DE2251872C3

DE2251872C3 - Salze des N- [(5-Carboxy-methoxy-2-phenyl-ybenzopyron-7-yl)-oxyacetyl] -tetrahydropapaverins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2251872C3
Application number: DE2251872A
Authority: DE
Inventors: Rolland Paris Blaise
Original assignee: POUR L'INDUSTRIE CHIMIQUE MUEHLHAUSEN-CORNACH SA
Current assignee: POUR L'INDUSTRIE CHIMIQUE MUEHLHAUSEN-CORNACH SA
Priority date: 1971-10-21
Filing date: 1972-10-23
Publication date: 1978-05-03
Also published as: JPS4935630B2; CA982571A; DE2251872B2; JPS4856688A; ES408114A1; IL40640A; NL7214168A; GB1378397A; CH557376A; BE790074A; LU66322A1; DE2251872A1; IL40640A0; US3891651A

Description

kondensiert, in der R" die vorgenannte Bedeutung besitzt, den Ester IX verseift, und daß man den pH-Wert auf 7 zur Kristallisation des so erhaltenen Salzes der allgemeinen Formel X

N-CO-CH₂-O CH₂

(X)

OCH₃

worin M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, bringt, und daß man gewünschtenfalls eine Lösung oder Suspension des Salzes X zur Herstellung der freien Säure ansäuert und eine Lösung oder Suspension der freien Säure in einem Lösungsmittel

mit einer erfindungsgemäß einzusetzenden anorganischen oder organischen Base neutralisiert.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktivem Bestandteil und üblichen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Salze des N-f(5-Carboxymethoxy-2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverinsder aligemeinen Formel I

N-CO-CH₂-O

OCH,

in der R® das Äquivalent eines Na-. K-. Äthanolamin-. Diethanolamin-, Triäthanolamin- oder eines Morphoün-Kations bedeutet. Diese Verbindungen besitzen sämtlich eine starke spasmolytische Wirkung.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Arzneimittel, welche diese erfindungsgemäßen Verbindungen als einzig aktiven Bestandteil enthalten.

Die Synthese der erfindungsgemäiSen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsweisen und umfaßt mehrere Stufen. In der ersten Stufe läßt man in an sich bekannter Weise Tetrahydropapaverin mit einem halogenieren, aliphatischen Säurehalogenid der allgemeinen Formel IHa

X¹

Ml, - X

(lllui

worin X¹ und X Halogenatome bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

H₃CO

N — C — CH, -- X

!■
O

CH₂ (IVi

OCH,

worin X ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise reagieren.

In der Praxis kondensiert man unter Kühlen auf etwa O⁰C Tetrahydropapaverin mit einem halogenierten, aliphatischen Säurehalogenid IHa in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart einer Base zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs HX¹, z. B. in Gegenwart eines Überschusses an Tetrahydropapaverin. Man erhält auf diese Weise ein Halogenalkylamid des Tetrahydropapaverins der allgemeinen Formel IV.

In der zweiten Stufe dieser Synthese wird in an sich bekannter Weise die Verbindung IV mit 5,7-Dihydroxy-2-phenyl-y-benzopyron zum N-[(5-Hydroxy-flavon-7-y!)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin der Formel VII

OH O

N-CO-CH₂-O

OCH₃

(VIII

umgesetzt. Diese Kondensation wird in der Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie eines Natrium- oder Kaliumcarbonates oder -hydrogencarbonates, zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs HX durchgeführt.

Je nach Maßgabe der Verfahrensbedingungen kann die Reaktion an einer oder an beiden Hydroxylgruppen der Dihydroxyverbindung stattfinden, d. h. im wesentlichen nach Maßgabe der relativen Anteile der Reaktionsteilnehmer IV und der Dihydroxyverbindung. Im Fall des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion 50 uürCiigciührt, daß die OH-vjfüppc im der 5-Stellung unverändert bleibt, d. h. bei einem Molverhältnis von 1:1. Dieses Zwischenprodukt wird dann in an sich bekannter Weise mit einem «-halogenierten Essigsäureester der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

X — CH₂COOR"

in der R" einen CHj- oder C₂Hs-PeSt oder
und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet in der Wärme in einem geeigneten Lösungsmittel ,wie Dimethylformamid, Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in an sich bekannter Weise unter Blluuiig ueb Esicib iVni dei allgemeinen Fni'iViei IX kondensiert.

