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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Derivate des
Dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Derivate des Dihydro- - l, 3-benzoxazin-2, 4-dions der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R, R, R, und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Carbalkoxyamino-, Carbalkenoxyamino- oder Alkylreste, 1\ einen Dialkylaminorest oder den Rest eines heterocyclischen Amins, z. B. den Pyridinrest, und A einen gesättigten Alkylenrest, der auch verzweigt sein kann, z.
B. einen Alkylenrest von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, bedeuten, mit Ausnahme der Derivate, in denen A einen Äthylenrest und R einen Pyridinrest bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natriumsalz eines Dihydro-l, 3-benzoxazin-2, 4-dions der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit einem Halogenalkyldialkylamin oder heterocyclischen Halogenalkylamin der allgemeinen Formel
EMI1.3
in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt, oder dass man ein 3-Halogenalkyl-dihydro-l, 3- - benzoxazin-2, 4-dion der allgemeinen Formel
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EMI2.1
mit einem Dialkylamin oder heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel
EMI2.2
in einem Lösungsmittel umsetzt, wobei in diesen Formeln Hal für Halogen steht,
während alle andern allgemeinen Symbole die oben genannte Bedeutung aufweisen. Für die Reaktion II + III -+ I kommen als Lösungs-oder Verdünnungsmittel z. B. Alkohol oder Dimethylformamid in Betracht ; für die Reaktion IV + V- I eignen sich als Lösungsmittel z. B. Benzol, Toluol oder Alkohol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere diejenigen, in denen A den Methylenrest und Rs den Pyridinrest bedeuten. Einige Vertreter dieser Körperklasse haben bei überraschend geringer Toxizität sehr gute Wirkung als Analgetikum und Antipyretikum. Sie sollen als Pharmazeutika oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel l : Herstellung der Verbindung der Formel
EMI2.3
13, 6 g (1/20 Mol) des Natriumsalzes des 6-Carbäthoxyamino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 90 cm Alkohol suspendiert ; dazu werden 7, 5 g Chloräthylmorpholin gegeben. Darauf wird 5 h lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Es wird heiss abgenutscht. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen. Es fällt ein weisses Pulver aus, das abgenutscht wird. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 13, 4 g vom Smp. 177-178 C.
Die Toxizität dieser Verbindung bei der Maus per os wurde zu DL50 > 800 mg/kg gefunden.
Beispiel 2 : 18, 6 g (1/10 Mol) Natriumsalz des Dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions werden in 50 cm3 Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 3-Picolylchlorid (aus 19, 4 g Chlorhydrat, 20% Überschuss, als freie Base ausgefällt) hinzugegeben.
Man lässt 5 h lang bei 60 - 650C rühren. Nach Beendigung der Reaktion wird abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wird auf gesättigte Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält folgende Verbindung :
EMI2.4
Smp. 132 - 134 C.
EMI2.5
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Beispiel 3 :
EMI3.1
18, 6 g (1/10 Mol) Natriumsalz des Dihydro-l, 3-benzoxazin-2, 4-dions werden in 50 cm3 Dime- thylformamid suspendiert und unter Rühren 13, 1 g (inklusive 10% Überschuss) 2-Picolylchlorid (dest.) hinzugegeben. Man lässt während 5 h bei 60 - 650C rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf etwa 1/2 1 gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Smp. 124-125 C.
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
serbad rührt, erhält man aus dem Natriumsalz des Dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions mit 6-Methyl- - 2 - picolylchlorid
EMI3.5
Smp. 129-130 C.
Analyse : Ber. : N 10, 43%
Gef. : N 10, 28% Beispiel 6 :
EMI3.6
10 g (1/20 Mol) Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions werden in 50 cm3 Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 7, 5 g (inklusive 10% Überschuss) 2-Diäthylamino- - äthylchlorid (dest. ) hinzugegeben. Man lässt während 5 h über kochendem Wasserbad rühren. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf etwa 1/2 l gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Nach einmaliger Extraktion mit Essigester wird aus der wässerigen Phase die Base mit Kaliumcarbonat ausgefällt. Durch Extraktion mit Essigester und Einengen des Extraktes erhält man einen zähflüssigen, farblosen Sirup, der destilliert wird.
Kpo, 025 mm 145-1470C.
Analyse : Ber. : N 10, 13%
Gef. : N 10, 22%
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Beispiel7 :AusdemNatriumsalzdesDihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureäthylesters und 3-Picolylchlorid erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder 5, wobei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert,
EMI4.1
Smp. 218-219 C.
Analyse : Ber. : N 12, 31% Gef. : N 12, 24%
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
Beispiel 9 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureäthylesters und 3-Dimethylamino-2-propylchlorid erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder 5
EMI4.5
Aus Essigester Smp. 143-145OC.
Analyse : Ber. : N 12, 52% Gef. : N 12, 46%
Chlorhydrat :
Die freie Base wird in verdünnter Salzsäure aufgekocht, kristallisieren gelassen und anschliessend aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält das Chlorhydrat obiger Verbindung.
