DE2540552A1

DE2540552A1 - Cycloalkylderivate von 1-aryloxy-3- amino-2-propanolen

Info

Publication number: DE2540552A1
Application number: DE19752540552
Authority: DE
Inventors: Joseph William Epstein; Leon Goldman; Walter Edward Meyer
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1975-09-11
Publication date: 1976-03-25
Also published as: FR2284321A1; JPS51125038A; DD122519A5; SE7510153L; NL7510781A; ES440890A1; BE833291A; FR2284321B1; DK405775A

Description

PFENNING -MAAS - SEILER MEINIG - LEMKE - SPOTT

8000 MÖNCHEN 40 SCHLEISSHEIMERSTR. 299

25 508

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A. Cycloalky!derivate von 1-Aryloxy-3-aminO-2-propanolen

Gegenstand der Erfindung sind neue Cycloalkylderivate von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der Formel I

OCH₀CHCH₉NHR

²I

OH

AY

worin

R Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, 1-Adamantyl, Exo-2-norbornyl oder 1- Indanyl bedeutet,

A für Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen steht,

6098 13/1040

Y Carbamoyl, N-Cyclohexylmethylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Cyano, Amino, Hydroxy-, Morpholin oder einen Rest der Formel

NCHo-C-N

C₂H₅

^C2^H5

ist,

und die Säureadditionssalze sowie die Hydrate dieser Verbindungen .

Die Erfindung ist ferner auf neue Cycloalkylderivate von 1-Aryloxy-2-amino-2-propanolen der Formel II

CH₀CHCH₀NHR ²I ² OH

(II)

(CH₂)₂Y

gerichtet,
worin

R für Cyclohexylmethyl steht, falls Y Carbamoyl bedeutet, und worin R Isopropyl ist, falls Y Cyclohexylcarbamoyl oder Cyclohexylmethylcarbamoyl darstellt,

und die Säureadditionssalze sowie die Hydrate dieser Verbindungen gerichtet.

609813/1040

BRD - 3 -

Weiter bezieht sich die Erfindung auf Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamat, die Säureadditionssalze hiervon sowie die Hydrate hiervon, und auf o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäure, die Säureadditionssalze hiervon, die Hydrate hiervon und die Alkali- sowie Erdalkalisalze dieser Verbindungen.

Die freien Basen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen farblose kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten, einige dieser Verbindungen fallen jedoch auch in Form von ölen an, die sich in kristalline Säureadditionssalze überführen lassen. Die Basen sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, lösen sich jedoch in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, N,N-Dimethylformamid, Dirne thylsulfoxid oder Chloroform. Sie bilden mit einer Reihe salzbildender organischer und anorganischer Verbindungen Säureadditionssalze. Die Herstellung entsprechender Säureadditionssalze erfolgt durch Vermischen der freien organischen Base mit einer äquivalenten Menge Säure, zweckmäßigerweise in einem neutralen Lösungsmittel. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure oder Gluconsäure. Die dabei erhaltenen Salze sind im allgemeinen in Wasser und niederen Alkanolen, wie Methanol, löslich. Die o-C3~Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäure kommt in einer im wesentlichen neutralen zwitterionischen Form vor und kann entweder, wie oben angegeben, Säureadditionssalze oder auch Alkali- sowie Erdalkalisalze bilden. Die letztgenannten Salze entstehen durch Umsetzen mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Hydroxids oder Carbonats, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesiumhydroxid oder -carbonat. Für die erfindungsgemäßen Zwecke sind die organischen freien Basen und Zwitterionen ihren nicht toxischen Säureadditionssalzen sowie Alkali- und Erdalkalisalzen äquivalent. Die erfindungsgeraäßen

098 13/1040

Verbindungen weisen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf,und zum Gegenstand der Erfindung gehören daher auch die racemischen Gemische sowie die optisch aktiven Isomeren mit den absoluten D- und L-Konfigurationen.

Die erfindungsgemäßen Cycloalkylderivate von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der oben angegebenen Formeln I und II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

(' μ OCH₂X

worin A und Y die bei der Definition der Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben oder worin A die bei der Definition der Verbindungen der Formel II angegebene Bedeutung -CH₂CH₃- hat, mit der Maßgabe, daß, falls der Substituent Y für Amino steht, dieser Rest durch eine entsprechende Gruppe in geeigneter Weise geschützt ist, und zwar entweder durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie die Carbobenzyloxygruppe, wobei sich die hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe anschließend entfernen läßt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie eine Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder wässrigem Äthanol, wobei man die Abspaltung durch die Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstofffsäure oder Oxalsäure, beschleunigen oder zu Ende führen kann, oder durch eine hydrolysierbare Schutzgruppe, wie eine Alkanoylgruppe mit bis·zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe, wie die Benzoylgruppe, wobei man diese Schutzgruppen nach erfolgter Umsetzung durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie Ammoniak, einem

609813/1040

Niederalkylamin, einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, oder einem Erdalkalihydroxid, wie Calciumhydroxid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder
Äthanol, entfernen kann, und worin X für

-CH CH₂ oder -CHOHCH₂Z

(oder für ein Gemisch solcher Verbindungen, bei denen X beide Bedeutungen hat), steht und Z Halogen, Alkylsulfonat oder Aryl sulfonat, wie Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat,
bedeutet, mit einem Amin der Formel RNH~, worin R die
oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegebenen
Bedeutungen hat, umsetzt.

Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder erhöhter
Temperatur, wie 50 bis 120 ⁰C,durchgeführt werden. Man kann bei atmospärischem Druck oder bei erhöhten Drücken unter Erhitzen in einem verschlossenen Reaktionsgefäß arbeiten. Die Reaktion kann mit einem Amin der Formel RNH₂, worin R die
oben bei den Verbindungen der Formeln I und II angegebenen
Bedeutungen hat, im Überschuß oder in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Methanol oder Isopropanol,
durchgeführt werden.

Das für obiges Verfahren benötigte Ausgangsmaterial_f worin X

für CH CH₂ oder -CHOHCH₂Z steht, oder

das ein Gemisch dieser beiden Verbindungen ist, kann hergestellt werden, indem man das entsprechende Phenol mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlorhydrin, in Gegenwart einer
Base, wie eines Alkalihydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid, oder eines Erdalkalihydroxids, beispielsweise Calciumhydroxid, oder eines Amins, beispielsweise Piperidin, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol,

609813/1040

oder in überschüssigem Epichlorhydrin in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels, bei Umgebungstemperatur oder bei 75 bis 110 ⁰C umsetzt.

Zu dem Ausgangsmaterial für obiges Verfahren, bei dem der Substituent X der Formel -CHOHCH₂Z für Alkylsulfonat oder Arylsulfonat steht, kann man gelangen, indem man ein Glycol, bei dem Z Hydroxy bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y nicht für Hydroxy oder Amino steht, mit einem Alkylsulfonylhalogenid, einem Arylsulfonylhalogenid oder einem Anhydrid der entsprechenden Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Umgebungstemperatur umsetzt. Die oben angeführten Glycole lassen sich herstellen durch Umsetzen des entsprechenden Phenols mit 2,3-Epoxypropan-1-ol oder 3-Chlor-1 ,2-propandiol in Gegenwart einer Base der oben erwähnten Art in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, oder durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel

OCH₂CH-CH₂

du CH

mit einer Säure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, v/ie Wasser oder Äthanol oder einem Gemisch beider. Die Herstellung des Ausgangsmaterials für das obige Verfahren erfolgt durch Umsetzen eines geeigneten Phenols der oben beschriebenen Art mit dem Acetonit von 3-Chlor-1,2-propandiol in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol.

609813/1040

— "7 —

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von CycloalkyIderivaten von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der oben angegebenen Formel I und II, durch Umsetzen eines Phenols der Formel

worin A und Y die oben bei den Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben oder worin der Substituent A für den bei den Verbindungen der obigen Formel II angegebenen Rest -CH-CH-- steht, mit einer Verbindung der Formel

Z-CH₂CHOHCk₂KHR Oder CH₃ CHCH₂NHR ,

worin Z die oben angegebene Bedeutung hat und R die gleichen Bedeutungen besitzt, wie sie oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegeben sind. Dieses Verfahren kann in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines Erdalkalihydroxids, wie Calciumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 C durchgeführt werden.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von CycloalkyIderivaten von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der oben angegebenen Formeln I und II geschaffen, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel III

OCH₂CHCH₂NH₂ OH

(HD;

609813/1040

worin A und Y die oben bei den Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutung haben, mit einer Carbonylverbindung, wie einem Cycloalkanon mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, 1-Indanon oder 2-Norbornanon, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, oder eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Platin oder Palladium, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, oder eines Alkaliborhydrids, wie Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Kthanol, umgesetzt. Falls der Substituent A für Vinylen steht oder falls das Keton

1-Indanon ist, dann wird das Verfahren selbstverständlich unter Verwendung von Alkaliborhydrid durchgeführt. Falls der Substituent Y Amino bedeutet, dann ist diese Gruppe selbstverständlich, wie oben angegeben, mit einer nicht hydrogenolysierbaren Schutzgruppe versehen. Zur Synthese von Verbindungen der Formel II wird eine Verbindung der Formel III, worin A für -CH₂CH₂- steht, entweder mit Aceton, falls Y für Cyclohexylcarbamoyl oder Cyclohexylmethylcarbamoyl steht, oder mit Cyclohexancarboxaldehyd, falls Y Carbamoyl bedeutet, in der vorstehend beschriebenen Weise umgesetzt.

Die oben angegebenen und als Ausgangsmaterial für das oben genannte Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

OCH₂X,

worin die Substituenten X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, in bekannter Weise, mit Ammoniak umsetzt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in einer Umsetzung von Verbindungen der Formel III, worin A und Y die oben für die Verbindungen

609 813/1040

der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenid-,einem Alkylsulfonyloxy- oder einem Arylsulfonyloxyderivat eines Cycloalkans mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, mit 1-Adamantyl-, 1-Norbornyl- oder 1-Indanylhalogeniden oder mit Alkylsulfonaten oder Arylsulfonaten in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Natriumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 ⁰C. Die Synthese von Verbindungen der Formel II erfolgt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III, worin A für -CH₂CH₃-steht, mit einem Isopropylhalogenid oder -sulfonat, wie Isopropylbromid, falls Y Cyclohexylcarbamoyl oder Cyclohexylmethylcarbamoyl bedeutet, oder mit einem Cyclohexy!methylhalogenid oder -sulfonat, wie Cyclohexylmethyl-p-toluolsulfonat, falls Υ Carbamoyl ist, in der oben angegebenen Weise.

Die erfindungsgemäßen Cycloalkylderivate von 1-Aryloxy~3-amino-2-propanolen der oben angegebenen Formeln I und II können hergestellt werden durch Hydrogenolyse einer Verbindung der Form IV

OCH₂CHCH₂NRR' H

(IV)

worin A, Y und R die oben bei den Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß A nicht für Vinylen und R nicht für 1-Indanyl steht, und ferner R¹ eine hydrogenolysierbare Schutzgruppe, wie die Benzylgruppe, ist, die sich mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie Platin oder Palladium-auf-Kohle, unter den angegebenen Bedingungen abspalten läßt.

609813/1040

Das Ausgangsmaterial für obiges Verfahren läßt sich herstellen durch Umsetzen einer Verbindung der Formel

OCH₂X ,

worin A, Y, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel RR¹NH₇ worin R und R¹ die oben für die entsprechenden Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutung besitzen, unter den für diese Reaktion beschriebenen Bedingungen, falls das Amin die Formel RNH₅ hat, oder durch Umsetzen eines geeigneten Phenols der Formel

worin A und Y die oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

Z-CH₂CHOHCh₂NRR¹ oder CH₃ CHCH₂NRR¹,

worin R die oben für die Verbindungen der Formeln I und II genannten Bedeutungen besitzt, unter den für diese Reaktion beschriebenen Bedingungen, wobei der Rest -NRR¹ durch den Rest -NHR ersetzt wird.

609813/1040

- ti -.

Die erfindungsgemäßen Alkanolamine der Formeln I und II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V

OCH₂-CH-CH₂

C₆H₅

worin A, Y und R die oben bei den Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure, wie Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 110 ⁰C hydrolysiert.