Der so erhaltene Ester IX

N —CO —CH,-O

('H₂-COOR"
O O

-CH,

(IX)

OCH₃ OCH,

wird in der Kälte mittels einer Mineralbase, wie des pH-Wertes auf 7 möglich, das hierbei erhaltene Salz

Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem 20 der allgemeinen Formel, in der M das Kation der Base

geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Wasser/Alkohol- bedeutet, X in reiner Form zur Kristallisation zu

Gemisch, verseift. bringen. Es ist unter diesen Bedingungen unter Rücknahme CH₂-COOM

N—CO—CH,-

OCH,

OCH₃

Beim Versetzen einer Lösung des Salzes X in einem Wasser/Alkohol-Gemisch (1 :1 Volumteile) oder einer Suspension des Salzes X in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in der Kälte, erhält man die entsprechende freie Säure. In letzterem Fall kristallisiert die freie Säure in der Suspension.

Die Säure kann auch anstelle über das Salz X direkt durch Ansäuern der Lösung nach der Verseifung des Esters IX erhalten werden.

Durch einfache Neutralisation einer Lösung oder einer Suspension der freien Säure mit der geeigneten Base in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid (Lösung) oder Methylenchlorid (Suspension), gelangt man leicht zu löslichen Salzen der allgemeinen Formel I.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Prozentangaben sich auf Gewicht beziehen und die Schmelzpunkte mittels eines Kofier-Blockes bestimmt wurden.

Beispiel 1

a) Verbindung der allgemeinen Formel IV, N-{Chloracetyl)-tetrahydropapaverin

Bruttoformel: ChH₂₆CINO₅

unter kräftigem Rühren mit 6,7 g Chloracetylchlorid (20% Überschuß) versetzt. Nach einigen Stunden bei O⁰C wird der Überschuß des Säurechlorids mit 100 ml Wasser zersetzt; anschließend wird die Toluol-Lösung dekantiert Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen der Lösung wird das Toluol abgedampft. Man erhält 21,7 g eines beigefarbenen Reaktionsproduktes.

Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol verbleiben 20,5 g weiße Kristalle, die bei 129 bis 13O⁰C schmelzen, in Chloroform, Dimethylformamid und Essigsäure löslich und in Äther sowie Wasser unlöslich sind.

Das Hydrochlorid von Tetrahydropapaverin in der wäßrigen Lösung und in den Waschwässem des Toluols wird zurückgewonnen.

b) Verbindung der Formel VII,

N-[(5-Hydroxy-2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)-

oxyacetyTj-tetrahydropapaverin

Bruttoformel: C₃₇H₃₅NO₉ Man erhitzt unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß

60

65 7,1g 13,0 g

Eine Lösung von 343 g Tetrahydropapaverin (0,1 Mol) 7,7 g in 200 ml Toluol wird nach dem Kühlen auf 0°C langsam 100 ml 5,7-Dihydroxy-2-phenyl-y-benzopyron N-iChloracetylJ-tetrahydropapaverin Kaliumcarbonat und Aceton.

Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und dann getrocknet.

Man erhält schließlich 12,8 g des leicht gelblichen, kristallinen Produkts vom F. 175 bis 176°C, das in Dimethylformamid und Chloroform löslich und in Wasser, Äthanol sowie Benzol unlöslich ist.

Zur Verbesserung der Ausbeute kann man zusätzlich eine geringe Menge des Produkts aus dem Aceton-FiI-trat zurückgewinnen. Die Reinheit des Endprodukts wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel untersucht. Die chemische Struktur wird durch eine KM R-Analyse bestätigt.

c)N-[(5-Äthoxycarbonylmethoxy-2-phenyly-benzopyron-7-yl)-oxyacetylj-

tetrahydropapaverin

allgemeine Formel IX R" = C₂H₅

Bruttoformel: C₄, H₄|NO,i

MG = 723

Man erhitzt unter Rühren während 12 Stunden auf 70⁰C

kräftigem Rühren mit 150 ml 1 η-Salzsäure. Hierbei geht alles in Lösung. Nach dem Dekantieren der organischen Phase läßt man über Nacht absitzen. Die Säure kristallisiert aus.