Smp. 206-208 C.
Analyse : Ber. : N 11, 300/0
Gef.:N11,29%
Beispiel 10 : Aus dem Natriumsalz des 6-Chlordihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 3-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder 3
EMI4.6
Smp. 147-149 C.
Analyse : Ber. : N 9, 71%
Gef. : N9, 43%
Beispiel 11 : Aus dem Natriumsalz des 6-Chlordihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 4-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder 3
EMI4.7
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EMI5.1
Ber. :Beispiel 12 :
EMI5.2
22, 5 g (1/10 Mol) 3-ss-Chloräthyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion (Smp. 108-109 C) werden in 50 cm Toluol suspendiert und unter Rühren 16, 0 g (inklusive 10% Überschuss) Diäthylamin hinzuge- geben. Man lässt während 15 h bei 80 - 900C rühren. Das heisse Reaktionsgemisch wird abgenutscht und das Filtrat nach Abkühlen mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Man erhält nach Einengen des Äthers ein zähflüssiges Öl, das destilliert wird.
KP0, 2 mm 165-166 C.
Analyse : Ber. : N 10, 67% Gef. : N 10, 69%
Beispiel 13 : 11, 25 g (1/20 Mol) 3-Chloräthyldihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion werden in 50 cm3 Benzol unter Rühren mit 8, 7 g Morpholin 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Morpholinchlorhydrat abfiltriert und die benzolische Lösung mit 2n-HCl extrahiert.
Darauf wird die saure Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Abdestillieren des Äthers kristallisiert der Rückstand aus Alkohol. Smp. 117-119 C. Man erhält eine Verbindung folgender Konstitution :
EMI5.3
Beispiel14 :AusdemNatriumsalzdes6-Chlor-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dionserhältman mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3 :
EMI5.4
Smp. 153-154 C.
EMI5.5
EMI5.6
EMI5.7
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: Ber. :Beispiel 16 : Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-l, 3-benzoxazin-2, 4-dions erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3
EMI6.1
Smp. 178-180 C.
Analyse : Ber. : N 8, 40a/o Gef. : N 8, 49%
Beispiel 17 : Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 3-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3
EMI6.2
Smp. 170-171 C.
EMI6.3
mit 4-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3
EMI6.4
Smp. 170-171 C.
Analyse : Ber. : N 8, 40%
Gef. : N 8, 35%
Beispiel 19 : Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit 6-Methyl-2-picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5
EMI6.5
Smp. 179-181 C.
EMI6.6
mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3, wobei man aber die freie Base in verdünnter Salzsäure aufkocht und kristallisieren lässt,
EMI6.7
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Chlorhydrat Smp. 200 - 202 C.
Analyse : Ber. : N 6, 73% Gef. : N 6, 73% Freie Base Smp. 195 - 1970 C.
Analyse : Ber. : N 7, 36% Gef. : N 7,38% Beispiel 21 :
EMI7.1
22 g (1/10 Mol) Natriumsalz des 6-Chlor-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 100 cm3 getrocknetem und frisch destilliertem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 16, 3 g (inklusive
EMI7.2
dem Wasserbad rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf etwa 1/2 l gesättigte Kochsalzlösung gegossen, wobei das Reaktionsprodukt ölig ausfällt. Man extrahiert die wässerige Phase mit Essigester und diesen wieder mit verdünnter Salzsäure. Die saure Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Aceton umkristallisiert.
Chlorhydrat Smp. 219-2200C.
Analyse : Ber. N 8, 41% Gef. : N 8, 300/0
Beispiel 22 :
EMI7.3
20 g (1/10 Mol) Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions werden in 60 cm3 Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 13, 4 g (inklusive lolo Überschuss) 3-Dimethylamino- -1-propylchlorid (dest,) hinzugegeben. Man lässt während 5 h über kochendem Wasserbad rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf etwa 0, 8 I gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und das Nutschgut, das noch Kochsalz enthält, zwischen Wasser und Chloroform verteilt.
Das Chloroform wird eingeengt und das zurück-
EMI7.4
mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 3, wobei man aber die freie Base in verdünnter Salzsäure aufkocht, kristallisieren lässt und anschliessend aus Alkohol und wenig verdünnter Salzsäure umkristallisiert :
EMI7.5
EMI7.6
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Beispiel 24 : Aus dem Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhältman mit 3-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5
EMI8.1
Smp. 150 - 151 C.
Analyse : Ber. : N 10, 43%
Gef. : N 10,38%
Beispiel 25 : Aus dem Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion erhält man mit 4-Picolylchlorid nach dem Verfahren nach Beispiel 5
EMI8.2
Smp. 161 C.
Analyse : Ber. : N 10, 43' Gef. : N 10,24%
Beispiel26 :AusdemNHatriumsalzdes6-Methyl-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dionserhältman mit 6-Methyl-2-picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5
EMI8.3
Smp. 135-136 C.
EMI8.4
EMI8.5
: Ber. : N 9, 92%Chlorhydrat Smp. 227 - 2290C (Zers.).