Das Ausgangsmaterial für obiges Verfahren läßt sich herstellen, indem man das Alkalisalz eines entsprechenden Phenols der oben beschriebenen Art, wobei der Substituent Y in geeigneter Weise geschützt ist, falls Y Amino bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

. ^C6«5

worin Z die oben angegebene Bedeutung hat und R die für die Verbindungen der Formeln I und II genannten Bedeutungen besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder bei 70 bis 110 ⁰C umsetzt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V besteht darin, daß man 'eine Verbindung der Formel

609813/1040

OCH₂X ,

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für

~"CH

CH

steht, und wobei der Substituent Y entsprechend geschützt ist, falls Y Amino bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

CH=N-R ,

worin R die oben bei den Verbindungen der Formeln I und II angegebene Bedeutung hat, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei 70 bis 110 ⁰C umsetzt.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Alkanolamine geschaffen, das darin besteht daß man eine Verbindung der Formel

OCH₂CH-CH₂

I I

0 N-R ,

Il

609813/1040

worin A, Y und R die oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base, wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid, oder einem Erdalkalihydroxid, beispielsweise Calciumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol oder Kombinationen hieraus, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 90 ⁰C unter Bedingungen umsetzt, bei denen es zu keiner Hydrolyse des Substituenten Y kommt, falls dieser Substituent Y Carbamoyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano bedeutet.

Das für obiges Verfahren benötigte Ausgangsmaterial läßt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

y- OCH₂CH—CH₂ ,

YA

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben (mit der Maßgabe, daß der Substituent Y in der beschriebenen Weise geschützt ist, falls Y Amino bedeutet, und daß dieser Substituent Y ferner auch entsprechend geschützt ist, falls Y für Hydroxy steht) mit einem Isocyanat der Formel RNCO, worin R die oben bei den Verbindungen der Formeln I und II angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung eines Lithiumbromidtributylphosphinoxid-Komplexes oder eines Lithiumbromidhexamethylphosphoramid-Komplexes als Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, bei Temperaturen von 80 bis 140 ⁰C umsetzt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolamine besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

609813/1040

OCH₀CCH₀NRR' , ²Il ² O

worin A, Y_r R und R' die für die Verbindungen der Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, bei Umgebungstemperatur umsetzt.

Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

OCH₂CCH₂Z 0

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für Brom oder Chlor steht (mit der Maßgabe, daß der Substituent Y in der beschriebenen Weise entsprechend geschützt ist, falls Y Amino bedeutet, und daß Verbindungen obiger Art ausgeschlossen sind, falls Y Morpholin oder den Rest der Formel

-C-N ,NCH₀CN (C₀Hc) _o / 2„ 2 5 2

/
0 N / 0

bedeutet) mit einem Amin der Formel RNH₂ oder der Formel RR¹NH, wobei die Substituenten R und R¹ die oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Natriumcarbonat, bei Temperaturen von 60 bis 90 ⁰C umsetzt. Das für dieses Verfahren benötigte Ausgangsmaterial läßt sich herstellen, indem man ein Keton der Formel

609813/1040

OCHoCCHo

²S ■

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bedingungen, bei denen der Substituent Y nicht beeinträchtigt wird, mit Brom oder Chlor umsetzt, wobei jedoch Verbindungen der obigen Art ausgeschlossen sind, falls A Vinylen bedeutet. Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren kann hergestellt werden, indem man ein Phenol der Formel

OH ,

X /

YA

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben (mit der Maßgabe, daß der Substituent Y in der angegebenen Weise entsprechend geschützt ist, falls Y für Amino steht, und daß Verbindungen der obigen Art ausgeschlossen sind, falls Y Morpholinyl oder den Rest der Formel

bedeutet) mit einem Halogenaceton, wie Bromaceton oder Chloraceton, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ν,Ν-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Kaliumcarbonat, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 ⁰C umsetzt.

609813/1040

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolamine der Formeln I und II besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

OCH₀CHCH-N-R , 2, 2,

/ ^d

OH NO

worin A, Y und R die oben für die Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben, unter Verwendung einer Base, wie Ammoniak, oder eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, unter milden Bedingungen, bei denen die Gruppe Y nicht verändert wird, hydrolysiert. Das Ausgangsmaterial für dieses Verfahren läßt sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

CH₂CHO

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel RN(NO)CH₃, worin R die bei den Verbindungen

der Formeln I und II genannten Bedeutungen besitzt, unter Bedingungen der Adolkondensation, beispielsweise unter Verwendung einer Base, wie Kaliumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Umgebungstemperatur

oder bei 50 bis 70 ⁰C umsetzt. Das für dieses Verfahren benötigte Ausgangsmaterial kann ebenfalls durch Umsetzen eines geeigneten

Phenols mit einem Halogenacetaldehyd, wie Chloracetaldehyd, mit in der für die Kondensation von Halogenaceton mit Phenolen beschriebenen Weise hergestellt werden.

609813/1040

Bei bestimmten Umsetzungen der erfindungsgemäßen Alkanolamine sind selbstverständlich Schutzgruppen erforderlich, wie sie die

3 4
Substituenten R und R der Verbindungen der Formel VI

OCH₂CHCH₂NRR³

OR⁴ <^VI>

darstellen, worin A, Y und R die oben für Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben und die Substituenten R und R gleiche oder verschiedene hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppen sein können, wie sie oben zum Schutz des Substituenten Y bei Formel I angeführt sind, falls dieser Substituent Y Amino bedeutet. Wahlweise

3 4
können die Substituenten R und R auch miteinander verbunden sein, so daß durch eine einzige Schutzgruppe sowohl das Sauerstoffatom als auch das Stickstoffatom geschützt wird. Eine Schutzgruppe dieser Art kann beispielsweise ein Rest der Formel

_β .CHR sein, worin R für Wasserstoff oder Alkyl oder Aryl

mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, wie für Isopropyl oder Phenyl, so daß zusammen mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen ein Oxazölidinring entsteht. Diese Schutzgruppe läßt sich entfernen, indem man die Verbindung beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis. 100 ⁰C hydrolysiert.

809813/10 4 0

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

OCH CHCH₉NH-R OH

A-Y

worin R Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylmethyl, Exo-2-norbornyl, 1-Adamantyl oder 1-Indanyl ist, A für Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen steht und Y Carbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Cyclohexylmethylcarbamoyl, Hydroxyl, Amino, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Morpholin oder einen Rest der Formel

0 ο

Il

-C-N N-CH -C-N ' ^Δ ^J

^C2^H5

bedeutet, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel

OCH₀CCH₉NHR . 0

worin A, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert.

609813/1040

Ferner ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminen der Formeln I und II gerichtet, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formeln I oder II, worin Y für eine funktionelle Gruppe steht, in eine andere Verbindung überführt, bei der Y eine andere funktionelle Gruppe bedeutet. So läßt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel I, bei der Y für Cyano steht, zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Y Carbamoyl bedeutet, in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, sowie in Gegenwart von 6 bis 12 % Wasserstoffperoxid, wenn der Alkanolaminrest in der beschriebenen Weise geeignet geschützt ist, in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel, wie Wasser, bei Temperaturen von 50 bis 100 C_r oZex In Gegenwart eines sulfonierten Polystyrolharzes,

wie IRA* '-40O-(OH)-Harz, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, oder in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure oder dem Komplex aus Bortrifluorid und Essigsäure, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatür, hydrolysiert.

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y Cyano bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der Y für Amino steht, beispielsweise unter Einsatz von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol (mit der Maßgabe, daß A nicht für Vinylen steht), oder mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhter ^Temperatur, beispieslweise bei Rückflußtemperatur, reduziert werden.

Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamat läßt sich herstellen durch Umsetzen des entsprechenden Alkyl- oder Arylesters, wie n-Hexyl-p-p-cyclohexylamino^-hydroxypropoxy)hydrocinnamat, mit Äthanol in Gegenwart einer Säure,

609813/104

wie p-Toluolsäure, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 ⁰C.

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y Alkoxycarbonyl bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der Y für Carbamoyl steht, durch Umetzen mit Aminen der Formel NHRR¹, worin R die bei den Verbindungen der Formeln I und II angegebenen Bedeutung hat und R¹ obige Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 C überführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y Alkoxycarbonyl bedeutet, läßt sich in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der Y für Hydroxy steht, in Gegenwart eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur oder bei Rückflußtemperatur reduzieren.

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y für Carboxyl steht, kann zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Y Alkoxycarbonyl bedeutet, beispielsweise durch Umsetzen mit einem niederen Alkanol, das normalerweise als Lösungsmittel dient, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, verestert werden. Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamat kann nach dem oben beschriebenen Verfahren somit durch Umsetzen von p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäure mit Äthanol in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y Carboxy bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel VI, bei der Y für Carbamoyl oder N-substituiertes Carbamoyl steht, durch

6098 13/ 1040

Umsetzen des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak, Cyclohexylamin, Cyclohexylmethylamxn, Dimethylamin oder

in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise jedoch unter Raumtemperatur, überführt werden. Das entsprechende Säurechlorid kann aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VI, bei denen Y Carboxyl bedeutet, durch Umsetzen mit einem Säurehalogenid, wie Thionylchlorid oder Oxaly!chlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, wie bei 50 bis 100 ⁰C, hergestellt werden. Die entsprechenden Verbindungen der Formel VI, bei denen Y Carbamoyl oder N-substituiertes Carbamoyl bedeutet, können dann in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II überführt werden, indem man die Schutzgruppen R und R in der beschriebenen Weise abspaltet.

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y Carboxyl bedeutet, kann zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Y für Hydroxy steht, mit einem Metallhydrid, wie Lithiumalurainiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur oder bei Rückflußtemperatur reduziert werden.

Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y Carbamoyl bedeutet, kann zu einer Verbindung der Formel VI, bei der Y für Cyano steht, unter Verwendung von wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, dehydratisiert werden.

609813/104 0

_ OO

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y Carbamoyl oder Morpholinylcarbonyl bedeutet, läßt sich zur entsprechenden ' Verbindung der Formel I, bei der Y für Amino oder Morpholinyl steht, mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur oder bei Rückflußtemperatur reduzieren.

Eine Verbindung der Formel I, bei der Y Carbamoyl oder N-substituiertes Carbamoyl ist, kann zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Y Carboxyl bedeutet, hydrolysiert werden, indem man erstere mit einer Base, wie Natriumhydroxid in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, bei erhöhter Temperatur, wie Rückflußtemperatur, oder in Gegenwart einer Säure, wie Phosphors,
hydroIysiert.

wie Phosphorsäure, bei erhöhter Temperatur, wie 50 bis 100 C,

Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y für Amino steht, kann in eine Verbindung der Formel VI, bei der Y Hydroxy bedeutet, überführt werden, indem man erstere mit salpetriger Säure in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie wässriger Essigsäure, bei 0 bis 10 C oder bei Umgebungstemperatur umsetzt.

Aus einer Verbindung der Formel VI, bei der Y Halogen, wie Brom, oder Alkylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder ein Arylsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet, kann man eine Verbindung der Formel VI, worin Y für Cyano steht, herstellen, indem man erstere mit einem Metallcyanid, wie Kaliumcyanid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 ⁰C umsetzt.

Die Ausgangsmaterialien für obiges Verfahren können aus Verbindungen der Formel VI, worin Y Hydroxy bedeutet, hergestellt werden, indem man letztere mit einem Halogeniermittel, wie

609813/1040

Phosphartribromid, oder einem Alkylsulfonylhalogenid oder -anhydrid, wie Methansulfonylchlorid oder Methansulfonylanhydrid, oder einem Arylsulfonylhalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Umgebungstemperatur umsetzt.

Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y Halogen, wie Brom, oder Alkylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet, läßt sich in eine Verbindung der Formel VI, bei der Y für Amino steht, tiberführen, indem man erstere mit Ammoniak in einem geschlossenen Reaktionsgefäß bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 C oder mit einem Alkal!phthalimid, wie Kaliumphthalimid, unter zur Gabriel-Synthese geeigneten Bedingungen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 ⁰C unter nachfolgender Abspaltung der Phthaloylgruppe mit einem Amin, wie Hydrazin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder bei 50 bis 100 ⁰C, und anschließendem Erhitzen mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei 50 bis 100 C umsetzt.

Die Erfindung ist weiter auf ein Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminen der Formeln I und II gerichtet, bei dem eine Verbindung der Formel I oder II, worin A für Vinylen steht, mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur, wie 50 bis 100 ⁰C, bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck reduziert wird.

Verbindungen der Formeln I und II, worin A Vinylen bedeutet, lassen sich herstellen durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel VII

6 098 1 3/ 10 40

CHO

- 24 -.

OCH₂CHCH₂NHR OH

(VII)

worin R die für die Verbindungen der Formeln I und II beschriebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel WCH₂CO₃H, worin W für Cyano, Carboxy, Carbamoyl oder N-substituiertes Carbamoyl, wie N-Cyclohexylcarbamoyl, N-Cyclohexylmethylcarbamoyl oder

-CON NCH₂CON(C₃H₅)₂

steht, in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Pyridin, bei erhöhter Temperatur, wie 80 bis 110 ⁰C. Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamat kann nach diesem Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin R Cyclohexyl bedeutet, mit Äthylwasserstoffmalonat zu Äthyl-p-(3-cyclohexylamine^-hydroxypropoxy)cinnamat umsetzt, und diese Verbindung läßt sich dann nach dem oben beschriebenen Verfahren hydrieren.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, bei denen A Vinylen bedeutet, besteht darin, daß man eine Verbindung der oben genannten Formel VII mit einer Verbindung der Formel WCH₂PO(OR )-, worin W obige Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß W nicht für Carboxy steht, und R Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, bedeutet, unter für eine Wittig-Reaktion geeigneten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, bei Umgebungstemperatur umsetzt.