Nach dem Filtrieren wird 3mal mit 25 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 70°C erhält man 37,5 g weißes Produkt vom F. 250° C.

Durch Einengen der Lösung in Methylenchlorid kann man zusätzlich eine gewisse Menge des Produkts mil annehmbarer Reinheit gewinnen.

Die Reinheit der Säure wird überprüft mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und eines Gemisches aus Essigsäure und Chlorbenzol (15 :85 Volumteile) als Eluiermittel.
Das Produkt kann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.

Analyse für C39H37NO11:

Berechnet: C 67,33, H 5,35, N 2,01%;
gefunden: C 67,25, H 5,12, N 1,80%.

38,3 g N-[(5-Hydroxy-2-phenyl-y-benzopyron-

7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin
8,8 g Chloressigsäureäthylester
16,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und
360 ml Dimethylformamid.

Das Gemisch wird zur Abtrennung der unlöslichen Mineralsalze heiß Filtriert

Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgezogen.

Die ölige Masse kann direkt zur Herstellung des Salzes X oder der Säure XI verwendet werden.

Der reine Ester wird mit einer Ausbeute von 92 Prozent erhalten, indem man das Rohprodukt in 400 ml Methanol löst und kristallisieren läßt F. 140 bis 145° C.

Analyse für C₄iH₄|NOii:

Berechnet: C 68,04, H 5,70, N 1,93%;
gefunden: C 67,72, H 5,85, N 1,68%.

d) Natriumsalz der Säure N-[(5-Carboxymethoxy-

2-phenyl-y-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-

tetrahydropapaverin

allgemeine Formel 1 R=Na®

Bruttoformel: C₃₉H₃₆NaNO, ι

MG = 717

Der nach Lc) erhaltene rohe Ester wird in 400 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Nach dem Abkühlen auf 20⁰C wird mit 4 g NaOH in 50 ml Äthanol versetzt Man rührt 30 Minuten und versetzt dann mit 300 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert Man läßt 24 Stunden kristallisieren, filtriert, wäscht mit einem Äthanol/Wasser-Gemisch und trocknet in einem Ofen bei 80° C Man erhält 40,2 g weißes Natriumsalz.

f) Säure N-[(5-Carboxymethoxy-2-phenyly-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin

Bruttoformel: C39H37NO11
MG=695

50 g Natriumsalz nach Id) werden in 300 ml Methylenchlorid suspendiert Man versetzt unter Herstellung von Salzen der Säure

N-[(5-Carboxymethoxy-2-phenyl-)>-benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverin

Beispiel: Salz des Diäthanolamins
allgemeine Formel I, R®= H₂N®(CH₂-CH₂OH)₂
Bruttoformel:*

MG = 800

Ein Gemisch aus 18,5 g Diethanolamin (98prozentig) und 600 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren mit 120 g der Säure versetzt.

Nach vollständiger Zugabe rührt man nochmals 30 Minuten, filtriert unter Verwendung eines Filtrierhilfsmittels und dampft das Methylenchlorid ab.

Man erhält das Diäthanolaminsalz in quantitativer Ausbeute.

Die Struktur wird mittels KMR-Analyse bestätigt

Analyse für C₄₃H₄₈N₂Oi₃:

Berechnet: C 64,49, H 6,03, N 3,49%;
gefunden: C 64,21, H 6,12, N 3,58%.

F. = 185 -187° C (Zers.), weißes Pulver.
IR-Spektrum(KBr):

3350,2930,1645,1610,1515,1450,1350,1258,

1165,1112 cm-¹.
UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol):

λ,™«=265 ηπν,ε = 23 200.

Die Salze können auch so hergestellt werden, daß man eine Lösung der Säure in 10 Teilen Dimethylformamid mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base versetzt und das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdampft

Die folgenden Salze wurden auf diese Weise hergestellt:

Natriumsalz C39H3eNaNO 11:

Berechnet: C 65,27, H 5,05, N 1,95%;
gefunden: C 64,88, H 5,12, N 1,69%.

