CH634545A5

CH634545A5 - 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation

Info

Publication number: CH634545A5
Application number: CH614678A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Petersen
Original assignee: Beiersdorf Ag
Priority date: 1977-08-06
Filing date: 1978-06-05
Publication date: 1983-02-15
Also published as: DE2735589A1; JPS5430124A; SE7805874L; GB1580001A

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wirksame l-Phenyl-l-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der Formel The invention relates to new, therapeutically active l-phenyl-l-methoxy-2-amino-ethane derivatives of the formula

U1 U1

OCKi n.1 OCKi n.1

i ! i!

\\- CH - lw - NH \\ - CH - lw - NH

•uh0,-0 • uh0, -0

CHjÛ CHjÛ

CD CD

in der in the

R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeuten oder beide (R1 und R2) zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bilden und R1 and R2 can be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group or a methoxy group or both (R1 and R2) together form a methylenedioxy group and

R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt, R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, preferably having 1 to 4 carbon atoms,

deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate. their physiologically tolerated acid addition salts, a process for the preparation of these compounds and pharmaceutical preparations containing such compounds.

Die neuen l-Phenyl-l-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften auf und erzeugen nach subcutaner oder peroraler Applikation an Ratten mit künstlich hervorgerufenem Hochdruck oder bei genetischen Hochdruckratten eine kräftige, teilweise langanhaltende Blutdrucksenkung. Sie sind daher als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des chronischen Bluthochdrucks, gut geeignet. The new l-phenyl-l-methoxy-2-amino-ethane derivatives of the general formula I according to the invention and their acid addition salts have valuable pharmacological properties. In particular, they have hypotensive properties and, after subcutaneous or oral application to rats with artificially induced high pressure or, in the case of genetic high-pressure rats, produce a powerful, sometimes long-lasting reduction in blood pressure. They are therefore well suited as medicinal products, especially for the treatment of chronic high blood pressure.

Die l-Phenyl-l-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der Formel I gemäss der Erfindung können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit festen oder flüssigen, phar- The l-phenyl-l-methoxy-2-amino-ethane derivatives of the formula I according to the invention can be used as such, but preferably in the form of their readily crystallizing acid addition salts, optionally with solid or liquid, pharmaceutical

45 makologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke sowie bevorzugt von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragées, Pillen und Tabletten, verwendet so werden. 45 macologically compatible carriers and / or diluents of the usual type are mixed, for the preparation of solutions for injection purposes and preferably of orally administered pharmaceutical preparations and preparations, such as dragees, pills and tablets.

Die neuen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Amins der Formel The new compounds of formula I can in a manner known per se by reacting an amine of the formula

55 55

60 60

(II), (II),

in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der Formel in which R1, R2 and R3 have the meaning given above, with a halide of the formula

65 65

Hai - VCVUK- 0 Shark - VCVUK- 0

CHiO CHiO

(m). (m).

3 3rd

634 545 634 545

in der Hai für ein Halogenatom, vorzugsweise für ein Bromatom, steht, hergestellt werden. in which shark represents a halogen atom, preferably a bromine atom.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Halogenid der Formel III wird vorteilhaft nach erfolgter inniger Vermischung der beiden Substanzen durch mehrstündiges Erhitzen des so erhaltenen Gemisches auf 90 bis 150 °C, vorzugsweise auf 110 bis 130 °C, durchgeführt, wobei das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmässig etwa 1:1 gewählt wird (vorzugsweise äquivalente Mengen). Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art der gewählten Reaktionspartner. Sie beträgt im allgemeinen 2 bis 5 Stunden. The reaction of a compound of formula II with a halide of formula III is advantageously carried out after intimate mixing of the two substances by heating the mixture thus obtained to 90 to 150 ° C, preferably to 110 to 130 ° C, the molar ratio of Reaction partner is appropriately selected about 1: 1 (preferably equivalent amounts). The reaction time depends on the type of reaction partner chosen. It is generally 2 to 5 hours.

Gemäss einer weiteren Herstellungsart für die neuen Verbindungen der Formel I kann die Umsetzung auch in der Weise vorgenommen werden, dass die Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. n-Butanol, gelöst und in Gegenwart eines Säureacceptors, wie beispielsweise Alkalicarbonat, mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden lang, unter Rückfluss gekocht werden. According to a further type of preparation for the new compounds of formula I, the reaction can also be carried out in such a way that the reactants in an organic solvent, such as. B. n-butanol, dissolved and in the presence of an acid acceptor, such as alkali carbonate, for several hours, preferably 2 to 4 hours, boiled under reflux.