609813/1040

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminen der Formel I, bei denen A Äthylen bedeutet, und Y für Amino steht, besteht darin, daß man den Aldehyd der obigen Formel VII, worin R die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Temperaturen von unter 25 ⁰C, beispielsweise bei 5 ⁰C, unter anschließender Ansäuerung mit einer milden Säure, wie verdünnter Chlorwasserstoff säure, Natriumbisulfat oder 5-prozentiger Essigsäure, zu einer Verbindung der Formel

?^H

OCH₂CHCH₂NHR ,

CH=CHNO₂

worin R obige Bedeutung hat, umsetzt und diese Verbindung dann mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder mit Wasserstoff oder einem geeigneten Katalysator, wie Palladiumauf-Kohle, in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol oder Essigsäure, bei Umgebungstemperatur oder 50 bis 100 ⁰C reduziert.

Alkanolamine der Formel VI, worin Y für Cyano steht, lassen sich durch Umsetzen von !minen der Formel

OCH₀CHCH₀NRR

OR⁴

CH₂CH=NH

6098 1 3/ 10A0

3 4
worin R, R und R die bei Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Dehydratisiermittel, wie Essigsäure— anhydrid allein oder in Kombination mit Natriumacetat, herstellen.

Zu Alkanolaminen der Formel Vl, bei denen Y Hydroxy bedeutet, kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel VIII

OCH₀CHCH-NRR³

^2| λ OR⁴

ACHO (VIII).

3 4
worin R, R und R die bei Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, unter Bedingungen einer Meerwein-Pondorf-Verley-Reduktion, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalialkoxids, wie Aluminiumisopropoxid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, reduziert. Die Reduktion kann wahlweise auch unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Umgebungstemperatur vorgenommen werden.

Alkanolamine der Formel VI, bei denen Y Cyano, Hydroxy, Amino oder Morpholinyl bedeutet, können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX

6098 1 3/ 1040

CH₂CHCH₂NRR³

OR⁴ . (ix),

CH=CH-CH₂HaI

3 4

worin R, R und R die bei den Verbindungen der Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen, beispielsweise für Brom, steht, mit bestimmten nukleophilen Mitteln umsetzt. Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y für Cyano steht, läßt sich somit herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IX mit einem Cyanidsalz, wie Natriumcyanid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Promotors, wie eines Metalljodids, beispielsweise Natriumjodid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise bei 15 bis 50 C, umsetzt. Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y Hydroxy bedeutet, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX mit einer Quelle für Hydroxidionen, wie wässrigem Natriumcarbonat, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, hydrolysiert. Eine Verbindung der Formel VI, bei der Y für Amino oder Morpholinyl steht, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit Ammoniak oder Morpholin in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Umgebungstemperatur oder 50 bis 100 C hergestellt werden.

609813/1040

Zu Verbindungen der Formel IX kann man gelangen, indem man eine Verbindung der Formel

OCH₂CIICh₂NRR³ OR*

CH=CHCH3

3 4
worin R, R und R die für Verbindungen der Formeln VI angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogeniermittel, wie N-Bromsuccinimid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart einer Spur eines Peroxids, wie Benzoylperoxid, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, umsetzt.

Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien können aus Propeny!phenolen der Formel

CH=CHCH₃

unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, mit der Maßgabe, daß keine Verfahren eingesetzt werden dürfen, bei denen eine katalytische Hyrierung erforderlich ist.

Verbindungen der Formel VI, bei denen Y für Carboxyl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der

6098 1 3/ 10A0

3 4
Formel VIII, worin R, R und R die bei den Verbindungen der Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Kaliumpermanganat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 40 bis 60 ⁰C, umsetzt.

Zu Verbindungen der Formel VI, bei denen Y Amino bedeutet, kann man gelangen, indem man einen Aldehyd der Formel VIII,

3 4
worin R, R und R die bei den Verbindungen der Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Gemisch aus Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raneynickel, bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Erwärmen in einem geschlossenen Reaktionsgefäß, einer reduktiven Aminierung unterzieht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere zur Behandlung und Verhinderung von Cardioarrhythemie. Sie besitzen eine niedrige ß-adrenalinblockierende Wirkung ( 25 % oder weniger als diejenige von dl-Propanolol) und führen daher zu keiner Herzdepression. Die antiarrhythmische Wirksamkeit dieser neuen Verbindungen wird durch einen entsprechenden Versuch am Meerschweinchen bestimmt. Das Prinzip dieses Versuchs besteht darin, daß man Meerschweinchen durch intravenöse Verabreichung des cardischen Glycosids Thevetin eine Herzarrhythmie induziert und untersucht, ob und wie lange der jeweilige Wirkstoff das Einsetzen dieser Herzarrhythmie verzögern kann. Hierzu werden männliche Meerschweinchen vom Stamm Hartley, die 400 bis 600 g wiegen, zunächst durch untraperitoneale Injektion von 1500 mg Urethan pro kg Körpergewicht anästhisiert. Anschließend kanüliert man die Trachea, woauf man zu Infusionszwecken die rechte und linke Jugularvene kanüliert. Zur Messung der Herzgeschwindigkeit des Tieres werden die Leitungen derart verbunden, daß sie einem EKG mit Leitung Il entsprechen.

609813/1040

In normaler Salzlösung gelöstes Thevetin wird in die linke Jugularvene mit konstanter Geschwindigkeit von 100 mg/kg Körpergewicht/0,1 ml Thevetinlösung/Minute infundiert, wobei es bei den Vergleichstieren nach 14,9 + 0,9 Minuten zu einer Herzarrhythmie kommt, was sich durch den Verlust der P-Welle im Elektrokardiogramm zeigt, und dieser Punkt wird als Endpunkt genommen. Der jeweils zu untersuchende Wirkstoff (100 mg) wird in 1 bis 4 ml eines geeigneten Lösungsmittels gelöst, wie normaler Salzlösung, 25 %-iger 0,1 η Chlorwasserstoffsäure in normaler Salzlösung, 25 %-igem 0,1 η Natriumhydroxid in normaler Salzlösung, 25 %-igem Äthanol in normaler Salzlösung, 25 %-igem Propylenglycol in normaler Salzlösung, einem 1:1-Gemisch aus Äthanol und Propylenglycol oder einem 1:1:1-Gemisch aus 0,1 η Chlorwasserstoff säure, Äthanol und Propylenglycol, und zwar je nach der Löslichkeit der jeweils verwendeten Verbindung. Einer anderen Reihe von Tieren infundiert man über eine Zeitspanne von 5 Minuten in die rechte Jugularvene eine solche Menge der obigen Lösung, daß man eine Gesamtdosis von 5, 10 oder 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht erhält, wobei man 7 bis 8 Minuten darauf mit der Infusion der Thevetin-Lösung in die linke Jugularvene beginnt. Die Zeit bis zum Verschwinden der P-Welle bei der hierbei untersuchten Tiergruppe wird mit der entsprechenden Zeit bei der Vergleichsgruppe verglichen. Gelegentlich zeigt die Verbindung gewisse Anzeichen einer Toxizität, wenn man sie in der maximal zulässigen Dosis verabreicht. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen; wenn sie den durch Thevetin induzierten Verlust der P-Welle wenigstens 20 Minuten verzögert. Bei einer repräsentativen Versuchsserie zeigen typischen erfindungsgemäße Verbindungen eine antiarrhytmische Wirksamkeit, wenn man sie nach dem angegebenen Verfahren in den aus der folgenden Tabelle I hervorgehenden intravenös verabreichten Dosen untersucht.

Die ß-Adrenalin blockierende Wirkung wird am Meerschweinchen anhand des sogenannten Atrialbandversuchs ermittelt. Hierzu werden Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von

609813/1040

4OO bis 600 g durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Im Anschluß daran wird das Herz rasch entfernt und in ein mit Ringer-Locke-Lösung gefülltes Schälchen gegeben, wobei man durch die Lösung Sauerstoff leitet. Die beiden Atrien werden von den Ventrikeln getrennt und in ein auf konstanter Temperatur von 30+1 ⁰C gehaltenes isoliertes Organbad gelegt. Die Kontraktionskraft der Atrien wird auf einem Grass-Polygraph aufgezeichnet, indem man ein Ende eines Atriums mit einem Grass-Force-Displacement-Transducer (FT-03) verbindet, nachdem eine Zugspannung von 1,0g angelegt ist. Nach einer anfänglichen Stabilisierungszeit von 1O bis 15 Minuten werden

dem Bad steigende Mengen Isoproterenol (1 χ 10 "^ Mol bis

—7 —2

I χ IO Mol, gelöst zu 10 Mol in normaler Salzlösung, die

10 Mol Ascorbinsäure enthält) zugegeben, und man erhält auf diese Weise eine Dosis-Wirkungs-Kurve. Nach wiederholtem Waschen der Atrien versetzt man das Bad in einer Konzentration von 1O Mol mit der jeweils zu untersuchenden Verbindung oder dem ß-Adrenalinblocker dl-Propanolol in 10 -molarer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie destilliertem Wasser, normaler Salzlösung,

II bis 15 %-iger 0,1 η Chlorwasserstoffsäure in destilliertem Wasser oder normaler Salzlösung, 11 bis 15 %-igem Äthanol in destilliertem Wasser oder normaler Salzlösung oder 11 bis 15 %-igem Propylenglycol in destilliertem Wasser. 15 Minuten später werden die Versuche mit Isoproterenol wiederholt. Die Dosis-Wirkungskurve von Isoproterenol in Gegenwart und in Abwesenheit des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs wird auf halblogarithmischem Papier mit sieben Dekaden aufgetragen. Die relativen Wirksamkeiten der untersuchten Verbindungen, bezogen auf die für eine 50-prozentige Inhibierung der Isoproterenolwirkung im Vergleich zu dl-Propranolol (Propranolol = 100 %) erforderliche Menge, gehen aus der folgenden Taelle I hervor.

609813/1040

Tabelle

Verbindung 2-/o-(S-Cyclopropylamino^-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

2-/0-(3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamidhydrat (4:1)

2-/0-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

2-/o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamidhydrat (8:1) 2-/0- (3-CycloheptylaInino-2-hydroxypropoχy) phenyl/acetamid 2-/m-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid 2-/p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid 2-/_p~ (3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl/acetamid

o- P-Cyclopropylamino^-hydroxypropoxy) hydrocinnamamidhemifumarat-hemihydrat

ο-(3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid

ο- (S-Cyclopentylamino^-hydroxypropoxy) hydrocinnamamidhemifumurat

Antiarrythmische Aktivität

am Meerschweinchen mit Thevetin-Infusion

Dosis Zeit (Mini bis zum
(mg/kg, Verschwinden der
i. v.) P-Wellen

15,0

10,0

40,0 + 5,3

15,0	23,6 ±	2,0
15,0	34,0 +_	5,0
18,3	34,5 +	0,3
15,0	31,0 +	11,2
10,0	23,9 +_	2,7
10,0	31,0 +_	6,2
17,7	22,8 +	0,3
10,0	35,0 J₁	6,3
9,6	33,9 +	4,6

36,9

1,7

ß-Blocker-Aktivitat

Prozent an dl-Propranolol

5 3

24 3

14 24

10

in

cn cn

JN)

Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung

o-(B-Cyclohexylamino-^-hydroxypropoxy)hydrocinnamamidhemifumarat

N-Cyclohexylmethyl-o-(S-cyclohexylamino-^-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid

4-/o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamoyl/-N,N-diäthy1-1-piperazinacetamiddihydrochlorid

o-(3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid-hemifumarat

o-(3-Cyclooctylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid-hemifumarat

o-(3-Cyclononylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid-hemifumarat

o-(3-Cyclodecylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamidhemifumarat

o-(3-Cycloundecylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid-hemi fumarat-sesquihydrat

o-/2-Hydroxy-3-(exo-2-norbornylamino)propoxy/hydrocinnamamid-hemifumarat

Antiarrythmische Aktivität

am Meerschweinchen mit Thevetin-Infusion

Dosis (mg/kg, i. v.)	Zeit (Min.) bis zum Verschwinden der P-Wellen	±	1,5
10,0	39,4		2,8
2,8	20,0		1,6
6,1	21,9	±	4,8
10,0	40,2	+	2,7
.10,0	44,8	+_	7,0
15,0	39,5	+_	6,6
15,0	49,7	+	6,1
15,0	27,1	+	4,5
25,0	33,2