F.=256 - 258° C (Zers.), weißes Pulver.
IR-Spektrum (KBr):

3470,2930,1650,1610,1520,1445,1340,1268,

1255,1180,1115 cm-¹.

11

Kaliumsalz Cj₉Hj₆KNO,,:

Berechnet: C 63,84, H 4,91, N 1,90%; gefunden: C 63,52, H 4,63, N 2,01%.

F. = 218 - 220°C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):

3450, 2950, 1650, 1610, 1520, 1455, 1355, 1260, 1167, 1115cm-¹.

Äthanolaminsalz GUH44N2O12:

Berechnet: C 65,07, H 5,86, N 3,70%; gefunden: C 64,68, H 5,78, N 3,52%.

R= 150-155° C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):

3450,2940,1645,1610,1515,1450,1350,1260,

1163,1115cm-¹.
UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol): A_mai = 265 nm; e = 28 800.

Triäthanolaminsalz C45H52N2OM:

Berechnet: C 61,08, H 5,91, N 3,16%; gefunden: C 60,80, H 5,69, N 3,24%.

F. = 100 -105° C (Zers.), weißes Pulver. IR-Soektrum (KBr):

3350,2930,1648,1610,1515,1450,1408,

1350,1258,1170,1115 cm-'. UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol): λπ,ιχ = 265 nra; ε = 28 500.

Morpholinsalz C43H46N2O12:

Berechnet: C 65,97, H 5,91, N 3,57%; gefunden: C 65,84, H 5,49, N 3,65%.

F. = 98 -102° C (Zers.), weißes Pulver. IR-Spektrum (KBr):

3480,2950,1648,1610,1520,1450,1352, 1255,1168,1110 cm-'.

UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol): *_mat=265 ηιτι;ε = 27 200.

15

35

₄o

Pharmakologische Eigenschaften

Die Verbindungen besitzen angiovaskulär spasmolytische, vasodilatatorische, gefäßschützende, antiphlogistische und antiallergische Wirkung.

1. Untersuchung der spasmolytischen Aktivität des Diäthanolamh:salzes auf den isolierten Krummdarm des Meerschweinchens

Es werden zwei Experimente mit zwei verschiedenen krampferzeugenden Mitteln durchgeführt, nämlich mit Histamindihydrochlorid und mit Kaliumchlorid.

(a) Histamindihydrochlorid:

Die Konzentration von 180μg/ml des Diäthanolaminsalzes in Berührung mit dem isolierten Organ (Krummdarm des Meerschweinchens) inhibiert die durch Histamin hervorgerufene Kontraktion um 27,5% (beim vorliegenden Experiment entspricht dies 33 μg/ml Histamindihydrochlorid). (Hierbei werden die Zahlenwerte einer von 6 durchgeführten Bestimmungen angegeben, die alle zu exakt den gleichen Ergebnissen führen.) Die Experimente werden in einer Vorrichtung für isolierte Organe nach der von J. L. Parrot in »Action de l'hisiamine sur l'ileon isole de cobaye. Analyse du diagramme action-dose.«, Journal de Physiologie, Paris, 42 (1950) 697-699 beschriebenen Verfahrensweise, die auf eine Anregung von Guggenheim undLofflerin »Bioch. Z.«, 72(1916) 303 zurückgeht, durchgeführt.

(b) Kaliumchlorid:

Die gleiche Konzentration des Diäthanolaminsalzes (180μg/ml) in Berührung mit dem isolierten Organ (Krummdarm des Meerschweinchens) inhibiert die durch Kaliumchlorid hervorgerufene Kontraktion um 10 Prozent (dies entspricht im vorliegenden Experiment 606 μg/ml). Es gelten die gleichen Feststellungen wie unter (a). Die spasmolytische Wirkung hört auf, wenn das Produkt nicht mehr in Berührung mit dem Organ steht; die Wirkung ist somit reversibel.

