DE2730593A1

DE2730593A1 - Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2730593A1
Application number: DE19772730593
Authority: DE
Inventors: Guy Bourgery; Genevieve Christine Bregeon; Alain Lacour; Bernard Pourrias
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-06
Publication date: 1978-01-19
Also published as: JPS6028831B2; CH630621A5; SE8300446D0; SE8300445L; GR61634B; SE8300445D0; ES470784A1; IT1115363B; SE8300446L; SU778710A3; ES470783A1; SE7708041L; CH625234A5; LU77713A1; CH627175A5; NL7707713A; JPS5412365A; SU747425A3; SE441268B; CA1100958A

Description

Neue Aminoalkoxybenzofurane, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung bezieht sich auf neue Aminoalkoxybenzofurane sowie auf deren Herstellung und therapeutische Anwendung. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel: (I)

in der die Gesamtheit der drei Parameter (R[tief]5, m und NR[tief]3R[tief]4) eine der folgenden Bedeutungen hat:

- (H, 1, NHAlkyl, wobei die Alkylgruppe 1 oder 2 C-Atome hat); in diesem Falle ist

-NR[tief]1R[tief]2 ein Mono- oder Dialkylaminorest, dessen Alkylgruppe oder Alkylgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen oder ein Cycloalkylaminorest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder ein heterocyclischer Rest wie insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, 4-Methyl-piperidino, 4-Methyl-piperazino und 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridino; und

- <Formel>; (H, 1, 4-Methyl-piperazino), <Formel> bzw. <Formel>

in welchen Fällen NR[tief]1R[tief]2 ein Piperidinorest ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man:

a) entweder 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran der Formel:

(II)

das in der FR-PS 2 178 815 beschrieben wird, mit verdünnter Salzsäure behandelt unter Erzielung der Verbindung: (III)

die ebenfalls in der FR-PS 2 178 815 beschrieben wird und mit der

- Isocyanate der Formel:

R´[tief]4 NCO (IV)

in der R´[tief]4 ein Methyl- oder Äthylrest ist, in Chloroform bei Zimmertemperatur oder

- Dimethylcarbamoylchlorid der Formel (V)

unter Rückfluß in Chloroform oder in Toluol im Autoklaven umgesetzt wird zur Erzielung der Verbindungen der Formel:

(VI)

in der -NR´[tief]3R´[tief]4 ein Methylamino-, Äthylamino- oder Dimethylaminorest ist, wonach die Verbindungen der Formel (VI)

- entweder mit Chloralkylaminen der Formel: (VII)

umgesetzt werden, wobei -NR´[tief]1R´[tief]2 ein Dialkylaminorest ist, dessen Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen oder ein heterocyclischer Rest wie insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, 4-Methyl-piperidino, 4-Methyl-piperazino und 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridino und m gleich 1 oder 2 ist, und zwar unter Rückflußbedingungen in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Erzielung von Verbindungen der Formel: (Ia)

bei der die Reste -NR´[tief]3R´[tief]4 und -NR´[tief]1R´[tief]2 dieselbe Bedeutung wie bei den Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) haben und m gleich 1 oder 2 ist;

- oder mit den halogenierten Derivaten der Formel: (VIII)

in der m=1 oder 2 ist, bei 90°C in 50%iger Natronlauge;

oder mit den halogenierten Derivaten der Formeln:

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Cl (IX) oder Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Br (X)

bei denen m=1 oder 2 ist unter Rückflußbedingungen in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat; mit den so erhaltenen Verbindungen der Formel: (XI)

bei denen m=1 oder 2 ist und -NR´[tief]3R´[tief]4 die gleiche Bedeutung wie bei Formel (VI) hat, läßt man dann Amine der Formel (XII)

reagieren, wobei -NR[tief]1R[tief]2 die gleiche Bedeutung hat wie bei Formel (VII) und außerdem ein Monoalkylaminorest sein kann, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist sowie ein Cycloalkylaminorest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, und zwar in Toluol im Autoklaven bei einer Temperatur von 100 bis 110°C unter Erzielung von Verbindungen der Formel:

(Ia)

oder ein chlorhaltiges Amid der Formel: (XIII)

wenn -NR´[tief]3R´[tief]4 in der Formel (VI) ein Monoäthylaminorest ist, und zwar unter Rückflußbedingungen in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat zur Erzielung der Verbindung der Formel: (XIV)

die dann mit Lithiumaluminiumhydrid unter Rückflußbedingungen in Tetrahydrofuran reduziert wird unter Erzielung der Verbindung der Formel: (Ib) b) oder daß man die oben genannte Verbindung der Formel (II)

