8-hydroxy--3,4-dihydrocarbostyril 60 herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung herstellt.

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