2. Wirkung des Diäthanolaminsalzes

auf die Bronchomotrizität und den durch Histamin

verursachten Bronchospasmus beim anästhesierten

Meerschweinchen

Es wird die Verfahrensweise von Konzett und R ο s s I e r (»Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur«, Arch. Exp. Pathol, Pharmakol., 195 [1940] 71 - 74), modifiziert von G u i 11 e r m und Mitarb. (»Action de la fumee de cigarette et de quelquesuns de ses constituants sur les resistances ventilatoires chez Ie cobaye«, Arch. int. Phannacodyn., 167 [1967] 101-114), angewendet. Hierbei geht man so vor, daß man alle 6 Minuten eine Dosis Histamindihydrochlorid injiziert, die beim Tier aus Erfahrung einen Bronchospasmus von konstantem Wert hervorruft, der 100 Prozent Aktivität repräsentiert.

Das Diäthanolaminsalz, intravenös injiziert in einer Dosis von 17 mg/kg Körpergewicht des Tieres, ruft eine Verminderung des Bronchospasmus hervor, die nahezu 80 Prozent ab der 6. Minute erreicht und sich während über 20 Minuten auf diesem Wert hält Die Wirkung ist auch nach 60 Minuten noch nicht erschöpft; sie beträgt hier noch 40 Prozent

Die Berechnung der Wirkungsgebiete zeigt daß die Aktivität von 183μg des Diäthanolaminsalzes einer Inhibierung von 12 205μg Histamindihydrochlorid entspricht wobei diese Aktivität über 60 Minuten verteilt ist.

Hinsichtlich der Titer-Kennziffer ist festzustellen, daß die dem Papaverin-hydrochlorid entsprechende Menge, d.h., die zu Papaverin stöchiometrische Menge, eine Inhibierung hervorruft, die 4600 μg Histamindihydrochlorid unter den gleichen Bedingungen entspricht

Indessen beträgt die Inhibierung des Papaverinhydrochlorids zwar nach 6 Minuten 100 Prozent nach 9 Minuten jedoch nicht mehr als 40 Prozent Nach 27 Minuten ist die Inhibierung praktisch gleich 0.

Das Diäthanolaminsalz besitzt mit anderen Worten eine zeitlich sehr breite und sehr konstante Wirkung.

3. Toxizität des Diäthanolaminsalzes

Die akute Toxizität ist sehr schwach:
DL₅₀ = 4,16 g/kg.

Die Untersuchung der chronischen Toxizität zeigt, daß unter Bedingungen, bei denen der Zeitabstand bei wiederholter Verabreichung mindestens 24 Stunden beträgt, keine Akkumulation der Verbindung eintritt

Stand der Technik:	80	1
Papaverinhydrochlorid
erfindungsgemäß:	1500	40
R = Na	1500	40
= K	1800	30
= H₃N-CH₂CH₂OH	2080	20
= H₂N-(CH₂CH₂OH)₂	1600	30
= HN-(CH₂CH₂OH)J	2000	70
= h,n' o

Behandlung der Hypertonie, Ischämie, von Ödemen Tabelle der Verglcichsvcrsuche und Asthma.

Pharmazeutische Untersuchungen _s

Die Arzneipräparate, die als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen enthalten, können in allen, für die orale oder parenterale Verabreichung üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Granulate, trinkbare Lösungen oder Suspensionen bzw. injizierbare Lösungen oder Suppositorien, verabreicht werden.

Klinische Untersuchungen

Diese sind insbesondere mit dem Diäthanolaminsalz wie folgt durchgeführt worden:

1. bei Hypertonie in ihrer Eigenschaft als Vasodilatatcren.

2. bei zerebralen Arteriospasmen (Ischämie), wobei die Ergebnisse nicht besser sind als bei Papaverin, sowohl was die Dauer der Wirkung als auch die Konstanz des erzielten Effekts angeht.

Darüber hinaus besitzt diese Verbindung eine angioprotektische Wirkung gegenüber Mikrogefäßen und eine antiphlogistische Aktivität im Fall von Ödemen.

3. Diese Verbindung ist ein ausgezeichnetes Hilfsmittel bei der Behandlung von Asthma wegen ihrer spasmolytischen Wirkung, insbesondere bei akuten Krisenfällen.