- mit einem Chloralkylamin der Formel: (VII)

unter Rückflußbedingungen in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt oder

- mit einem der Halogenderivate der Formeln: (VIII)

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Cl (IX)

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Br (X)

wobei m=1 oder 2 ist, in 50%iger Natronlauge im Falle der Derivate der Formel (VIII) und in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat in den anderen Fällen, wonach man die so erhaltenen Verbindungen der Formel oder (XV)

mit Aminen der Formel: (XVI) in der -NR´[tief]1R´[tief]2 die gleiche Bedeutung hat wie bei Formel (VII), in Toluol im Autoklaven umsetzt unter Erzielung von Verbindungen der Formel: (XVII)

in der m=1 oder 2 ist und -NR´[tief]1R´[tief]2 die gleiche Bedeutung hat wie in Formel (XVI), die man mit verdünnter Salzsäure behandelt unter Erzielung von Verbindungen der Formel: (XVIII)

wobei m und -NR´[tief]1R´[tief]2 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel (XVII), die umgesetzt werden mit:

i) Isocyanaten der Formel (IV) in Toluol im Autoklaven zur Erzielung von Verbindungen der Formel: (I[tief]c) in der R´[tief]4 die gleiche Bedeutung hat wie bei Formel (IV) und NR´[tief]1R´[tief]2 die gleiche Bedeutung hat wie bei Formel (XVIII) und m=1 oder 2 ist; oder

ii) wenn -NR´[tief]1R´[tief]2 ein Piperidinorest und m=1 ist mit dem Dimethylcarbamoylchlorid der Formel (V) zur Erzielung der Verbindung der Formel: (I[tief]d)

welche Umsetzung in Toluol bei Zimmertemperatur stattfindet.

Die Verbindung der Formel die nach dem vorstehenden Verfahren erhalten wird, kann dann ggf. mit N-Methylpiperazin der Formel (XIX)

unter Rückfluß in Toluol umgesetzt werden unter Erzielung der Verbindung der Formel:

(I[tief]e)

Die folgenden Präparationen werden als Beispiele zur Erläuterung der Erfindung angegeben.

Beispiel 1

4,7-Dimethoxy-6-(2-isopropylamino-äthoxy)-5-(N-methylcarbamoylamino)-benzofuran - Code-Nr. 770 576

1. Stufe:

4,7-Dimethoxy-5-(N-methylcarbamoylamino)-6-hydroxy-benzofuran Code-Nr.: 760 945.

Eine Lösung von 20,9 g (0,1 Mol) 5-Amino-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran in 200 ml Chloroform wurde langsam mit 5,7 g (0,1 Mol) Methylisocyanat versetzt und 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert und abfiltriert. Auf diese Weise wurden 23 g des gewünschten Produkts erhalten.

Ausbeute: 89 %

Schmelzpunkt: 110°C

Summenformel: C[tief]12H[tief]14N[tief]2O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 54,13 5,30 10,52

gefunden (%) 54,03 5,36 10,48

2. Stufe:

6-(2-Chloräthoxy)-4,7-dimethoxy-5-(N-methylcarbamoylamino)-benzofuran - Code-Nr.: 770 653

Eine Mischung von 150 g (0,56 Mol) der in der ersten Stufe erhaltenen Verbindung, 100 ml (1,2 Mol) 2-Chlor-1-brom-äthan und 207 g (1,5 Mol) Kaliumcarbonat in 1,4 l Acetonitril wurde 4,5 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Die Mischung wurde heiß filtriert, das Filtrat abgekühlt und die gebildete Ausscheidung erneut abfiltriert. Auf diese Weise wurden 115 g des gewünschten Produkts erhalten.

Ausbeute: 62 %

Schmelzpunkt: 148°C

Summenformel: C[tief]14H[tief]17ClN[tief]2O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 57,53 5,52 9,50

gefunden (%) 57,46 5,49 9,48

3. Stufe:

4,7-Dimethoxy-6-(2-isopropylamino-äthoxy)-5-(N-methylcarbamoylamino)-benzofuran.