ß-Blocker-Aktivität

Prozent an dl-Propranolol

10

14

6 KJ

17

Tabelle

(Fortsetzung)

Verbindung

O-/3- (1-Adamantylamino) -2-hydroxypropoxy_/hydrocinnamamid-hemifumarat-hydrat und hydrochlorid-hemihydrat

o-/2-Hydroxy-3- (indanylamino) propoxy_/hydrocinnamamid

o- |3-/^(Cyclohexylmethyl) amino/-2-hydroxypropoxy?-hydrocinnamamid

N-Cyclohexyl-o-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-hydrocinnamamid

N-Cyclohexylmethyl-o-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid

m-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamid

p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)cinnamamid

p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamidhydrochlorid

p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamamidhemifumarat Antiarrythmisehe Aktivität

am Meerschweinchen
mit Thevetin-Infuslon

Dosis Zeit (Min.) bis zum
(mg/kg, Verschwinden der
i. v.) P-Wellen

10,0
10,0

8,2

25,0

29,9
31,1

2,7
2,3

37,1 + 7,7

15,0	28,4	+ 2,6
5,0	25,3	+ 5,7
4,0	27,6	±²'⁴
25,0	21,4	+ 2,5
15,0	32,2	+ 1,8
15,0	43,0

24,4 + 1,4

ß-Blocker-Aktivität

Prozent an dl-Propranolol·

16

15 24

5 8

10

Tabelle I (Fortsetzung)

cx> ο cc

Verbindung

I-/?- (3-Aminopropyl) phenoxy_/-3-cyclohexylamino-2-propanol

l-Cyclohexylamino-S-Zo- (3-morpholinopropyl) phenoxy_/-2-propanoi

o-(S-Cyclohexylamino-^-hydroxypropoxy)hydrocinnamonitril-hydrochlorid

fithyl-p-(3-cyclohexylamino-2~hydroxypropoxy)hydrocinnamat

l-Cyclohexylamino-S-Zo- (3-hydroxypropyl) phenoxy_/-2-propanol-hemifumarat

l-Cyclohexylamino-S-Zp- (3-hydroxypropyl) phenoxy/-2-propanol-hemifumarat

o-(3-Cyclohexylamlno-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäurehydrochlorid

2-/0- (3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/-N,N-dimethylacetamid-hydrochlorid

Antiarrythmische Aktivität

am Meerschweinchen ff.it Thevetin-Infusion

Dosis Zeit (Min.) bis zum
(mg/Kg, Verschwinden der
i. v.) P-Wellen

1O,O

9,5

28,4 + 0,9

21,5 + 2,3

9,1	23,0	+ 1,2
10,0	30,1	+ 1,1
4,7	33,8	+ 4,2
25,0	24,4	+ 2,0
15,0	20,8	+ 3,6
15,0	24,7	+ 7,5

ß-Blocker-Aktivität

Prozent an dl-Propranolol

25

24

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)pheny1/acetamid

Eine Lösung von 273 ml Epichlorhydrin in 175 ml Äthanol wird unter Rühren über eine Zeitspanne von einer Stunde mit einer Lösung von 48,44 g o-Hydroxyphenylacetamid /Annalen 313, 79 (19OO]_/ und 35 ml 10 η Natriumhydroxid in 700 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 4 Tage bei Raumtemperatur stehen, worauf man das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem farblosen öl eindampft. Das erhaltene öl wird in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren der dabei erhaltenen Lösung und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 34,53 g farblose Kristalle, die bei 97 bis 103 ⁰C schmelzen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat und anschließend aus Äthanol gelangt man zu 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetaraid in Form farbloser Kristalle, die bei 100 bis 1Ο2 ⁰C schmelzen.

Beispiel 2 2-Ip-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

Eine Lösung von 15,0 g 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl_/acetamid und 15,0 g Cyclopropylamin in 250 ml Isopropanol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man einen farblosen Sirup erhält. Durch Kristallisieren dieses Sirups aus Äther-Äthylacetat erhält man 16,3 g farblose Kristalle, die bei 90 bis 96 ⁰C schmelzen.

6098 1 3/ 1040

Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu 4,7 g 2-/o-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser granulatartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 98 ⁰C.

Beispiel 3 2-/o-(3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)phenylacetamid

Eine Lösung von 15,Og 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid, 15,5 g Cyclobutylamin-hydrochlorid und 14,4 ml 10 η Natriumhydroxid in 250 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend in noch heißem Zustand filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man einen farblosen Sirup. Der Sirup wird aus Äthylacetat mit Hilfe von Diatomeenerde kristallisiert, wodurch man 13,3 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114 ⁰C erhält. Die Umkristallisation aus Äthylacetat führt zu 9,0 g 2-/o- (3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Kristalle, die bei 116 bis 118 ⁰C schmelzen.

Beispiel 4 2-/o-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

Eine Lösung von 15,0 g 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid und 15,0 g Cyclopentylamin in 250 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt, worauf man sie 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Der nach Eindampfen dieser Lösung unter vermindertem Druck erhaltene farblose Feststoff ergibt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 17,6 g 2-/o-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Kristalle, die bei 123 bis 124 ⁰C schmelzen.

609813/1040

Beispiel 5

2-/o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/-acetamid-hydrat (8 ; 1)

Eine Lösung von 10,35 g 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyiyacetamid in 50 ml Cyclohexylamin und 50 ml Isopropylalkohol wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man 15,00 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 139 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Methanol erhält man 6,31 g farblose Kristalle, die bei 140 bis 145 ⁰C schmelzen. Eine weitere Umkristallisation aus Heptan ergibt 2-/o-p-Cyclohexylamino^-hydroxypropoxy) phenyl/acetamid-hydrat (8:1) in Form farbloser Kristalle, die bei 144 bis 145 ⁰C schmelzen.

Beispiel 6 2-/o- p-Cycloheptylamino-^-hydroxypropoxy) phenyl/acetamid

Eine Lösung von 15,0 g 2-/b-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid und 15,0 g Cycloheptylamin in 250 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man sie 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den farblosen Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und so 18,7 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 129 bis 131 ⁰C erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu 16,5 g 2-/ο- (3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Kristalle, die bei 132,5 bis 133,5 ⁰C schmelzen.

609813/ 1040

Beispiel7 m- (2,3-Epoxypropoxy)phenylacetamid

Eine Lösung von 100 ml Epichlorhydrin in 60 ml Äthanol wird über eine Zeitspanne von 15 Minuten mit einer Lösung von 15,12 g m-Hydroxyphenylacetamid /piss. Pharm. Pharmacol. 20, 607 (1968)/ und 10 ml 10 η Natriumhydroxid in 230 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 8 Tage bei Raumtemperatur stehen, worauf man die erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eindampft. Als Rückstand fallen 23,94 g farblose Kristalle an. Die ümkristallisation aus Äthylacetat ergibt 11,62 g m-(2,3-Epoxypropoxy)phenylacetamid in Form farbloser Prismen, die bei 93 bis 95 ⁰C schmelzen.

Beispiel 8 2-/m- (3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) phenyJL/acetamid

Eine Lösung von 4,14 g m-(2,3-Epoxypropoxy)phenylacetamid in 20 ml Cyclohexylamin und 20 ml Isopropylalkohol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als Rückstand 6,42 g farblose Kristalle, die bei 134 bis 135 ⁰C schmelzen. Die ümkristallisation aus Äthylacetat und anschließend aus Benzol ergibt 2-/jr.- O-Cyclohexylamino^-hydroxypropoxy) phenyl/acetamid in Form weißer Kristalle, die bei 132 bis 133,5 ⁰C schmelzen. Durch Umsetzung mit Cyclobutylamin erhält man in ähnlicher Weise 2-/m- (3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)pheny]L/acetamid. Eine entsprechende Umsetzung mit Cyclodecylamin führt zu 2-/m-(3-Cyclodecylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid.

609813/ 1040

- 4Ö -.

Beispiel 9 2-/p- (2,3-Epoxypropoxy) phenyl/acetamid

Eine Lösung von 150 ml Epichlorhydrin in 90 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren über eine Zeitspanne von 15 Minuten mit einer Lösung von 22,6 g p-Hydroxyphenylacetamid /Berichte 22, 2141 (18892/und 15 ml 10 m Natriumhydroxid in 345 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert sie dann. Durch Waschen des Filterkuchens mit Wasser erhält man 22,7 g farblose Kristalle, die bei bis 168 ⁰C schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Äthanol ergibt 2-/p-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Plättchen, die bei 168 bis 170 ⁰C schmelzen.

Beispiel 10 2-/p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

Eine Lösung von 8,00 g 2-/p-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid und 20,0 g Cyclopentylamin in 180 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in noch heißem Zustand filtriert. Der Filterkuchen wird mit 20 ml Isopropylalkohol gewaschen, worauf man die vereinigten Filtrate abkühlt und filtriert. Hierbei erhält man 8,40 g 2-/p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Nadeln, die bei 155 bis 158 ⁰C schmelzen.

Beispiel 11 2-/p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

Eine Lösung von 10,36 g 2-/p-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid in einem Gemisch aus 50 ml Cyclohexylamin, 50 ml

609813/1040

2 5 4 η 5 5

Isopropylalkohol und 25 ml Methanol wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle werden in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wäscht man mit Äthylacetat. Die wässrige Phase wird mit Natriumhydroxid besisch gestellt, worauf man das Gemisch filtriert und den Filterkuchen mit Wasser wäscht. Man erhält 13,78 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 154 bis 155 ⁰C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat führt zu 10,12 g 2-/p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Kristalle, die bei 154 bis 155 ⁰C schmelzen.

Beispiel 12 2-/p-(3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid

Eine Lösung von 4,90 g 2-/p-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetamid und 5 ml Cycloheptylamin in 100 ml Isopropylalkohol und 20 ml absolutem Äthanol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch Abkühlen und Filtrieren erhält man 3,84 g farblose Kristalle, die bei 163 bis 165 ⁰C schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt 2,89 g 2-/p-(3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 163,5 ⁰C.

Beispiel 13 o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 170 g Epichlorhydrin in 100 ml Äthanol wird unter Rühren über eine Zeitspanne von einer Stunde mit einer Lösung von 29,2 g o-Hydroxyhydrozimtsäureamid /^Science Reports Tohoku Imp. Univ. 17, 695 (1928)_/und einer Lösung von

6098 13/1040

18/5 ml 10 η Natriumhydroxid in 300 ml Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man das Gemisch zur Abtrennung von 9,30 g Natriumchlorid filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eindampft. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle werden in Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung mit 1 η Natriumhydroxid und mit Wasser wäscht und anschließend über Magnesiumsulfat trocknet. Die nach Filtrieren erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 38,38 g farblose Kristalle. Eine Probe hiervon wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle erhält, die bei 43 bis 45 ⁰C schmelzen.

Beispiel 14

o-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-

hemifumarat-hemihydrat

Eine Lösung von 11,05 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 10,0 g Cyclopropylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand erhält man 13,45 g eines farblosen Öls. Eine Lösung aus diesem öl und 2,90 g Fumarsäure in Äthanol wird mit Äther verdünnt, und durch Filtrieren dieser Lösung erhält man 0,27 g o-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy) hydroz imtsäureamid-hemifumarat-hemihydrat in Form farbloser Kristalle, die bei 95 bis 97 ⁰C schmelzen.

Beispiel15 o-(3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Ein Gemisch aus 5,35 g Cyclöbutylamin-hydrochlorid und 10,00 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in 50 ml Äthanol und 5 ml

609813/1040

1O η Natriumhydroxid wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, worauf man das Filtrat unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält 13,04 g farblosen kristallinen Rückstand. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und anschließend in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die dabei erhaltene trübe Lösung extrahiert man mit Äthylacetat. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,2Og eines farblosen kristallinen Rückstands, der bei 125 bis 128 ⁰C schmilzt.

Der Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (6:1) als Eluiermittel chromatographiert, wobei man den Abstrom bei 275 NM überwacht. Die dem ersten Maximum entsprechende Fraktion wird aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,90 g farblose Kristalle, die bei 129 bis 131 ⁰C schmelzen. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthylacetat-Methanol ergibt 2,05 g o-(3-Cyclo~ butylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133 ⁰C.

Beispiel 16

o-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-

hemifumarat

Eine Lösung von 11,05 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 8,52 g Cyclopentylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als Rückstand 15,01 g farbloses öl. Eine Lösung aus diesem öl und 2,90 g Fumarsäure in heißem absolutem Äthanol wird abgekühlt und filtriert. Hierbei erhält man farblose Kristalle, aus denen man nach zweimaligem Umkristallisieren

6098 13/1040

aus Äthanol zu 9,73 g o-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)-hydrozimtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Kristalle gelangt, die bei 170 bis 171 ⁰C schmelzen.