Die Aufarbeitung und Isolierung des jeweiligen Reaktionsproduktes kann in üblicher Weise erfolgen und bietet keine besonderen technischen Schwierigkeiten. The respective reaction product can be worked up and isolated in the customary manner and does not present any particular technical difficulties.

Zu diesem Zweck kann das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls nach Abfiltrieren des Säureacceptors und des Lösungsmittels, in Chloroform gelöst und mit einer konzentrierten Kaliumcarbonat-Lösung geschüttelt werden, um die Überführung in die Base zu bewirken, die alsdann in bekannter Weise isoliert werden kann. For this purpose, the reaction product, optionally after filtering off the acid acceptor and the solvent, can be dissolved in chloroform and shaken with a concentrated potassium carbonate solution to effect the conversion into the base, which can then be isolated in a known manner.

Aus den isolierten Basen lassen sich in üblicher Weise durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Aceton, Isopropanol, Acetonitril oder Äthanol, und anschliessendes Ausfallen mit einer Säure, wie Salzsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure, die entsprechenden, gut kristallisierenden Säureadditionssalze (Hydrochloride, Oxalate und Maleinate) herstellen, die durch Umkristallisation -falls erforderlich - noch weiter gereinigt werden können. The isolated bases can be prepared in a conventional manner by dissolving them in an organic solvent, e.g. Ether, acetone, isopropanol, acetonitrile or ethanol, and then precipitating with an acid, such as hydrochloric acid, oxalic acid or maleic acid, produce the corresponding, well-crystallizing acid addition salts (hydrochlorides, oxalates and maleinates), which can be further purified by recrystallization if necessary can.

So wird beispielsweise zur Herstellung der Hydrochloride die nach dem Abdampfen des Chloroforms erhaltene Base, je nach ihren Löslichkeitseigenschaften, in einem organischen Lösungsmittel (Äther, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Acetonitril) aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Durch Zusatz von Äther oder Petroläther kann alsdann die Kristallisation eingeleitet werden. Entsprechend kann zur Herstellung der s Oxalate die alkoholische Lösung der Base mit äthanolischer 8%iger Oxalsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther oder Petroläther anschliessend die KristalUsation des Additionssalzes eingeleitet werden. For example, to produce the hydrochlorides, the base obtained after the chloroform has been evaporated off, depending on its solubility properties, is taken up in an organic solvent (ether, ethanol, isopropanol, acetone or acetonitrile) and mixed with ethereal hydrochloric acid until an acidic reaction occurs. The addition of ether or petroleum ether can then initiate crystallization. Accordingly, the alcoholic solution of the base can be acidified with ethanolic 8% oxalic acid to produce the oxalates and the addition of ether or petroleum ether can then be followed by the crystallization of the addition salt.

In den Fällen, wo eine direkte Kristallisation der Salze io nicht erreicht werden kann, hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Base zuvor über eine Kieselgel-Säule mit Chloroform - eventuell unter Zusatz von Methanol - als Elutionsmittel zu reinigen. Anschliessend können die Fraktionen dünnschicht-chromatographisch geprüft werden (Kieselgel-15 platten, obere Phase: n-Butanol/Eisessig/H20 im Verhältnis 4:1:5). In cases where a direct crystallization of the salts cannot be achieved, it has proven expedient to purify the base beforehand using a silica gel column with chloroform - possibly with the addition of methanol - as the eluent. The fractions can then be checked by thin layer chromatography (silica gel 15 plates, upper phase: n-butanol / glacial acetic acid / H20 in a ratio of 4: 1: 5).

Auch unter Verwendung von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Zitronen- und Äpfelsäure können entsprechende, gut kristallisierende Säureadditionssalze er-20 halten werden. Corresponding, well-crystallizing acid addition salts can also be obtained using sulfuric acid, phosphoric acid, toluenesulfonic acid, citric acid and malic acid.

Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuen Verbindungen gemäss Formel I erforderlichen Amine der Formel II können nach bekannten Verfahren durch Kondensation der entsprechenden aromatischen Aldehyde mit 25 Nitroalkanen, Anlagerung von Natriummethylat und Reduktion der Nitrogruppen hergestellt werden (vgl. J. med. Chemistry 12 (1969), S. 998-1001). Dabei entsteht ein Gemisch der Threo- und Erythroformen. The amines of formula II required as starting materials for the preparation of the new compounds according to formula I can be prepared by known processes by condensing the corresponding aromatic aldehydes with 25 nitroalkanes, addition of sodium methylate and reduction of the nitro groups (cf. J. med. Chemistry 12 ( 1969), pp. 998-1001). This creates a mixture of the threo and erythroforms.