Code-Nr.: 770 576

Eine Lösung von 11,5 g (0,035 Mol) des gemäß Stufe 2 erhaltenen 6-(2-Chlor-äthoxy)-4,7-dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-benzofuran sowie von 8,2 g (0,14 Mol) Isopropylamin, 7,5 g (0,05 Mol) Natriumjodid und 4,8 g (0,035 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Toluol wurde in einem Autoklaven 15 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde die Mischung filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rest aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 2,2 g des gewünschten Produkts erhalten.

Ausbeute: 18 %

Schmelzpunkt: 140°C

Summenformel: C[tief]17H[tief]25N[tief]3O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 58,10 7,17 11,96

gefunden (%) 57,89 7,11 11,86

Beispiel 2

6-(2-Diisopropylamino-äthoxy)-4,7-dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-benzofuran.

Code-Nr.: 770 266

Eine Suspension von 12 g (0,045 Mol) des gemäß Stufe 1 von Beispiel 1 erhaltenen 4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-hydroxy-benzofuran sowie von 12 g (0,06 Mol) 2-Diisopropylamino-1-chlor-äthan-hydrochlorid und 21 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril wurde 4 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde die Mischung filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus einer 50/50-Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 13,5 g des gewünschten Produkts erhalten.

Ausbeute: 77 %

Schmelzpunkt: 142°C

Summenformel: C[tief]20H[tief]31N[tief]3O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 61,05 7,94 10,68

gefunden (%) 61,22 7,94 10,62

Beispiel 3

4,7-Dimethoxy-5-(4-methyl-piperazinocarbamoylamino)-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran

Code-Nr.: 770 520.

1. Stufe:

5-Amino-4,7-dimethoxy-6-piperidinoäthoxy-benzofuran-dihydrochlorid

Code-Nr.: 740 778

Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-piperidinoäthoxy-benzofuran in 200 ml 2n Salzsäure wurde 10 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen und mit 30 ml 7 N äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterrückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 203°C

Ausbeute: 43 %

Summenformel: C[tief]17H[tief]26Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 51,48 6,74 6,91

gefunden (%) 51,72 6,63 6,81

2. Stufe:

4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran

Code-Nr.: 750 819

Eine Mischung von 16 g (0,05 Mol) des in Stufe 1 hergestellten 5-Amino-4,7-dimethoxy-6-piperidinoäthoxy-benzofuran sowie von 3,2 ml (0,055 Mol) Methylisocyanat in 500 ml Toluol wurde 3 Stunden lang in einem Autoklaven auf 80 bis 90°C gebracht. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, das erhaltene Öl aus Petroläther kristallisiert und der Feststoff aus Isopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 37 %

Schmelzpunkt: 120°C

Summenformel: C[tief]19H[tief]27N[tief]3O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 60,46 7,21 11,13

gefunden (%) 60,42 7,29 11,30

3. Stufe:

Code-Nr.: 770 520

Eine Lösung von 8,5 g (0,023 Mol) des gemäß Stufe 2 erhaltenen 4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran sowie von 9,1 g (0,09 Mol) N-methyl-piperazin in 100 ml Toluol wurde 20 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Dann wurde erneut eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert.

Ausbeute: 25 %

Schmelzpunkt: 138°C

Summenformel: C[tief]23H[tief]34N[tief]4O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 61,86 7,68 12,55

gefunden (%) 61,63 7,70 12,33

Beispiel 4

4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(2-piperidino-1-methyl-äthoxy)-benzofuran

Code-Nr.: 770 422

1. Stufe:

4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(1-piperidinocarbonyl-äthoxy)-benzofuran

Eine Suspension von 13,3 g (0,05 Mol) des gemäß Stufe 1 von Beispiel 1 erhaltenen 4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-hydroxy-benzofuran sowie von 12 g (0,068 Mol) 1-Chlor-1-piperidinocarbonyl-äthan und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 120 ml Acetonitril wurde 6 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und durch eine Kieselsäuresäule filtriert. Auf diese Weise wurden 8,5 g (0,02 Mol) der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 41 % erhalten.

2. Stufe:

4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(2-piperidino-1-methyl-äthoxy)-benzofuran.

Die gemäß Stufe 1 erhaltene Verbindung wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung langsam zu einer Suspension von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht und dann hydrolysiert, filtriert und das Filtrat eingedampft und der Rückstand an einer Kieselsäuresäule chromatographiert.

Durch Elution mit Chloroform wurden 5 g der erwarteten Verbindung erhalten, die aus einer Mischung von Äthylacetat (20 %) und Isopropyläther (80 %) umkristallisiert wurde.