Es wurden Vergleichsversuche mit Papaverin als bekanntem Spasmolytikum einerseits und mit einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt.

Es wurden die LD50- und EDso-Werte in mg/kg Körpergewicht bestimmt, wobei sich diese Werte auf die stöchiometrischen Werte beziehen, in denen das Verhältnis der Molekulargewichte des Papaverinhydrochlorides und der entsprechenden, erfindungsgemäßen Vergleichsverbindung berücksichtigt wurde. Daher sind bei den in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnissen der Vergleichsversuche die LDso-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen um etwa die Hälfte niedriger, da das Molekulargewichtsverhältnis von Papaverinhydrochlorid und der erfindungsgemäßen Verbindungen ungefähr '/2 beträgt, d. h. einem Wert der absoluten LD₅₀ von 4160 mg/kg für das Diäthanolaminsalz entspricht in der Tabelle der Vergleichsversuche ein Wert für die LD50 von 2080 mg/kg.

Die Toxizität wurde bei oraler Applikation an der Ratte bestimmt, wobei eine Klassifizierungsmethode zur Bestimmung der Werte dieser Tabelle angewandt wurde.

1-Πμι

Hieraus ergibt sich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch als Papaverinhydrochlorid sind, selbst bei diesen stöchiometrischen Werten. Weiter ergibt sich aus der Tabelle, daß insbesondere das Diäthanolaminsalz besonders günstige Ergebnisse ergab, da es 25mal weniger toxisch als das bekannte Spasmolytikum ist, wobei der therapeutische Index 104 gegenüber 80 für das vorbekannte Spasmolytikum ist und die Gesamtaktivität ungefähr das 3fache dieses Spasmolytikums beträgt Unter »Gesamtaktivität« ist die Integrationsfläche der Kurve der Wirkintensität als Funktion der Zeit zu verstehen. Während das zum Vergleich verwendete Papaverinhydrochlorid sehr stark einwirkt und seine Wirkung nicht von Dauer ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das Diäthanolaminsalz, eine sanfte, jedoch lang andauernde Wirkung auf, die zur Erzeugung der Erscheinung der Akkumulation jedoch nicht ausreicht. Hieraus ergibt sich, daß die »Gesamtaktivität« dreimal besser ist, wie bereits zuvor angegeben.

Weiterhin ist hinsichtlich des therapeutischen Fortschrittes darauf hinzuweisen, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen die wichtige Eigenschaft der Verstärkung der Widerstandsfähigkeit der Mikrogefäße, welche sie erweitern, besitzen, während das Vergleichspräparat Papaverinhydrochlorid hierzu nicht in der Lage ist und wogegen diese bekannte Substanz die Gefäße durch Erweiterung brüchig macht.

Auch hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen durch diese doppelte Wirkung gegenüber dem vorbekannten Produkt therapeutisch fortschrittlich sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Salze des N-[(5-Carboxymethoxy-2-phenyl-;--benzopyron-7-yl)-oxyacetyl]-tetrahydropapaverins der aligemeinen Formel 1

N-CO-CH,-O

OCH₃

OCH,

R'¹

in der R® das Äquivalent eines Na-, K-, Äthanoiamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- oder eines 2s Morpholin-Kations bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Tetrahydropapaverin mit einem halogenieren, aliphatischen Säurechlorid der allgemeinen Formel IHa

X¹ -C-CH₂-X
O

(lila)

in der X¹ und X Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

CH₂-X

(IV)

OCH₃

umsetzt, in der X ein Halogenatom bedeutet, und daß man die Verbindung IV mit 5,7-Dihydroxy-2-phenyl- -/-benzopyron unter Bildung des N-CS-Hydroxy-flavon-T-ylJ-oxyacetyll-tetrahydropapaverinsder Formel VII

OH O

(VII)

OCH,

OCH₃

umsetzt, und daß man diese Verbindung VII mit einem Λ-halogenierten Essigsäureester der allgemeinen Formel VIII

X-CH₂ -COOR" (VIII)

in der R" einen CH3-, C2H5- oder CjH7-Rest darstellt und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zu einem Ester

der allgemeinen Formel IX

N-CO-CH₇-O

QH₅

(IX)

OCH₃