Bei den als Reaktionspartner für die Amine eingesetzten 30 Halogeniden der Formel III handelt es sich um bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen, die beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit 1,2-Di-bromäthan erhalten werden können. The 30 halides of the formula III used as reactants for the amines are known compounds described in the literature which can be obtained, for example, by reacting the corresponding phenols with 1,2-di-bromoethane.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen 35 näher erläutert: The invention is explained in more detail below using examples 35:

Beispiel 1 example 1

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-l-phenyl-l-methoxy-2-methyl-40 2-amino-äthan-hydrochlorid N- (o-methoxyphenoxyethyl) -l-phenyl-l-methoxy-2-methyl-40 2-amino-ethane hydrochloride

// \\ // \\

OCHj tHj OCHj tHj

I I I I

ch — t-h - nh h ct ch - t-h - nh h ct

0,03 Mol l-Phenyl-l-methoxy-2-methyl-2-amino-äthan wurden mit 0,03 Mol o-Methoxy-phenoxy-äthylbromid vermischt, und das Gemisch wurde 2 Vi Stunden lang auf 110-120 °C erhitzt. Noch warm, wurde das als Schmelze anfallende Reaktionsgemisch in 100 ml Chloroform gelöst und mit einer konzentrierten wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wurde alsdann mit festem wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (Base) wurde in Aceton gelöst, mit 12%iger ätherischer Salzsäure angesäuert und mit Petroläther versetzt. Nach einigen Stunden kristallisierte das Hydrochlorid in noch unreiner Form aus, das bei etwa 50 140 °C schmolz. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Butanol/Äthanol unter Zusatz von Petroläther konnte die oben angegebene Verbindung in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 144-145 °C erhalten werden. 0.03 mol of 1-phenyl-1-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane was mixed with 0.03 mol of o-methoxy-phenoxy-ethyl bromide and the mixture was heated at 110-120 ° C for 2 hours heated. While still warm, the reaction mixture obtained as a melt was dissolved in 100 ml of chloroform and shaken with a concentrated aqueous potassium carbonate solution. The organic phase was then dried with solid anhydrous potassium carbonate and the solvent was evaporated. The residue (base) was dissolved in acetone, acidified with 12% ethereal hydrochloric acid and mixed with petroleum ether. After a few hours, the hydrochloride crystallized out in a still impure form, which melted at about 50-140 ° C. By recrystallizing twice from butanol / ethanol with the addition of petroleum ether, the above-mentioned compound could be obtained in pure form with a melting point of 144-145 ° C.

Ausbeute: 25%. Yield: 25%.

55 55

Beispiel 2 Example 2

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-1 -(p-methoxyphenyl)-1 -me-thoxy-2-methyl-2-amino-äthan-hydrochlorid N- (o-methoxyphenoxyethyl) -1 - (p-methoxyphenyl) -1-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane hydrochloride

60 60

CHiO CHiO

w w

OCHj I OCHj I

ch - ch -

CHj t-H CHj t-H

m m

- Uh*K-0 • HCf ch3o - Uh * K-0 • HCf ch3o

634545 634545

Aus einer Mischung von äquivalenten Mengen von l-(p-Methoxy-phenyl)-l-methoxy-2-methyl-2-amino-äthan und o-Methoxy-phenoxyäthyl-bromid wurde nach dreistündigem Erhitzen bei 110-120 °C eine Schmelze hergestellt und diese analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsgang weiterbehandelt. Der nach Abdampfen des Chloroforms verbliebene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie mit Kieselgel unterworfen. Als Elutionsmittel diente Chloroform mit steigendem Methanol-Gehalt. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt, in Aceton gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht. Nochmaliges Umlösen und Umkristallisieren aus einem Aceton/Methanol/Petroläther-Gemisch 5 ergab ein reines Produkt: weisse Kristalle, Fp: 162-164 °C, Ausbeute: 20%. A mixture became from a mixture of equivalent amounts of l- (p-methoxy-phenyl) -l-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane and o-methoxy-phenoxyethyl-bromide after heating for three hours at 110-120 ° C. prepared and further processed analogously to the workup process described in Example 1. The residue remaining after evaporation of the chloroform was subjected to column chromatography with silica gel. Chloroform with increasing methanol content served as eluent. The fractions, which were uniform by thin layer chromatography, were combined, dissolved in acetone, acidified with ethereal hydrochloric acid and crystallized by adding ether. Repeated redissolution and recrystallization from an acetone / methanol / petroleum ether mixture 5 gave a pure product: white crystals, mp: 162-164 ° C., yield: 20%.