Ausbeute: 50 %

Schmelzpunkt: 147°C

Summenformel: C[tief]20H[tief]29N[tief]3O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 61,36 7,47 10,74

gefunden (%) 61,15 7,73 10,58

Beispiel 5

4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran

Code-Nr.: 750 819

1. Stufe:

5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran-hydrochlorid.

Code-Nr.: 740 745

Eine Mischung von 25,1 g (0,1 Mol) 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran, 22,2 g (0,15 Mol) 2-Piperidino-chloräthan und 41,6 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton wurde 2 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und mit 20 ml 7 N äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterrückstand aus 400 ml Propanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 260°C

Ausbeute: 33 %

Summenformel: C[tief]19H[tief]27ClN[tief]2O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 57,21 6,82 7,02

gefunden (%) 57,35 7,03 7,08

2. Stufe:

5-Amino-4,7-dimethoxy-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran-dihydrochlorid.

Code-Nr.: 740 778

Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) des gemäß Stufe 1 hergestellten 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran in 200 ml 2n Salzsäure wurde 10 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und mit 30 ml 7 N äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 203°C

Ausbeute: 43 %

Summenformel: C[tief]17H[tief]26Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 51,48 6,74 6,91

gefunden (%) 51,72 6,63 6,81

3. Stufe:

4,7-Dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran.

Code-Nr.: 750 819

Eine Mischung von 16 g (0,05 Mol) des gemäß Stufe 2 hergestellten 5-Amino-4,7-dimethoxy-6-(2-piperidino-äthoxy)-benzofuran sowie von 3,2 ml (0,055 Mol) Methylisocyanat in 530 ml Toluol wurde 3 Stunden lang in einem Autoklaven auf 80 bis 90°C gebracht. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Öl aus Petroläther kristallisiert und der Feststoff aus Isopropyläther umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 120°C

Ausbeute: 37 %

Summenformel: C[tief]19H[tief]27N[tief]3O[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 60,46 7,21 11,13

gefunden (%) 60,42 7,29 11,30

Beispiel 6:

5-Acetamido-6-(2-chlor-äthoxy)-4,7-dimethoxy-benzofuran

Code-Nr.: 750 885

Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran in 15 ml 50%iger Natronlauge wurde auf 90°C gebracht und dann langsam mit 21 g (0,1 Mol) 2-Chlor-äthanol-tosylat versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 90°C gehalten und dann mit 1 l Wasser verdünnt und filtriert und der Rest aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 37 %

Schmelzpunkt: 180°C

Summenformel: C[tief]14H[tief]16ClNO[tief]5

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 53,59 5,14 4,46

gefunden (%) 53,41 5,21 4,75

Beispiel 7

Hydratisiertes 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-(4-methyl-piperazino-äthoxy)-benzofuran-dihydrochlorid.

Code-Nr.: 750 934

Eine Lösung von 15,5 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden Beispiel hergestellten 5-Acetamido-6-(2-chlor-äthoxy)-4,7-dimethoxy-benzofuran sowie von 15 g (0,15 Mol) N-Methylpiperazin in 100 ml Toluol wurde 8 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Danach wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Alkohol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Dann wurde erneut filtriert und der Rückstand aus absolutem Alkohol umkristallisiert.

Ausbeute: 55 %

Schmelzpunkt: 160°C

Summenformel: C[tief]19H[tief]29Cl[tief]2N[tief]3O[tief]5 + 9/4 H[tief]2O

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 46,48 6,88 8,56

gefunden (%) 46,76 6,73 8,34

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 1, Stufe 2, jedoch unter Anwendung der entsprechenden Reagenzien erhält man das 6-(3-Chlor-propoxy)-4,7-dimethoxy-5-N-methylcarbamoylamino-benzofuran der Code-Nr. 770 564 mit den folgenden Kennzeichen:

Schmelzpunkt: 162°C

Summenformel: C[tief]15H[tief]19Cl N[tief]2O[tief]5

NMR-Spektrum (kleines Delta ppm - DMSO):

7,92 und 7,03, d, (J=3 Hz) - 2 Benzofuran-Protonen

7,11, s, 1 Harnstoff-Proton: <Formel>

5,98, d, (J=5 Hz), 1 Harnstoff-Proton: -N-CO-NH (-CH[tief]3)

3,85 und 3,96, s, 6 Protonen (2 CH[tief]3O-)

zentriert bei 3,92, m, 4 Protonen, <Formel>

zentriert bei 2,10, m, 2 Protonen, <Formel>

2,63, d, (J=5 Hz), 3 Protonen <Formel>

Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1, Stufe 3 erhält man ausgehend von den entsprechenden Reagenzien die Verbindungen der Code-Nr. 770 602, 770 577 und 770 578, die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt sind.