Beispiel 17

o- O-Cyclohexylamino^-hydroxypropoxy) hydrozimtsäureamid-hydrat (4:1) und -hemifumarat

Eine Lösung von 6,64 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in 75 ml Cyclohexylamin wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand bleiben 12,09 g farbloses öl zurück. Beim Stehen kristallisiert dieses Öl. Das dabei erhaltene Material wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man zu 5,21 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrat (4:1) in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 140 bis 141 °C gelangt. Aus diesen Kristallen und 1,89 g Fumarsäure stellt man eine Lösung in heißem Äthanol her, die anschließend abgekühlt und filtriert wird. Man erhält farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189 ⁰C. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthanol gelangt man zu 4,60 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Kristalle, die bei 187 bis 189 ⁰C schmelzen. .

Beispiel 18 N-(Cyclohexylmethyl)-o-hydroxyhydrozimtsäureamid

Eine Lösung aus 100,0 g Hydrocumarin in 150 ml absolutem Äthanol wird über eine Zeitspanne von 30 Minuten unter gelegentlichem Rühren mit 84,7 g (Cylohexy!methyl)amin versetzt.

6 0 98 13/ 10 40

und während dieser Zeit steigt die Temperatur auf 70 C. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 61,55 g farblose Kristeile vom Schmelzpunkt 113 bis 115 ⁰C. Die Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergibt N-(Cyclohexylmethyl)-o-hydroxyhydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle, die bei 113 bis 115 ⁰C schmelzen.

Beispiel 19 N-(Cyclohexy!methyl)-ο-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 200 ml Epichlorhydrin in 120 ml absolutem Äthanol wird über eine Zeitspanne von 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 52,27 g N-(Cyclohexylmethyl)-o-hydroxyhydrozimtsäureamid und 20 ml 10 η Natriumhydroxid in 460 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 4 Tage bei Raumtemperatur stehen, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform suspendiert, worauf man ihn mit verdünntem Natriumhydroxid und anschließend mit Wasser wäscht. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen dieses Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 57,00 g eines Gemisches aus farblosem öl und Kristallen. Dieses Gemisch wird mit Hexan behandelt und filtriert. Man erhält 54,35 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 59 bis 60 ⁰C. Die umkristallisation aus Äthanol ergibt N-(Cyclohexylmethyl)-o-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle, die bei 60 bis 61 ⁰C schmelzen. Durch Umsetzung von N-(Cyclohexylmethyl)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamid, das durch Umsetzung von Methyl-2-(p-hydroxyphenyl)-acetat mit (Cyclohexylmethyl)amin hergestellt wird, mit Epichlorhydrin nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man N-(Cyclohexylmethyl)-2-/jp-(2,3-epoxypropoxy)phenyl/acetamid. In ähnlicher Weise gelangt man durch Umsetzung von

609813/1040 *^°

N-(Cyclohexylmethyl) -p-hydroxyhydrozimtsäureamid, das, man durch Reaktion von Methyl-p-hydroxyhydrozimtsäurereste mit (CyclohexylmethyDamin erhält, zu N-(Cyclohexylmethl)-p-(2,3-epoxypropoxy)-hydrozimtsäureamid.

Beispiel 20

N-Cyclohexylmethyl-o-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 6,34 g N-(Cyclohexylmethyl) -o-(2,3-epoxypropoxy) hydrozimtsäureamid in 20 ml Cyclohexylamin wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als Rückstand 7,96 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 129 ⁰C. Durch zweimalige ümkristallisation aus Äthylacetat-Methanol gelangt man zu N-Cyclohexylmethyl-o-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 129 bis 13O,5 ⁰C. Durch Umsetzung von N- (Cyclohexylmethyl) -2-Vp- (2,3-epoxypropoxy) phenyl/-acetamid (Beispiel 13) mit Cyclooctylamin erhält man N-(Cyclohexylmethyl) -2-/Jp- (3 -cy σ looctyl amino -2 -hydroxypropoxy) phenyl/-acetamid.

Beispiel 21

4-(o-Hydroxyhydrocinnamoyl)-Ν,Ν-diäthyl-1 -piperaz inacetamid

Eine Lösung von 47,2 g NjN-Diäthyl-i-piperazinacetamid in 50 ml Äthanol wird mit 35,0 g Hydrocumarin versetzt, wodurch es durch exotherme Reaktion zu einer Temperaturerhöhung auf 40 ⁰C kommt. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wird.

6098 13/1040 '

Hierbei erhält man 4-(o-Hydroxyhydrocinnamoyl)-N,N-diäthyl-1-piperazinacetamid in Form eines dunkelbernsteinfarbenen Sirups.

Beispiel 22

4-/o- (2,3-Epoxypropoxy) hydrocinnamoyl/-N ,N- _- diäthyl-1-piperazinacetamid

Das aus 35,0 g Dihydrocumarin hergestellte 4-(o-Hydroxyhydrocinamoyl)-N,N-diäthyl-1-piperazinacetamid wird in das Natriumsalz überführt, indem man es in 15O ml 10 n Natriumhydroxid löst. Das Salz wird in 1 1 Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird über Molekularsiebe (3A) getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 83,4 g Natriumsalz von 4-(o-Hydroxyhydrocinnamoyl) -N,N-diäthyl-1-piperazinacetamid in Form eines dunkelbernsteinfarbenen Sirups. Eine Lösung aus 77,6 g dieses Salzes und 116 g Epichlorhydrin in 125 ml Äthanol läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und zweimal mit je 250 ml Äther und zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösung wird nach Filtrieren unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 82,8 g 4-£o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrocinnamoyl/-Ν,Ν-diäthylpiperazinacetamid in Form eines dunklen Sirups. Durch Umsetzen von 4-/2-(m-Hydroxyphenyl)acety1/-N,N-diäthyl-1-piperazinacetamid, das man durch Reaktion von Methyl-2-(mhydroxyphenyl)acetat mit Ν,Ν-Diäthyl-i-piperazinacetamid erhält, mit Epichlorhydrin nach dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man zu 4-i-2-£m-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/acetyl?-N,N-diäthyl-1-piperazinacetamid.

609813/1040

Beispiel 23

4-/ο- (3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) hydrocinnamoyl/-N ,N-diäthyl-i-piperazinacetamid-dihydrochlorid *"

Eine Lösung von 17,3 g 4-/o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrocinnamoyl/-Ν,Ν-diäthyl-i-piperazinacetamid und 4,25 g Cyclohexylamin in 100 ml Isopropylalkohol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zu einem dunklen Sirup eingedampft. Der Sirup wird in 15 ml Äthanol gelöst, worauf 20 ml 6,5 η Chlorwasserstoff in Äthanol zugegeben werden. Durch Zusatz von Äther und Filtrieren erhält man 20,1 g gummiartiges Material, das dreimal aus Methanol-Äther umkristallisiert wird. Man erhält 3,19 g 4-/o-(3-Cyclohexyl-2-hydroxypropoxy)hydrocinnamoyl/-N,N-diäthy1-1-piperazinacetamiddihydrochlorid in Form farbloser Kristalle, die bei 205 bis 208 ⁰C unter Zersetzung schmelzen. Durch Umsetzung von 4-4-2-/m-( 2,3-Epoxypropoxy) phenyl/ acetyl?· -N, N-diäthy 1-1 -piperazinacetamid mit 1-Adamantylamin nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man 4-<-2-/m-(3-Adamantylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/acetyl*-N,N-diäthy1-1-piperazinacetamid.

Beispiel 24

o- (3-Cycloheptylaminq_ir2-hydroxypropoxy) hydrozimtsäureamid-hemifumarat

Eine Lösung von 11,05 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 22,64 g Cycloheptylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als Rückstand 16,54 g gelbes öl. Dieses öl wird zusammen mit 2,90 g Fumarsäure in heißem absolutem Äthanol gelöst. Durch Abkühlen und Filtrieren der Lösung erhält man 13,52 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 196 bis 198 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Methanol gelangt man zu 10,49 g o-(3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy hydrozimtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Kristalle, die bei 196 bis 198 ⁰C schmelzen.

609813/1040

Beispiel 25 o-(3-Cyclooctylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid--hemifuinarat

Eine Lösung von 11,05 g o-(2,3-Epoxypropoxyhydrozimtsäureamid und 12,72 g Cyclooctylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand erhält man 16,85 g farbloses öl. Dieses öl wird zusammen mit 2,90 g Fumarsäure in heißem absolutem Xthanol gelöst. Durch Abkühlen und Filtrieren der Lösung erhält man 9,54 g o-(3-Cyclooctylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Kristalle, die bei 194,5 bis 195,5 ⁰C schmelzen.

Beispiel 26
o-(3-Cyclononylamino-2--hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat

Eine Lösung von 2,21 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydroxyzimtsäureamid und 1,41 g Cyclononylamin in 10 ml Isopropylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,79 g eines farblosen Öls. Dieses öl wird mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure in absolutem Äthanol gelöst, und durch Abkühlen und Filtrieren der dabei erhaltenen Lösung erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 166 bis 168 ⁰C. Die Umkristallisation aus absolutem Äthanol-Methanol-Äther führt zu o-(3-Cyclononylamino-2-Hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Kristalle, die bei 175 bis 176 ⁰C schmelzen.

809813/1040

Beispiel 27 ο- (3-Cyclodecylamino-2-hydroxypropoxy) hydrozimtsäureamid-hemifumarat

Eine Lösung von 4,42 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 3,00 g Cyclodecylamin in 20 ml Isopropylalkohol wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 1,12g Fumarsäure in 15 ml heißem absolutem Äthanol versetzt. Die dabei erhaltene Lösung läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man sie filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 11,7 g eines farblosen Sirups. Der Sirup wird mit Aceton behandelt und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 4,00 g o-(3-Cyclodecylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Nadeln, die bei 165 bis 166 ⁰C schmelzen.

Beispiel 28

o-(3-Cycloundecylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat-sesquihydrat

Eine Lösung von 11,05 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydroxyζimtsäureamid und 8,45 g Cycloundecylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 20,0 g farbloses öl. Eine Lösung von 9,80 g dieses Öls in 100 ml heißem absolutem Äthanol wird mit 1,45 g Fumarsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zu einem farblosen öl eingedampft. Das öl wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,65 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 178 C. Die Umkristallisation aus Äthanol-Methanol führt zu 0,85 g o-(3-Cycloundecylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemifumarat-sesguihydrat in Form farbloser Kristalle, die bei 189 bis 190 ⁰C schmelzen.

609813/1040

Beispiel 29

ο-/2 -Hydroxy- 3 - (exo- 2 -norbo r ny 1 amino) propoxy_/ hydroz imtsäureamid-hemifumarat

Eine Lösung von 11,05 g ο-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsSureamid und 11,11 g Exo-2-norbornylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 16,14 g einer leicht strohfarbenen glasartigen Masse. Diese glasartige Masse wird zusammen mit 2,82 g Fumarsäure in heißem absolutem Äthanol gelöst. Nach Abkühlen und Filtrieren dieser Lösung gelangt man zu 12,17 g farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 183 bis 185 ⁰C. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt 6,37 g o-/2-Hydroxy-3-(exo-2-norbornylamino)propoxy/hydroz imtsäureamid-hemifumarat in Form farbloser Kristalle, die bei 185 bis 186 °C schmelzen.

Beispiel 3O

O-/3- (1 -Adamantylamino) ^-hydroxypropoxyyhydrozimtsäureamidhemifumarat-hydrat (4:1) und -hydrochlorid-hemihydrat

Eine Lösung von 11,05 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 7,57 g 1-Adamantylamin in 50 ml Isopropylalkohol wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann filtriert. Das heiße Filtrat versetzt man mit 2,90 g Fumarsäure. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, und die dabei angefallenen farblosen Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu 16,15 g o-/3-(1-Adamantylamino)-2-hydroxypropoxy_/hydrozimtsäureamid-hemifumarat-hydrat (4:1) in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 240 bis 241 ⁰C. 10,00 g dieses Materials werden in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird anschließend mit Natriumhydroxid basisch gestellt. Hierauf extrahiert man mit Chloroform und trocknet den Extrakt über Magnesium-

6 09813/1040

sulfat. Anschließend wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,43 g farbloses öl. Dieses öl wird in 25 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung versetzt man mit 2 ml 6,5 η äthanolischem Chlorwasserstoff. Anschließend werden 200 ml Äther zugegeben, worauf man die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Die dabei zurückbleibende farblose gummiartige Masse wird mit Äther behandelt, wodurch man eine halbkristalline Masse erhält. Durch Umkristallisieren dieser Masse aus Isopropylalkohol-Äther gelangt man zu 0,83 g O-/3- (1 -Adamantylamino) -2-hydroxypropoxy_/hydrozimtsMureamidhydrochlorid-hemihydrat in Form farbloser Nadeln, die bei 131 bis 134 ⁰C schmelzen.