Beispiel 3 Example 3

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-l-(3,4-methylendioxyphenyl)-lo 1 -methoxy-2-methyl-2-ammo-äthan-hydrochlorid N- (o-methoxyphenoxyethyl) -l- (3,4-methylenedioxyphenyl) -lo 1 -methoxy-2-methyl-2-ammo-ethane hydrochloride

CHj i CHj i

— en - m - en - m

- 0-^3' - 0- ^ 3 '

Gleiche Mol-Mengen von l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-methoxy-2-methyl-2-amino-äthan und o-Methoxy-phen-oxyäthylbromid wurden vermischt, das Gemisch wurde 2 Vi Stunden lang bei 120-130 °C erhitzt und das erhaltene Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Eine säulenchromatographische Trennung war nicht erforderlich. Der nach Abdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand (Base) wurde in Acetonitril aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und mit zusätzlichem Äther zur Kristallisation gebracht. Umkristallisiert wurde anschliessend aus Äthanol und Äther. Equal molar amounts of l- (3,4-methylenedioxyphenyl) -l-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane and o-methoxy-phen-oxyethyl bromide were mixed, the mixture was stirred at 120-130 for 2 Vi hours ° C heated and the reaction product obtained worked up as described in Example 1. Separation by column chromatography was not necessary. The residue (base) obtained after evaporation of the chloroform was taken up in acetonitrile, acidified with ethereal hydrochloric acid and crystallized with additional ether. It was then recrystallized from ethanol and ether.

Fp der erhaltenen oben angegebenen Verbindung: 25 178-180 °C. Ausbeute: 21%. Mp of the above-mentioned compound obtained: 25 178-180 ° C. Yield: 21%.

Beispiel 4 Example 4

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-1 -30 methoxy-2-methyl-2-amino-äthan-hydrochlorid tl,i0 N- (o-methoxyphenoxyethyl) -1 - (3,4-dimethoxy-phenyl) -1 -30 methoxy-2-methyl-2-amino-ethane hydrochloride tl, i0

urf-Q- urf-Q-

OUj CHj OUj CHj

! i ! i

CH - CH — WH CH - CH - WH

h ce cujü h ce cujü

Gleiche Mol-Mengen von l-(3,4-DimethoxyphenyI)-l-methoxy-2-methyl-2-amino-äthan und o-Methoxy-phenoxy-äthylbromid wurden vermischt, 2 Vi Stunden lang auf 120-125 °C erhitzt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Unter Verwendung einer Kieselgel-Säule wurden mit Chloroform als Elutionsmittel 25 Fraktionen abgenommen, von denen die Fraktionen 13-18 einheitlich waren und als Hydrochlorid aus Isopropanol und ätherischer Salzsäure unter Zusatz von Äther zum Kristallisieren gebracht werden konnten. Equal molar amounts of l- (3,4-dimethoxyphenyl) -l-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane and o-methoxy-phenoxy-ethyl bromide were mixed, heated to 120-125 ° C. for 2 hours and worked up as described in Example 1. Using a silica gel column, 25 fractions were removed with chloroform as eluent, of which fractions 13-18 were uniform and could be crystallized as hydrochloride from isopropanol and ethereal hydrochloric acid with the addition of ether.

Fp: 176-177 °C, Ausbeute: 15%. Mp: 176-177 ° C, yield: 15%.

Beispiel 5 Example 5

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-l-(p-methyl-phenyl)-l-me-thoxy-2-methyl-2-amino-äthan-hydrochlorid N- (o-methoxyphenoxyethyl) -l- (p-methylphenyl) -l-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane hydrochloride

OCH) OCH)

i i

V CH - V CH -

CHi CHi

I I.