Gemäß Beispiel 2, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reagenzien, erhält man die Verbindung der Code-Nr. 750 819.

In gleicher Weise werden gemäß der 1. Stufe von Beispiel 5 ausgehend von entsprechenden Reagenzien die Verbindungen der Code-Nr. 750 725, 750 761, 750 762, 760 886, 760 887, 750 732 und 770 191 erhalten, die in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt sind.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Stufe 2 von Beispiel 5 erhält man ausgehend von entsprechenden

Reagenzien die Verbindungen der Formel (XVIII), bei denen:

m=1 und <Formel> = Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Hexamethylenimino bzw. Heptamethylenimino,

und

m = 2 und <Formel> = Piperidino

sind sowie die Verbindung der Code-Nr. 760 618, bei der m=1 ist und <Formel>

einen 4-Methyl-piperazinorest bedeutet, mit den folgenden Kennzeichen:

Schmelzpunkt: 62°C

Ausbeute: asymptotisch gleich 100 %

Summenformel: C[tief]17H[tief]25N[tief]3O[tief]4

Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%) 60,87 7,51 12,53

gefunden (%) 60,56 7,62 12,67

Tabelle I

Tabelle I (Forts.)

Tabelle II

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurden an Versuchstieren überprüft und als antidisrhythmisch wirksam befunden.

Zum Nachweis dieser Eigenschaften wurden zwei Versuchsreihen durchgeführt.

Test 1

Die Verbindungen der Formel (I) verhindern für mehr als 30 Minuten eine durch Ouabain-Überdosierung beim mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg;i.v.) anästhesierten Hund induzierte ventrikuläre Tachykardie.

In der nachfolgenden Tabelle III sind die mit mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse aufgeführt sowie Ergebnisse, die mit Vergleichssubstanzen (Ajmalin, Chinidin, Procainamid, Diisopyramid und Amiodaron) erhalten wurden, die allgemein als antidisrhythmisch wirksam bekannt sind.

Die geprüften Verbindungen wurden intravenös 30 Minuten nach Einstellung der ventrikulären Tachykardie verabreicht.

Tabelle III

Test 2

Mit den Verbindungen der Formel (I) kann der Sinus-Rhythmus beim 24 Stunden nach der Ligatur der vorderen interventrikulären Arterie nach der Technik von Harris unter polymorpher ventrikulärer Disrhythmie stehenden Hund wieder eingestellt werden.

In der nachfolgenden Tabelle IV sind die mit mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse aufgeführt sowie die Ergebnisse, die mit Vergleichssubstanzen (Ajmalin, Chinidin, Procainamid, Diisopyramid und Amiodaron) erhalten wurden, die für ihre antidisrhythmische Wirksamkeit bekannt sind. Die untersuchten Verbindungen wurden durch langsame intravenöse Injektion oder oral durch Magensonde verabreicht.

Tabelle IV

Tabelle V

Wie aus den in den Tabellen III und IV angegebenen Werten sowie den Letaldosiswerten von Tabelle V hervorgeht, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den Letaldosen groß genug, so daß eine therapeutische Anwendung der Verbindungen der Formel (I) möglich ist.

Es ist im übrigen zu bemerken, daß die meisten der Verbindungen der Formel (I) eine antidisrhythmische Wirksamkeit besitzen, die mit derjenigen der Vergleichssubstanzen vergleichbar oder dieser überlegen ist.

Die Verbindungen der Formel (I) empfehlen sich daher für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen wie z.B. von Tachykardie.

Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln mit 1 bis 200 mg Wirkstoff (2 bis 6 Einheiten pro Tag) oder parenteral verabreicht werden, wofür Ampullen mit 1 bis 100 mg Wirkstoff (1 bis 4 Einheiten pro Tag) vorgesehen werden.