Analyse : Ber. : N zo
Gef. : N 10, 90%
Beispiel 28 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbamisäure- äthylesters erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5
EMI8.6
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Smp. 183-185 C.
Analyse : Ber. : N 12, 33%
Gef. : N 12, 31%
Beispiel 29 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäure- äthylesters erhält man mit 6-Methyl-2-picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5
EMI9.1
Smp. 179-180 C.
Analyse : Ber. : N 11, 82%
Gef. : N 11, 80%
Beispiel 30 : Aus dem Natriumsalz des 6-Chlor-dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions erhält man mit N-ss-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 5, wobei die freie Base durch Aufkochen in äthanolischer Salzsäure ins Chlorhydrat übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert wird,
EMI9.2
Chlorhydrat Smp. 258-2600C (Zers.).
EMI9.3
EMI9.4
Smp. 130- 131OC, Analyse : Ber. :
N 9, 65% Gef. : N 9, 64% Beispiel 32 :
EMI9.5
10 g (1/20 Mol) Natriumsalz des 6-Methyl-dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions werden in 40 cm3 Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren die freie Base aus 11, 8 g (inklusive 10% Überschuss) 2-Chlormethylchinolin-chlorhydrat in etwa 150 ems Benzol hinzugegeben. Man destilliert das Benzol ab und lässt das Reaktionsgemisch während 5/4 h bei 100 - 1050C rühren. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch auf etwa 1/2 1 Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 168-169 C.
Analyse : Ber. : N 8, 80% Gef. : N 8,'79%
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Beispiel 33 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäure äthylesters erhält man mit 2-Chlormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32, wobei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert,
EMI10.1
Smp. 229 - 230 C.
Analyse : Ber. : N 10, 75%
Gef. : N 10, 73%
Beispiel 34 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions erhält man mit 2-Chlormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32
EMI10.2
Smp. 195-196 C.
EMI10.3
stallisiert,
EMI10.4
Smp. 194-195 C.
EMI10.5
stallisiert,
EMI10.6
Smp. 192-193 C.
EMI10.7
mit 2-Chlormethylchinolin nach dem Verfahren von Beispiel 32, wobei man jedoch aus Dioxan umkristallisiert,
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EMI11.1
EMI11.2
Beispiel 38 :
EMI11.3
18, 5 g (1/10 Mol) Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 150 cm3 absolutem Äthanol suspendiert und unter Rühren 16, 5 g (inklusive 100/0 Überschuss) N-ss-Chloräthyl-morpholin hinzugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch während 5 h unter Rühren am Rückfluss kochen. Danach wird das heisseReaktionsgemisch abgenutscht und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen zähflüssigen Sirup, der nach einiger Zeit kristallin erstarrt und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Smp. 117-119 C.
Analyse : Ber. : N 10, 13%
Gef. : N 10, 11%
Beispiel 39 : Aus dem Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions erhält man mit N-ss-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 38, wobei man jedoch durch Aufkochen in verdünnter Salzsäure und Kristallisierenlassen das Chlorhydrat herstellt,
EMI11.4
Chlorhydrat Smp. 255 - 2590C (Zers.).
EMI11.5
äthylesters erhält man mit N-ss-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 38 :
EMI11.6
Smp. 177-178 C.
Analyse : Ber. : C 56,20% H 5, 83% N 11,58% Gef. : C 56,19% H 5, 83% N 11, 58% Sulfat obiger Verbindung : Smp. 199-200 C.
EMI11.7
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:Beispiel 41 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäureallylesters erhält man mit N-ss-Chloräthylmorpholin nach dem Verfahren von Beispiel 38 :
EMI12.1
Smp. 165oC.
Analyse : Ber. : N 10, 62%
Gef. : N 10, 74%
Beispiel 42 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbamisäureallylesters erhält man mit 2-Picolylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5, wobei man jedoch aus Dioxan/Äthylalkohol umkristallisiert,
EMI12.2
Smp. 175-176 C.
EMI12.3
Beispiel 43 :
EMI12.4
13, 2 g (1/20 Mol) Natriumsalz des 6-Brom-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions werden in 40 cm3 Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 6,8 g (10% Überschuss) 3-Dimethylamino-l-propyl- chlorid hinzugegeben. Man lässt während 5 h auf kochendem Wasserbad rühren. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 11 Wasser gegossen, mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Chloroform extrahiert.
Der Rückstand wird nach Abdestillieren des Chloroforms aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Smp. sintert bei 910C und schmilzt bei 1000C.
Analyse : Ber. : N 8, 57%
Gef. : N 8, 50%
Beispiel 44 : Aus dem Natriumsalz des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-6-carbaminsäure- äthylesters erhält man mit l-Dimethylamino-2-propylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 5, wobei man jedoch aus Methylenchlorid umkristallisiert,
EMI12.5
Smp. 181-183 C.
Analyse : Ber. : N 12. 530/0 Gef. : N 12,52%