Ivi —NU Ivi —NU

- K) - o -fj} ' - K) - o -fj} '

CHjO CHjO

0,03 Mol l-(p-Methylphenyl)-l-methoxy-2-methyl-2-amino-äthan und 0,03 Mol o-Methoxy-phenoxyäthylbromid wurden in 30 ml n-Butanol gelöst und nach Zugabe von 0,06 Mol wasserfreiem Natriumcarbonat 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und der Rückstand im Vakuum eingedampft. Nach dem Aufnehmen in Chloroform wurde mit K2C03-Lösung gewaschen, die Chloroformphase mit festem wasserfreiem Kalium- 0.03 mol of l- (p-methylphenyl) -l-methoxy-2-methyl-2-amino-ethane and 0.03 mol of o-methoxy-phenoxyethyl bromide were dissolved in 30 ml of n-butanol and after the addition of 0.06 Moles of anhydrous sodium carbonate are refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture was filtered and the residue was evaporated in vacuo. After taking up in chloroform, the mixture was washed with K2C03 solution, the chloroform phase with solid anhydrous potassium

carbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Reinigung erfolgte über eine Kieselgel-Säule mit Chloroform als Elutionsmittel. Die reinen Fraktionen wurden in Aceton gelöst und nach Zugabe von ätherischer Salzsäure 65 mit Äther zur Kristallisation gebracht. carbonate dried and the solvent evaporated. The purification was carried out on a silica gel column with chloroform as the eluent. The pure fractions were dissolved in acetone and, after the addition of ethereal hydrochloric acid 65, brought to crystallization with ether.

Fp: 161-163 °C. Ausbeute: 25%. Mp: 161-163 ° C. Yield: 25%.

Analog dem Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen Nr. 6 bis 14 synthetisiert: The following compounds Nos. 6 to 14 were synthesized analogously to Example 4:

Beispiel Nr. Example No.

11 11

och. ch. och ch.

CHjO \ | j ch - ch - m - uhjtu- 0 CHjO \ | j ch - ch - m - uhjtu- 0

CHjO CHjO

ChjO ChjO

OCHj OCHj

^^-ch — CH* —WH — Uhj4—0 "~^Z^ ^^ - ch - CH * —WH - Uhj4—0 "~ ^ Z ^

c^o c ^ o

OCH, CHj OCH, CHj

Ct ch -cm -wh - uho*~ û Ct ch -cm -wh - uho * ~ û

CMjO^ CMjO ^

OCHi OCHi

CH -tv^-Nn - UHO - 0 -^3 CH -tv ^ -Nn - UHO - 0 - ^ 3

CH4CT CH4CT

li left

10 et 10 et

OCH, CH> OCH, CH>

~^3~ ch - ch - nh ~ uh*u- o ~ ^ 3 ~ ch - ch - nh ~ uh * u- o

CHjO CHjO

Ce 0% fHi i 1 Ce 0% fHi i 1

Cl-C V>— CH - CH - NH ~ UHO Cl-C V> - CH - CH - NH ~ UHO

.-0-0. .-0-0.

CHiO CHiO

Fp. "C Herstellung aus: Fp. "C Production from:

144—145 Lsg. der Base in Acetonitril + 144-145 solution of the base in acetonitrile +

äthanol. Oxalsäure; umkrist. aus Isopropanol/Äther ethanol. Oxalic acid; encircled. from isopropanol / ether

CiHjO«, CiHjO «,

186-187 Lsg. der Base in Äthanol + ätha nol. Oxalsäure + Äther, umkrist. aus Methanol 186-187 solution of the base in ethanol + ethanol. Oxalic acid + ether, recrystallized. from methanol

HU HU

142-143 Lsg. der Base in Aceton 4- äth. 142-143 solution of the base in acetone 4- ether.

HCl + Petroläther; umkrist. aus Aceton/Äthanol u. Petroläther HCl + petroleum ether; encircled. from acetone / ethanol u. Petroleum ether

Cj.Ha <x Cj.Ha <x

185-187 Lsg. der Base in Aceton + ätha nol. Oxalsäure u. Petroläther 185-187 solution of the base in acetone + ethanol. Oxalic acid and Petroleum ether

HU HU

164-166 Lsg. der Base in Acetonitril + äth. 164-166 solution of the base in acetonitrile + ether.

HCl u. Äther HCl u. ether

• HU • HU

180-182 180-182

Lsg. der Base in Acetonitril/Ätha-nol (4:1) + äth. HCl u. Äther Solve the base in acetonitrile / ethanol (4: 1) + ether. HCl and. ether

Beispiel Nr. Example No.