Claims

1. Neue Aminoalkoxybenzofurane der allgemeinen Formel: (I)

in der die Gesamtheit der drei Parameter (R[tief]5, m und NR[tief]3R[tief]4) die folgende Bedeutung hat:

- (H, 1, NHAlkyl), wobei der Alkylrest 1 oder 2 C-Atome hat

in diesem Falle ist die -NR[tief]1R[tief]2 Gruppe eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylrest(e) 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist bzw. aufweisen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder ein heterocyclischer Rest wie insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, 4-Methyl-piperidino, 4-Methyl-piperazino und 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridino; und

- (H, 2, NHCH[tief]3), (H, 1, 4-Methyl-piperazino), (CH[tief]3, 1, NHCH[tief]3) und (H, 1, N(CH[tief]3)[tief]2) in welchem Falle -NR[tief]1R[tief]2 ein Piperidinorest ist.

2. Verbindungen der Formel (I), bei denen

= Monoäthylamino, R[tief]5=H, m=1 und = Piperidino sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen (R[tief]5, m und NR[tief]3R[tief]4) für (H, 1 und NHCH[tief]3) stehen und der Rest NR[tief]1R[tief]2 durch einen Rest aus der Gruppe Monomethylamino, Monoisopropylamino, Monocyclohexylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Diisopropylamino, Pyrrolidino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, 4-Methyl-piperazino, 4-Methylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridino gebildet wird.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest NR[tief]1R[tief]2 ein Piperidinorest ist und R[tief]5=H, m=1 und -NR[tief]3R[tief]4 durch Monoäthylamino, Dimethylamino oder 4-Methyl-piperazino gebildet wird.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest

-NR[tief]1R[tief]2 ein Piperidinorest ist und R[tief]5=CH[tief]3, m=1 und

-NR[tief]3R[tief]4=NHCH[tief]3 ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

-NR[tief]1R[tief]2=Piperidino, R[tief]5=H, m=2 und -NR[tief]3R[tief]4=NHCH[tief]3 ist.

7. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R[tief]5=H, m=1 oder 2 und -NR[tief]3R[tief]4 Monomethylamino, Monoäthylamino oder Dimethylamino bedeuten und -NR[tief]1R[tief]2 für einen Dialkylaminorest, dessen Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen oder einen heterocyclischen Rest, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino,

Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, 4-Methyl-piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridino steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (VI)

bei denen -NR[tief]3R[tief]4 die in diesem Anspruch genannte Bedeutung hat, mit einem chlorierten Amin der Formel: (VII)

bei der m und NR[tief]1R[tief]2 die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung haben, kondensiert, insbesondere unter Rückflußbedingungen in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R[tief]5=H und m=1 oder 2 sind, -NR[tief]3R[tief]4 die in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat und -NR[tief]1R[tief]2 der in Anspruch 1 genannten Bedeutung entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel: (XI) in der m und -NR[tief]3R[tief]4 die in diesem Anspruch genannte Bedeutung haben mit einem Amin der Formel: (XII)

in der -NR[tief]1R[tief]2 die angegebene Bedeutung hat, behandelt, und zwar insbesondere in Toluol in einem Autoklaven bei 100 bis 110°C.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (XI) durch Behandlung von Verbindungen der Formel (VI)

mit einer Verbindung gemäß einer der drei folgenden Formeln (VIII)

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Cl (IX)

oder

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Br (X)

erhalten worden ist, wobei m=1 oder 2 ist und -NR[tief]3R[tief]4 die in Anspruch 8 genannte Bedeutung hat, wobei insbesondere bei Anwendung von Verbindungen der Formel (VIII) in 50%iger Natronlauge und unter Rückfluß in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei Anwendung der Verbindungen (IX) oder (X) gearbeitet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (VI) durch Kondensation einer Verbindung der Formel: (III)

- entweder mit einem Isocyanat der Formel

R´[tief]4 NCO (IV)

wobei R´[tief]4 ein Methyl- oder Äthylrest ist, insbesondere in Chloroform,

- oder mit Dimethylcarbamoylchlorid der Formel: (V)

insbesondere unter Rückflußbedingungen in Chloroform oder in Toluol in einem Autoklaven erhalten worden sind.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) aus der entsprechenden N-Acetylverbindung [5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran] durch Behandlung mit einer verdünnten Salzsäurelösung erhalten worden ist.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, bei der R[tief]5=CH[tief]3, m=1, -NR[tief]1R[tief]2 ein Piperidinorest und der Rest