Beispiel 31 O-/2 -Hydroxy- 3- (1 -indanylamino) propoxy_/hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 5,53 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 3,33 g 1-Indanylamin in 25 ml Isopropylalkohol wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,09 g eines farblosen kristallinen Rückstands vom Schmelzpunkt 89 bis 136 ⁰C. Durch Umkristallisieren dieses Rückstands aus Äthylacetat-Heptan und anschließend aus Äthylacetat gelangt man zu 1,80 g o-/2-Hydroxy-3-(1-indanylamino) propoxv/hydrozimtsäureamid vom Schmelzpunkt 146 bis 148 ⁰C.

Beispiel 32 ο- Σ3-/(Cyclohexylmethyl) amino/-2-hydroxypropoxy| -hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 5,53 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid und 2,83 g (CyclohexylmethyDamin in 25 ml Isopropylalkohol wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter

6 0 98 13/ 1040

vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,84 g farblosen Rückstand aus öl und Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu 3,15 g o-i3-/(Cyclohexylmethyl)amino/-2-hydroxypropoxy4 hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle, die bei 116 bis 118 ⁰C schmelzen.

Beispiel 33 N-Cyclohexyl-o-hydroxyhydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 1OO,O g Hydrocumarin in 150 ml Äthanol wird unter Rühren über eine Zeitspanne von 10 Minuten mit 74,4 g Cyclohexylamin versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch auf 0 ⁰C kühlt und filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 105,0 g farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 155 bis 156 C. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt N-Cyclohexyl-o-hydrozimtsäureamid in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 155 bis 156 ⁰C.

Beispiel 34 N-Cyclohexyl-o-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 250 ml Epichlorhydrin in 150 ml Äthanol wird unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit einer Lösung von 61,83 g N-Cyclohexyl-o-hydroxyhydrozimtsäureamid und 25 ml 10 η Natriumhydroxid in 575 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene Suspension wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem farblosen Gemisch aus Kristallen und öl gelangt. Dieses Gemisch wird in Methylenchlorid suspendiert, worauf man die Suspension mit Wasser wäscht und die organische Schicht über Magnesiumsulfat trocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man 76,48 g weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 75 bis 80 ⁰C.

609813/ 10A0

Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthylacetat-Hexan ergibt 19,00 g N-Cyclohexyl-o-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 82 bis 85 ⁰C. Durch Umsetzen von N-Cyclohexyl-m-hydroxyhydrozimtsäureamid, das man durch Reaktion von Methyl-m-hydroxyhydrozimtsäurereste mit Cyclohexylamin erhält, mit Epichlorhydrin nach der oben beschriebenen Arbeitsweise gelangt man zu N-Cyclohexy1-m-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid .

Beispiel 35
N-Cyclohexyl-o-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 7,59 g N-Cyclohexyl-o-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in 25 ml Isopropylamin und 25 ml Isopropylalkohol wird zwei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 9,97 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 150 bis 152 C. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu 5,44 g N-Cyclohexyl-o-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle, die bei 150 bis 152 ⁰C schmelzen. Die Umsetzung von N-Cyclohexyl-m-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid mit Isopropylamin führt zu N-Cy c löhexy 1 ~m- (3 -i sopropyl amino-2 -hydroxypropoxy) hy dr oz imt s äur e amid.

Beispiel 36

N-Cyclohexylmethyl-o-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxyhydro-ζ imt säureamid

Eine Lösung von 6,34 g N-Cyclohexylmethyl-o-(2,3-epoxypropoxy) hydrozimtsäureamid in 2O ml Isopropylamin wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 7,21 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135 bis 137 ⁰C. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus

809813/ 1040

Äthylacetat gelangt man zu N-Cyclohexylmethyl-o-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle, die bei 138 bis 139 °C schmelzen. Durch Umsetzen von N-(Cyclohexylmethyl)-p-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid (Beispiel 13) mit Isopropylamin erhält man N-Cyclohexylmethylp-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid.

Beispiel 37 m-Hydroxyz imtsäureamid

Eine Lösung von 24,4 g m-Hydroxybenzaldehyd, 41,2 g Malonsäureamid und 10 ml Piperidin in 600 ml Pyridin wird 2 Stunden auf 95 ⁰C erhitzt. Durch Eindampfen der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck gelangt man zu einem braunen öligen Rückstand. Der Rückstand wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure vermischt, und der erhaltene■Kristallschlamm wird abfiltriert. Man erhält 29,85 g lohfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 187 bis 189 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser gelangt man zu 24,00 g m-Hydroxyzimtsäureamid /J. Biol. Chem. 216, 507 (1955) in Form lohfarbener Kristalle, die bei 193 bis 195 ⁰C schmelzen.

Beispiel 38 m-Hydroxyhydroz imtsäureamid

Eine Lösung von 16_r32 g m-Hydroxyzimtsäureamid in 375 ml Methanol wird bei einem Druck von 2,11 kg/cm und Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 45 Minuten mit 1,0g Platinoxid hydriert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 16,86 g bernsteinfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 126 bis 129 °C. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol-Methanol ergibt 11,22 g m-Hydroxyhydroz imtsäureamid in Form lohfarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 127 bis 129 ⁰C.

609813/1040

254D552

Beispiel 39 m-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 50 ml Epichlorhydrin in 30 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit einer Lösung von 8,26 g m-Hydroxyhydrozimtsäureamid und 5 ml 10 η Natriumhydroxid in 115 ml absolutem Äthanol versetzt. Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man zu einem farblosen Gemisch aus öl und Kristallen gelangt. Eine Suspension dieses Gemisches in Chloroform wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren der dabei erhaltenen Lösung und Eindampfen unter vermindertem Druck gelangt man zu 9,77 g farblosem wachsartigem kristallinem Niederschlag. Eine Probe dieses Materials wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch man m-(2,3-Epoxypropoxy )hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle erhält, die bei 58 bis 60 ⁰C schmelzen.

Beispiel 40 m-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid

Eine Lösung von 3,00 g m-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid in 15 ml Cyclohexylamin wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,46 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 123 bis 126 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Methanol gelangt man zu m-(3-Cyclohexylamin-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid in Form farbloser Kristalle, die bei 123 bis 126 ⁰C schmelzen. In ähnlicher Weise gelangt man

6098 13/1040

unter Verwendung von Cycloheptylamin zu m-(3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid und unter Verwendung von 1 -Indanylamin zu m-/3-(1-Indanylamino) -2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid.

Beispiel 41 p~Hydroz imtsäureamid

Eine Lösung von 24,4 g p-Hydroxybenzaldehyd, 41,2 g Malonsäureamid und 10 ml Piperidin in 600 ml Pyridin wird 2 Stunden auf 95 ⁰C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune öl wird mit 100 ml Wasser behandelt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der anfallende kristalline Schlamm wird abfiltriert, wodurch man 27,Og lohfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 185 bis 187 ⁰C erhält. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Wasser gelangt man zu 23,7 g p-Hydrozimtsäureamid /Ber. 50, 619 (1917)_/ in Form pinkfarbener Kristalle, die bei 192 bis 194 ⁰C schmelzen.

Beis piel 42 p-(2,3-Epoxypropoxy)2imtsäureamid-hydrat (8:1)

Eine Lösung von 50 ml Epichlorhydrin in 30 ml Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 5,00 g p-Hydroxyzimtsäureamid und 3,1 ml 10 η Natriumhydroxid in 100 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man unter vermindertem Druck eindampft. Die zurückbleibenden farblosen Kristalle werden

609813/1040

mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 6,40 g p-(2,3-Epoxypropoxy)zimtsäureamid-hydrat (8:1) in Form schwach lohfarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 163 bis 167 ⁰C. In ähnlicher Weise gelangt man durch Umsetzen von m-Hydroxyzimtsäureamid mit Epichlorhydrin zu m-(2,3-Epoxypropoxy)zimtsäureamid .

Beispiel 43 p-(S-Cyclopentylamino^-hydroxypropoxy)zimtsäureamid

Eine Suspension von 2,19 g p-(2,3-Epoxypropoxy)zimtsäureamid in 0,90 g Cyclopentylamin und 25 ml absolutem Methanol läßt man 2 Stunden bei umgebungstemperatur stehen. Anschließend gibt man 9 ml Cyclopentylamin zu und erhitzt die Suspension 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Durch Eindampfen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck gelangt man zu 2,96 g cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 143 bis 146 ⁰C. Die Kristalle werden aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 2,31 g p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)zimtsäureamid in Form farbloser Kristalle erhält, die bei 143 bis 146 ⁰C schmelzen. Durch Umsetzen von m- (2,3-Epoxypropoxy)zimtsäureamid (Beispiel 42) mit Cyclopropylamin erhält man m-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-zimtsäureamid, und durch entsprechende Umsetzung mit Cycloundecylamin gelangt man zu m-(3-Cycloundecylamino-2-hydroxypropoxy)-zimtsäureamid.

609813/ 1040

- 59 - ■

Beispiel 44

p-(3-Cyclopent,ylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydro-

chlorid

Eine Lösung von 5,00 g p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)-zimtsäureamid in 150 ml absolutem Äthanol wird bei einem Wasser-

2
stoffdruck von 2,81 kg/cm 4 Stunden in Gegenwart von 0,50O g 10 % Palladium-auf-Kohle reduziert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert, worauf man das farblose Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 5 ml einengt. Hierzu werden zunächst 3,5 ml 5,3 η äthanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben, worauf man zur Ausfällung des Rohprodukts Äther zugibt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Man gelangt zu 2,1 g p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)hydroz imtsäureamid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, die bei 155 bis 157 ⁰C schmelzen.

Beispiel 45 p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)zimtsäureamid

Eine Lösung von 21,9 g p-(2,3-Epoxypropoxy)zimtsäureamid und 25 ml Cyclohexylamin in 500 ml Isorpopylalkohol wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem farblosen festen Rückstand ein. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 13,5 g p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) zimtsäureamid in Form cremefarbener Kristalle, die bei 159 bis 160 ⁰C schmelzen.

6 098 13/ 10AO

Beispiel 46

ρ- (3-Cyclohexylamine)-^-hydroxypropoxy) hydroz imtsäureamid-hydro-

chlorid

Eine Lösung von 5,00 g p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)-zimtsäureamid in 100 ml Äthanol wird bei einem Wasserstoffdruck

2
von 2,81 kg/cm 4 Stunden in Gegenwart von 0,500 g 10 %

Palladium-auf-Kohle reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators versetzt man das Filtrat mit 3,5 ml 5,3 η äthanolischer Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene farblose Lösung wird unter vermindertem Druck zu einem farblosen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und dann aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man zu 1,26 g p-(3-Cyclohexylamino-2-hydrcxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle gelangt, die bei 166 bis 168,5 ⁰C schmelzen.

Beispiel 47 p-Hydroxyhydroz imtsäureamid

Eine Lösung von 16,32 g p-Hydroxyzimtsäureamid in 250 ml Äthanol wird über 2,0 g Platinoxid bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur 6 Stunden hydriert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man gelangt zu 15,97 g farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 105 bis 112 ⁰C. Die Umkristallisation aus Chloroform-Äthylacetat ergibt 9,22 g p-Hydroxyhydrozimtsäureamid /Annalen 102, 145 (1852/ in Form farbloser Kristalle, die bei 127 bis 131 ⁰C schmelzen.

6098 1 3/ 1040

Beispiel 48 ρ-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrat (8:1)

Eine Lösung von 50 ml Epichlorhydrin in 30 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 8,26 g p-Hydroxyhydrozimtsäureamid und 5 ml 10 η Natriumhydroxid in 115 ml absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 6 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck zu einem farblosen kristallinen Rückstand eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat-Chloroform erhält man 7,31 g p-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrat (8:1) in Form farbloser Kristalle, die bei 127 bis 129 ⁰C schmelzen.

Beispiel 49 p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hemihydrat

Eine Lösung von 2,00 g p-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrat (8:1) in 10 ml Cyclohexylamin wird 5 Stunden auf 95 ⁰C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als Rückstand 2,63 g wachsartige Kristalle. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Methanol führt zu 2,00 g p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydroz imtsäureamidhemihydrat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 118 bis 121 ⁰C. In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung von Cyclononylamin zu p-(3-Cyclononylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid und unter Verwendung von Exo-2-norbornylamin zu p-/2-Hydroxy-3-(exo-2-norbornylamino) propoxy_/hydroz imtsäureamid.