Fp. °C Herstellung aus: Mp ° C Made from:

12 12

13 13

14 14

OtHi Crt4 OtHi Crt4

t-H -CH - «H - UH»U- • HU t-H -CH - "H - UH" U- • HU

OCH* OCH *

0% 0%

o Ch—- lcwi)A — • ctH4o; o Ch—- lcwi) A - • ctH4o;

OCH, CHi OCH, CHi

Ch40 Ch40

cn — ch -wh — l thv)i - 0 ""^3 • cn - ch -wh - l thv) i - 0 "" ^ 3 •

UvO UvO

HCl HCl

184-185 184-185

Lsg. der Base in Acetonitril + äth. HCl u. Äther Solve the base in acetonitrile + ethereal HCl u. ether

183-184 183-184

Lsg. der Base in Äthanol + äthanol. Oxalsäure u. Äther Solve the base in ethanol + ethanol. Oxalic acid and ether

Lsg. der Basein Toluol + äth. HCl -b Äther; umkrist. aus Aceto-nitril/Äther Solution of the base in toluene + ethereal HCl -b ether; encircled. made of aceto-nitrile / ether

634545 634545

Zum Nachweis der überlegenen blutdrucksenkenden Eigenschaften der gemäss den angeführten Beispielen erhältlichen neuen l-Phenyl-l-methoxy-2-amino-äthan-Derivate gegenüber Guanethidin [= 2-(Octa-hydro-r-azocinyl)-äthyl-guanidinsulfat], einem gut wirkenden Handelspräparat der gleichen Wirkungsrichtung als Yergleichssubstanz, wurden wachen Hochdruckratten (nach Goldblatt) die Substanzen per Schlundsonde (peroral) verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung sowie 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung wurde der systolische Blutdruck plethysmographisch an der Schwanzwurzel der Ratte gemessen. To demonstrate the superior blood pressure lowering properties of the new l-phenyl-l-methoxy-2-amino-ethane derivatives obtainable according to the examples given compared to guanethidine [= 2- (octa-hydro-r-azocinyl) ethyl guanidine sulfate], one good-acting commercial preparation of the same activity as a comparative substance, the high-pressure rats (according to Goldblatt) were given the substances by gavage (orally). Immediately before administration and 4 and 24 hours after administration, systolic blood pressure was measured plethysmographically on the rat's root.

In der folgenden Tabelle sind für die einzelnen getesteten Substanzen (Substanzen gemäss den Beispielen 2, 3 und 4 und Guanethidin als Vergleichssubstanz) jeweils die Anzahl der getesteten Tiere und die Senkung des systolischen Blutdrucks in % des Ausgangswertes 4 und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung der angegebenen Dosis angegeben. The following table shows the number of animals tested and the reduction in systolic blood pressure in% of the initial value for the individual substances tested (substances according to Examples 2, 3 and 4 and guanethidine as reference substance) 4 and 24 hours after single administration of the indicated values Dose specified.

Tabelle table

Substanz gemäss Anzahl der Tiere Dosis mg/kg p.o. %-Senkung des systolischen Blutdrucks nach Substance according to number of animals dose mg / kg p.o. % Reduction in systolic blood pressure after

4h 24h 4h 24h

Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Guanethidin Example 2 Example 3 Example 4 Guanethidine

10 10th

10 3 10 3

10 20 10 20

-21 -21 -24 -10 -21 -21 -24 -10

-5 -2 -3 -5 -5 -2 -3 -5

Aus der Tabelle ergibt sich eindeutig die Überlegenheit Vergleichssubstanz hinsichtlich der blutdrucksenkenden der erfmdungsgemässen neuen Verbindungen gegenüber der Wirkung. The superiority of the comparative substance with regard to the hypotensive of the new compounds according to the invention over the effect clearly emerges from the table.

Claims

634545

2. A process for the preparation of compounds of formula I and of their acid addition salts according to claim 1, characterized in that an amine of the formula

NH - (CH2) 2- O

ch3o with a halide of the formula

Shark (CH2) 2-0

(I)

(iii)

ch3o

2o in which shark represents halogen,

reacted and optionally the free base obtained is converted into the corresponding acid addition salt with an acid. ....

2 / \ =

R

w

OCH-, R

I 3 I

CH - CH - NH,

(ii)

wherein R1 and R2 independently of one another are hydrogen, halogen, methyl or methoxy or together form a methylenedioxy group and R3 is hydrogen or lower alkyl and their physiologically tolerated acid addition salts.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Therapeutically effective l-phenyl-l-methoxy-2-amino-ethane derivatives of the formula

R

OCH.

\

R-

I.

CH - CH -

3. Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains an l-phenyl-l-methoxy-2-amino-ethane derivative of the formula I or its acid addition salt according to claim 1.