-NR[tief]3R[tief]4 ein Monomethylaminorest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Piperi- dinocarbonylverbindung der Formel: (XIV)

reduziert, und zwar insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid unter Rückflußbedingungen in Tetrahydrofuran.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (XIV) durch Behandlung der Verbindung der Formel (VI), bei der der Rest

-NR[tief]3R[tief]4 durch eine Monomethylaminogruppe gebildet wird, mit dem Chlorpropionsäureamid der Formel (XIII)

insbesondere unter Rückfluß in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten worden ist.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel: (I[tief]c) in der R´[tief]4 ein Methyl- oder Äthylrest und m=1 oder 2 ist und NR´[tief]1R´[tief]2 die in Anspruch 8 für NR[tief]1R[tief]2 genannte Bedeutung hat, jedoch keine Monoalkylaminogruppe sein soll, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (XVIII)

in der m und -NR´[tief]1R´[tief]2 der vorstehenden Bedeutung entsprechen mit den Isocyanaten der Formel (IV) behandelt, in der R´[tief]4 der vorstehenden Bedeutung entspricht, und zwar insbesondere in Toluol in einem Autoklaven.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel: (I[tief]d)

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (XVIII), bei der m=1 und -NR´[tief]1R´[tief]2 ein Piperidinorest ist, mit Dimethylcarbamoylchlorid der Formel (V) bei Umgebungstemperatur in Toluol behandelt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel

(XVIII) durch Behandlung der entsprechenden N-Acetylverbindung der Formel: (XVII)

in der m=1 oder 2 und -NR´[tief]1R´[tief]2 die in Anspruch 15 genannte Bedeutung hat, mit verdünnter Salzsäure erhalten worden ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (XVII) durch Umsetzung von 5-Acetamido-4,7-dimethoxy-6-hydroxy-benzofuran der Formel: (II)

mit einem Chloralkylamin der Formel: (VII)

oder mit einer der halogenierten Derivate der Formel (VIII)

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Cl (IX)

Br - CH[tief]2 - (CH[tief]2)[tief]m - Br (X) in 50%iger Natronlauge im Falle der Verbindung der Formel (VIII) und in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat in den anderen Fällen und durch Kondensation der so erhaltenen Verbindungen der Formel oder (XV)

mit den Aminen der Formel: (XVI)

erhalten worden sind, wobei -NR´[tief]1R´[tief]2 die oben genannte Bedeutung hat.

19. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I[tief]e)

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I[tief]d), bei der jedoch die 5-Seitenkette mit einer Monomethylaminogruppe statt einer Dimethylaminogruppe endet, unter Rückfluß in Toluol mit N-Methyl-piperazin der Formel (XIX) behandelt.

20. Verbindungen der Formel (XI), bei denen m und -NR[tief]3R[tief]4 die in Anspruch 9 genannte Bedeutung haben und -NR[tief]3R[tief]4 insbesondere eine Monomethylaminogruppe ist.

21. Verbindungen der Formel (VI), bei denen -NR[tief]3R[tief]4 für Monomethylamino, Monoäthylamino oder Dimethylamino und insbesondere für Monomethylamino steht.

22. Verbindungen der Formel (XVII), bei denen -NR´[tief]1R´[tief]2 die in Anspruch 8 für NR[tief]1R[tief]2 genannte Bedeutung hat und m gleich 1 oder 2 ist und bei denen vorzugsweise m gleich 1 ist und -NR´[tief]1R´[tief]2 durch Dimethylamino, Diäthylamino, Hexamethylenimino, Heptamethylenimino, 4-Methyl-piperidino, N-Methylpiperazino, Piperidino oder Pyrrolidino gebildet wird oder m gleich 2 ist und

-NR´[tief]1R´[tief]2 ein Piperidinorest ist.

23. Verbindungen der Formel (XVIII), bei denen m und -NR´[tief]1R´[tief]2 die in Anspruch 15 oder 16 genannte Bedeutung haben, wobei vorzugsweise m=1 und

-NR´[tief]1R´[tief]2 ein Rest aus der Gruppe Piperidino, 4-Methyl-piperazino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Hexamethylenimino oder Heptamethylenimino ist oder m=2 und -NR´[tief]1R´[tief]2 ein Piperidinorest ist.

24. Benzofuranderivat der Formel (XV): (XV) für die Synthese gemäß Anspruch 18.

25. Benzofuranderivat der Formel (XIV) für die Synthese gemäß Anspruch 13.