60 9813/1040

Beispiel 50 1 -/ο- (3-Aminopropyl) phenoxy_/-3-cyclohexylamino-2-propanol

Eine Lösung von 20,0 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)-hydrozimtsäureamid-hydrat (4:1) in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre während eines Zeitraums von

1 Stunde portionsweise mit 10,0 g Lithiumaluminiumoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches werden langsam 25 ml absolutes Äthanol zugegeben, worauf man der Reihe nach 100 ml 20-prozentiges wässriges Tetrahydrofuran und dann 50 ml

2 η Natriumhydroxid zusetzt. Der nach Filtrieren des Gemisches erhaltene Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Rückstand zurückbleibende Flüssigkeit wird wiederum mit 5,00 g Lithiumaluminiumhydrid in rückfließendem trockenen Tetrahydrofuran behandelt. Das anfallende sirupartige Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 12,O g 1-/o-(3-Aminopropyl)phenoxv/-3-cyclohexylamino-2-propanol in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,1 Torr bei 185 bis 190 ⁰C siedet und zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 65,5 bis 67 ⁰C kristallisiert. In ähnlicher Weise gelangt man aus o-(3-Cyclononylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid (Beispiel 20) zu 1-/o-(3-Aminopropyl) phenoxy_/-3-cyclononylamino-2-propanol, aus 2-/m-(3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/acetamid (Beispiel 4) zu 1-/m-(2-Aminoäthyl)phenoxy_/-3-cyclobutylamino-2-propanol und aus 2-/p-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetamid (Beispiel 6) zu 1 -/p- (2-Aminoäthyl)phenoxy_/-3-cyclopentylamino-2-propanol.

609813/1040

2540557

Beispiel 51 1 -Cyclohexylamines-^-/ο- (3-morpholinopropyl) phenoxy_/-2-propanol

1,00 g 1-£o-(3-Aminopropyl)phenoxy_/3-cyclohexylamino-2-propanol und 0,350 g Natriumbicarbonat in Toluol werden mit 0,25 ml 2,2'-Dichloräthyläther versetzt, worauf man das Gemisch 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch Eindampfen des,Gemisches unter vermindertem Druck erhält man einen gelben Sirup und Niederschlag. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser vermischt und dann mit zweimal je 25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Ganze filtriert und unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält 1,78 g eines fahlgelben Sirups. Der Sirup wird über 25 g Silicagel unter Verwendung von Methanol zur Entwicklung chromatographiert. Aus den ersten 200 ml Eluat erhält man nach Eindampfen 0,680 g Kristalle. Durch ümkristallisation dieses Materials aus 10 ml Heptan gelangt man zu 0,530 g 1-Cyclohexylamino-3-/o-(3-morpholinopropyl) ph enoxy_/-2-propanol in Form gelber granulatartiger Kristalle, die bei 72 bis 74 ⁰C schmelzen. In ähnlicher Weise gelangt man aus 1-/o-(3-Aminopropyl)-phenoxy_/-3-cyclononylamino-2-propanol zu 1-Cyclononylamino-3-/o-(3-morpholinopropyl) phenoxy_/-2-propanol, aus 1-/m-(2-J^minoäthyl)phenoxy_/-3-cyclobutylamino-2-propanol zu 1 -Cyclobutylamino-S-Zm- (2-morpholinoäthyl) phenoxy_/-2-propanol, und aus 1-^p-(2-Aminoäthyl)phenoxy_/-3-cyclopentylamino-2-propanol zu 1-Cyclopentylamino-3-/p-(2-morpholinoäthyl)-phenoxy_/-2-propanol.

609813/1040

B e i s ρ i e 1 52

o-^-Acetoxy-S-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäureamid-

hydrochlorid

Eine Lösung von 9_f00 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)-hydrozimtsäureamid-hydrat (4:1) in 25 ml 6,5 η äthanolischem Chlorwasserstoff wird unter vermindertem Druck zu einem gelben Sirup eingedampft. Der Sirup wird mit 25 ml Acetylchlorid 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält o-(2-Acetoxy-3-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrochlorid in Form eines farblosen kristallinen Rückstands.

Beispiel 53

o-(2-Acetoxy-3-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäurenitril-

hydrochlorid

o-(2-Acetoxy-3-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäurenitrilhydrochlorid, hergestellt aus 9,00 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-quartohydrat, wird 2 Stunden mit 10 ml Phosphoroxychlorid in 50 ml trockenem Benzol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält o-(2-Acetoxy-3-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäurenitrilhydrochlorid in Form eines dunkelbernsteinfarbenen Sirups.

609813/1040

Beispiel 54

o~ (S-Cyclohexylamino-^-hydroxyporpoxy) hydrozimtsäurenitril-

hydrochlorid

o-^-Acetoxy-S-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäurenitrilhydrochlorid, hergestellt aus 9,00 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureamid-hydrat (4:1), wird in 20O ml Methanol gelöst, das mit Ammoniak gesättigt ist. Nach 18 Stunden dampft man die Lösung unter vermindertem Druck ein, wodurch man zu einem bernsteinfarbenen Sirup gelangt, der auch etwas Niederschlag enthält. Dieses Material wird in Wasser suspendiert, worauf man die Suspension zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 12,8 g eines dunklen bernsteinfarbenen Sirups. Der Sirup wird in 10 ml 6,5 η äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst, und dann wird Äther zugegeben. Durch Filtrieren gelangt man zu 4,44 g lohfarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 161 bis 165 ⁰C. Die Umkristallisation aus 50 ml Äthanol führt zu 3,72 g o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)-hydrozimtsäurenitril-hydrochlorid in Form farbloser granulatartiger Kristalle vom Schmelzpunkt 165,5 bis 166,5 ⁰C.

Beispiel 55 o-Acetoxyhydroz imtsäureamid

o-Hydroxyhydrozimtsäureamid, hergestellt aus 60,0 g Hydrocumarin, wird in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Pyridin gelöst, wodurch es zu einer exothermen Reaktion kommt. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft das Reaktionsgemisch dann zu einem Sirup ein. Der Sirup wird mit gleichen Mengen Chloroform

609813/10 4 0

und Wasser vermischt, worauf man 2 Stunden rührt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit einem gleichen Volumen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man einen Sirup, der aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther umkristallisiert v/ird. Man gelangt zu 68,3 g o-Acetoxyhydrozimtsäureamid in Form farbloser granulatartiger Kristalle vom Schmelzpunkt 68 bis 70 ⁰C.

Beispiel 56 o-Acetoxyhydrozimtsäurenitril

Eine Lösung von 31,6 g o-Acetoxyhydrozimtsäureamid in 250 ml Benzol wird mit 25 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zu einem dunkelgelben Sirup eingedampft. Dieser Sirup wird kräftig mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Benzol geschüttelt. Die flüssige Phase wird mit 100 ml Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Die nach Filtrieren erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man gelangt zu 28,4 g farblosem kristallinem Rückstand, der aus Äthanol-Äther umkristallisiert wird, Hierbei erhält man 16,0 g o-Acetoxyhydrozimtsäurenitril in Form farbloser Nadeln, die bei 57,5 bis 59 ⁰C schmelzen.

609813/1040

Beispiel 57

o-Hydroxyhydrozimtsäurenitril

Wasserfreies Ammoniak wird 10 Minuten durch eine Lösung von 14,0 g o-Acetoxyhydrozimtsäurenitril in 200 ml Methanol geleitet. Man beläßt das Ganze 18 Stunden bei 5 ⁰C, worauf man die Lösung unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält 11,2 g fahlgelbes öl. Das öl wird mit 50 ml Chloroform, 50 ml Wasser und 10 ml 1On Natriumhydroxid vermischt, und die wässrige Phase wird mit 25 ml Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 25 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 11,2 g eines fahlgelben Öls. Durch Destillation dieses Öls gelangt man zu 8,53 g o-Hydroxyhydrozimtsäurenitril in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,2 Torr bei 124 bis 126 ⁰C siedet.

609813/1040

ο-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäurenitril

Eine Lösung von 6,00 g o-Hydroxyhydrozimtsäurenitril und 5 ml 10 η Natriumhydroxid in 50 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 23,1 g Epichlorhydrin in 50 ml Äthanol versetzt. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man das Reaktionsgemisch filtriert und den Niederschlag mit Äthanol wäscht. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man 9,38 g einer pinkfarbenen Flüssigkeit erhält. Diese Flüssigkeit wird in 100 ml Wasser suspendiert, und die Suspension extrahiert man zweimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,83 g einer farblosen Flüssigkeit. Durch Destillation dieser Flüssigkeit gelangt man zu 6,34 g o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäurenitril in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,5 Torr bei 137 bis 139 ⁰C siedet. In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von p-Hydroxyhydrozimtsäurenitril das p-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäurenitril und unter Verwendung von 2-(m-Hydroxyphenyl)acetonitril das 2-/m-(2,3-Epoxypropoxy) pheny!/acetonitril.

60981 3/10A0

Beispiel 59 ο-(B-Cyclohexylamino-^-hydroxypropoxy)hydrozimtsäurenitril

o-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäurenitril wird in rückfließendem Isopropylalkohol mit Cyclohexylamin umgesetzt, wodurch man o-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäurenitril erhält. In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung von Cyclopropylamin zu o-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäurenitril, und unter Verwendung von Cyclononylamin zu o-(3-Cyclononylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäurenitril.

Durch Umsetzung von p-(2,3-Epoxypropoxy)hydrozimtsäurenitril (Beispiel 47) mit Cyclobutylamin erhält man p-(3-Cyclobutylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäurenitril, und unter Verwendung von 1-Adamantylamin gelangt man zu p-/3- (1 -Adamantylamino) -2-hydroxypropoxy^/hydrozimtsäurenitril. Durch Reaktion von 2-/m-(2,3-Epoxypropoxy) phenylacetonitril mit Cycloheptylamin erhält man 2-/m-(3-Cycloheptylamino-2-hydroxypropoxy)phenylacetonitril.

Beispiel 60 4-Äthyl-o-hydroxyhydrozimtsäureester

Eine Lösung von 14,8 g Hydrocumarin in 75 ml absolutem Äthanol wird mit 15,5 ml 6,48 η äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man beläßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man die farblose Lösung zu einem Sirup eindampft. Der erhaltene Sirup wird in 250 ml Äther gelöst, und die Lösung extrahiert man zweimal mit je 25 ml Wasser. Die Ätherschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem

6098 13/1040

kristallisierenden Sirup eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man 10,3 g Äthyl-o-hydroxyhydrozimtsäureester in Form farbloser granulatartiger Kristalle vom Schmelzpunkt 35 bis 36 ⁰C. In Ber. 38, 2067 (1905) wird hierfür ein Schmelzpunkt von 34 ⁰C angegeben.

Beispiel 61 Äthyl-o-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureester

Eine Lösung von 109,6 g Äthyl-o-hydroxyhydrozimtsäureester in 1 1 absolutem Äthanol wird mit 57 ml 10 η Natriumhydroxid versetzt. Diese Lösung wird dann über eine Zeitspanne von 30 Minuten portionsweise zu einer Lösung von 250 ml Epichlorhydrin in 150 ml absolutem Äthanol gegeben. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein fahlgelbes öl. Eine Lösung dieses Öls in 500 ml Äther wird mit 100 ml Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wird mit 200 ml Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält ein gelbliches öl. Das öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man zu 92,9 g Äthylo-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureester in Form einer farblosen Flüssigkeit gelangt, die bei einem Druck von 0,2 Torr bei 143 bis 146 ⁰C siedet.

809813/1040

Beispiel 62 Äthyl-p-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureester

Eine Lösung von 332 g Äthyl-p-hydroxyhydrozimtsäureester /Ber. 50, 611 (1917)/ und 220 ml 10 η Natriumhydroxid in einem Liter Äthanol wird mit 8OO ml Epichlorhydrin versetzt. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man das Reaktionsgemisch filtriert und den Filterkuchen mit Äthanol wäscht. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden unter vermindertem Druck zu einem weißen gelatineartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in 1 Liter Wasser gewaschen und anschließend in 1 Liter Chloroform gelöst. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet , filtriert und dann unter vermindertem Druck zu 379 g öl eingedampft. Durch Destillieren dieses Öls erhält man 272 g einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von O,O5 Torr bei 162 bis 165 ⁰C siedet. Die erneute Destillation dieser Fraktion führt zu Äthyl-p-(2,3-epoxypropoxy)-hydrozimtsäureester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,04 Torr bei 152 bis 154 ⁰C siedet. In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung von Methyl-2-(m-hydroxyphenyl)acetat zu Methy1-2-/m-(2,3-epoxypropoxy)phenyl/acetat.

Beispiel 63 Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydroz imtsäureester

Eine Lösung von 116 g Äthyl-p-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureester in 250 ml Isopropylalkohol wird mit einer Lösung von 5O,O g Cyclohexylamin in 15Ο ml Isopropylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zu einem kristalli-

6 0 9 8 13/1040

sierenden Sirup eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man 82,7 g Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 65 bis 68 ⁰C erhält. Durch Umkristallisieren von 5 g dieser Nadeln aus Äthylacetat gelangt man zu 4,50 g farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 69 bis 70 ⁰C. In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung von Cyclopropylamin zu Äthyl-p-(3-cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester und unter Verwendung von Cyclononylamin zu Äthyl-p-(3-cyclononylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester.

Durch Umsetzen von Methyl-2-/in- (2,3-epoxypropoxy) phenyl/-acetat mit Cyclopentylamin erhält man Methyl-2-/m-(3-cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetat.

Beispiel 64 Äthyl-o-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester

Eine Lösung von 203,5 g Äthyl-o-(2,3-epoxypropoxy)hydrozimtsäureester und 89,10 g Cyclohexylamin in 1000 ml Isopropylalkohol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Durch Umkristallisieren dieses Rückstands aus Äther-Hexan erhält man 177,0 g farblose Kristalle. 10,0 g dieser Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wodurch 8,60 g Äthyl-o-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester in Form farbloser Kristalle anfallen, die bei bis 83 ⁰C schmelzen.

609813/1040

Beispiel 65

1 -Cyclohexylamino-S-Zp- (3-hydroxypropoxy) phenoxy_/-2-propanol-

hemifumarat

Eine Lösung von 6,00 g Kthyl-o-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird über eine Zeitspanne von 3O Minuten zu rückfließendem trockenem Tetrahydrofuran gegeben, das 1,30 g Lithiumaluminiumhydrid enthält. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abgekühlt und mit 2 ml absolutem Äthanol und anschließend der Reihe nach über eine Zeitspanne von 1 Stunde mit 10 ml 20-prozentigem wässrigem Tetrahydrofuran und 6 ml 2,5 η Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden unter vermindertem Durck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Das öl wird in 10 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung versetzt man mit 1,00 g Fumarsäure in 15 ml absolutem Äthanol. Nach 3 Stunden langem Stehen wird abfiltriert, wodurch man 5,24 g 1-Cyclohexylamino-S-Zp-(3-hydroxypropyl)phenoxy_/-2-propanol-hemifumarat in Form farbloser Kristalle erhält, die bei 168 bis 169 ⁰C schmelzen.

Beispiel 66

1 -Cyclohexylamino-S-Zp- (3-hydroxypropyl)phenoxy_/-2-propanol-

hemifumarat

Eine Lösung von 6,00 g Äthyl-p-(3-cyclohexyl-2-hydroxypropoxy)-hydrozimtsäureester in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird über eine Zeitspanne von 30 Minuten portionsweise mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und dann 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und unter Rühren

609813/1040

mit 2 ml absolutem Äthanol versetzt, worauf man der Reihe nach 10 ml 20-prpzentiges wässriges Tetrahydrofuran und dann 6 ml 2,5 η Natriumhydroxid zugibt. Der Ansatz wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan und anschließend aus Äther gelangt man zu 4,56 g farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 41 bis 45 ⁰C. Eine Lösung dieser Kristalle in 10 ml absolutem Äthanol wird mit 0,870 g Fumarsäure in 10 ml absolutem Äthanol versetzt und dann filtriert. Man erhält 2,00 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 161 bis 168 ⁰C. Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 1,13 g 1-Cyclohexylamino-3-/p-(ä-hydroxypropyl) phenoxy_/-2-propanol-hemifumarat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 166 bis 169 ⁰C. In ähnlicher Weise gelangt man unter Verwendung von Äthyl-p-(3-cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester (Beispiel 52) zu i-Cyclopropylamino-S-^p-(3-hydroxypropyl)-phenoxy_/-2-propanol, unter Verwendung von Äthyl-p-(3-cyclononylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäureester (Beispiel 52) zu T-Cyclononylamino-3-/p-(3-hydroxypropyl)phenoxy_/-2-propanol und unter Verwendung von Methyl-2-/m-(3-cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/acetat (Beispiel 52) zu 1-Cyclopentylamino-3-/m-(2-hydroxyäthyl) phenoxy_/-2-propanol.

Beispiel 67 o- (3 -Cyc lohexylamino-2 -hydroxypropoxy) hydroz imt s äure -hydrochlor id

Eine Lösung von 5,00 g Äthyl-o-(2-hydroxy-3-cyclohexylaminopropoxy)hydrozimtsäureester und 15 ml 10 η Natriumhydroxid in 100 ml absolutem Äthanol wird 20 Stunden auf Rückflußtemperatur

609813/1040

erhitzt und dann unter vermindertem Druck zu einem pastenartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, worauf man die wässrige Lösung zweimal mit je 100 ml Benzol und dann dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet (Molekularsieb 3A) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,50 g eines Schaumes. Der Schaum wird mit 2O ml 5 η Chlorwasserstoffsäure behandelt, und die dabei erhaltene Suspension dampft man dann unter vermindertem Druck zu einem Gemisch aus öl und Kristallen ein. Dieses Gemisch wird mit 50 ml Aceton extrahiert, worauf man filtriert und das Filtrat mit 25 ml Äther versetzt. Durch Filtrieren des Extrakts gelangt man zu 3,33 g o-(S-Cyclohexylamino-^-hydroxypropoxy)-hydrozimtsäure-hydrochlorid in Form schwach pinkfarbener Kristalle, die bei 127 bis 128 ⁰C schmelzen.

Beispiel 68 p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäure-hydrat (4:1)

Eine Lösung von 5,00 g Äthyl-p-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) hydrozimtsaureester und 15 ml 10 η Natriumhydroxid in 100 ml Äthanol wird 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum eindampft. Der Schaum wird in Wasser gelöst, und nach Einstellen des pH-Wertes mit Chlorwasserstoffsäure auf 6 bis 7 entsteht ein pinkfarbener Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert und aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert, wodurch man 2,62 g p-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)hydrozimtsäure-hydrat (4:1) in Form farbloser Kristalle erhält, die bei 118 bis 120 ⁰C schmelzen.

609813/ 1040

Beispiel 69 2-(o-Hydroxyphenyl)-N,N-dimethylacetamid

Eine Lösung von 25_rO g 2-Cumaranon in 100 ml Äthanol wird mit 21,0 g Dimethylamin-hydrochlorid und 30 ml 10η Natriumhydroxid versetzt. Man läßt das Ganze 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung unter vermindertem Druck zu einem lohfarbenen Rückstand eindampft. Der Rückstand wird in 100 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und die Suspension extrahiert man dreimal mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 23,5 g pinkfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 80 bis 84 ⁰C. 8,5 g dieses Materials werden aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wodurch man zu 4,3 g 2-(o-Hydroxyphenyl)-N,N-dimethylacetamid in Form farbloser granulatartiger Kristalle gelangt, die bei 91 bis 92,5 ⁰C schmelzen.

Beispiel 70 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/-N,N-dimethylacetamid-hydrat (4:1)

Eine Lösung von 100 g Epichlorhydrin in 250 ml Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 40,0 g 2-(o-Hydroxyphenyl)-N^N-dimethylacetamid und 25 ml 10 η Natriumhydroxid versetzt. Man läßt das Ganze 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die erhaltene Suspension unter vermindertem Druck eindampft. Die dabei anfallende schwach gelbliche Paste wird mit

609813/1040

100 ml 5-prozentigem Natriumbicarbonat vermischt, worauf man dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem gelblichen öl eingedampft. Durch Behandeln dieses Öls mit Äthylacetat und Filtrieren erhält man 39,5 g pinkfarbene Kristalle, die bei 85 bis 87 ⁰C schmelzen. Die ümkristallisation von 10,0 g dieser Kristalle aus Äthylacetat führt zu 6,30 g 2-/o-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/-N,N-dimethylacetamid-hydrat (4:1) in Form pinkfarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 87 - 88,5 ⁰C.

Beispiel 71

2-/o-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/-N,N-dimethyl-

acetamid-hydrochlorid

Eine Lösung von 15,0 g 2-/p-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl/-N,N-dimethylacetamid-hydrat (4:1) und 5,74 g Cyclopropylamin in 250 ml Isopropylalkohol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene pinkfarbene öl wird mit 1 Liter heißem Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird filtriert und mit 12 ml 5,3 η äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Man läßt das Ganze 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, worauf man den dabei entstandenen farblosen gummiartigen Rückstand durch Dekantieren abtrennt. Die ümkristallisation dieses Materials führt zu 6,12 g 2-/o-(3-Cychlopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/-N,N-dimethylacetamid-hydrochlorid in Form farbloser granulatartiger Kristalle, die bei 164,5 bis 166 ⁰C schmelzen.

609813/1040

Claims

BRD - 78 - .

Patentansprüche

( 1. 1-Aryloxy-3-amino-2-propanole der Formel

OH I

OCH₂CHCH₂NH-R ,

A-Y
worin

R für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, 1-Indanyl, 1-Adamantyl oder Exo-2-norbornyl steht,

A Vinylen oder Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Y Amino, Alkoxycarbonyl, Cyano, Hydroxy, Carbamoyl, N-Cyclohexylmethylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Morpholin oder ein Rest der Formel

S x^C2^H5

ist, und die Hydrate sowie die nichttoxischen Säureadditionssalze hiervon.

609813/1040

BRD - 79 -
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der Formel

OCH₂CHCH₂NH-R , OH

A-Y

worin

R für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylmethyl, Exo-2-norbornyl, 1-Adamantyl oder 1-Indanyl steht,

A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen bedeutet und

Y Carbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Cyclohexylmethylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbony1, Morpholino oder ein Rest der Formel

O / ^N If ,C₂H₅ -C-N N-CHo-C-N

ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

609813/1040

BRD - 80 -

OCHo-X

A-Y

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützt ist und die Carboxylgruppe in Form einer niederen Carbalkoxygruppe vorliegt, und X ein Rest der Formeln

OH oder -CH-CH₂Z

ist, worin Z für Halogen, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat steht, mit einem Amin der Formel R-NH₂, worin R obige Bedeutung hat, umsetzt und aus den dabei erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet oder die niedere Carbalkoxygruppe hydrolysiert.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanoien der Formel

CH₂CHCH₂NH-R OH

A-Y

für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylmethyl, Exo-2-norbornyl, 1-Adamantyl oder 1-Indanyl

^steht/ 609813/1040

BRD - 81 -

A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen bedeutet und

Y Carbamoyl, Cyclohexylcarbamoy 1, Ν,Ν-Diriethylcarbamoyl, Cyclohexylmethylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Morpholino oder ein Rest der Formel

O / \ ? /C₂H₅

C-N 9~^CH 2"^C"^Nn

^U ^ ^{y l} · ■^NC₂H₅

ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

OH

A-Y

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe mit einer hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppe geschützt ist und die Carboxygruppe in Form einer niederen Carbalkoxygruppe vorliegt, mit einer Verbindung der Formeln

OH /0

Z-CH₂CHCH₂NH-R oder CH₂

worin Z für Halogen, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und von den dabei erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet oder die niedere Carbalkoxygruppe hydrolysiert.

609813/ 1040

BRD - 82 -
4. Verfahren zur Herstellung von i-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der Formel

OCH₂CHCH₂NH-R , OH

A-Y

R für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Exo-2-norbornyl oder 1-Indanyl steht,

A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen bedeutet und

Y Carbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Cyclohexylmethylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Morpholino oder ein Rest der Formel

μ / ^λ Ι'

-C-N N

'C₂H₅

ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

609813/1040

och₂chch₂nh₂ Ah

A-Y

worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe durch eine hydrogenolytitisch oder hydrolytisch abspaltbare Gruppe geschützt ist, mit 1-Indanon, 2-Norbornanon oder einem Cycloalkanon mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkaliborhydrids umsetzt und aus den dabei erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch und hydrolytisch abspaltet.
5. Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der Formel

OCH₂CHCH₂NH-R , OH

A-Y

worin

R für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylmethyl, Εχσ-2-norbornyl, 1-Adamantyl oder 1-Indariyl steht,

609813/1040

BRD - 84 -

A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen bedeutet und

Y Carbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Cyclohexylmethylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Morpholino oder ein Rest der Formel

/ \ I /C₂H

ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeln

OCH₂TCH-CH₂ Y-A * ' O N-R

oder

OCH₀-CH-CH₀

²II²

°v~^R

Il

worin R, A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolytisch spaltet.

6 09813/1040

BRD - 85 -
6. Verfahren zur Herstellung von i-Aryloxy-3-amino-2-propanolen der Formel

OCH₂CHCH₂ OH

A-Y

NH-R

worin

R für Cycloalkyl mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylmethyl, Exo-2-norbornyl, 1-Adamantyl oder 1-Indanyl steht,

A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Vinylen bedeutet und

Y Carbamoyl, Cyclohexy1carbamoyl, N,N-Dimethyl-

carbamoyl, Cyclohexylmethylcarbamoy1, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Morpholino oder ein Rest der Formel

« /—\ ο

OX ι " C* H

-Ö-N N-CH₂-C-N^ ² "

ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

609813/1040

OCH₀CCH₉NHR ,

worin A, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert.

6098 13/1040