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DE1966587A1 - Neue thioamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue thioamide und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE1966587A1
DE1966587A1 DE19691966587 DE1966587A DE1966587A1 DE 1966587 A1 DE1966587 A1 DE 1966587A1 DE 19691966587 DE19691966587 DE 19691966587 DE 1966587 A DE1966587 A DE 1966587A DE 1966587 A1 DE1966587 A1 DE 1966587A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
het
carbon atoms
alkyl
thioamides
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691966587
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Danree
Charles Malen
Xavier Pascaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE1966587A1 publication Critical patent/DE1966587A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1906587
Patentanwälte Dipl^Ing. F.^ειοκμανν,
DrPt1-ING-H* WEiCKMANN, Dipl.-Prys. Dr. K.Fincke .. Dipl.-Ing- RA-Weickmann, Dipl^Chem, B. Hüber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860820
MÖHLSTRASSE 22, KUFNUMMER
SGIEITCE-TJUIOH ET GIE. }! Societe. Francaise de Recherche Medieale
Suresnes, Frankreich
- "■-■■■- \
Heue TMoamide und Yerfaiireji zm ihrer
Ausscheidung aus Patent . ,». ... (Patentänmelaung: P 19 34 392« 1)
Die" Erfindung betrifft neue Thioamide der allgemeinen JPormel I
E ^
■ XCH - G .■·■■-
s \
Het IH2 "■ ■
worin Het einen 2-Pyrazinylrest, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome,-Alkyl·- oder Alkyloxyreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen als Substituenten enthalten kann, und R ein Wasserstoffatom, einen niedrig-Alkylrest mit \ bis 6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter, Kette, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome,r Alkyl- oder Alkoxyreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten,
30981t/1133
Die Erfindung betrifft weiter die physiologisch verträglichen Salze, die durch Addition der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit verträglichen starken Säuren gebildet werden«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein assymetrisches Kohlenstoffatom und existieren daher in. optisch isomeren Formen, die als solche Teil der Erfindung sind.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein disubstituiertes Acetonitril der allgemeinen Formel II
S'CH -C=U"
Het
in der R und Het die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit Schwefelwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem basischen Lösungsmittel, beispielsweise einer Mischung von Pyridin und Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 20 und 10O0C
Die disubstituierten Acetonitrile der allgemeinen Formel II werden selbst nach bekannten Methoden aus den entsprechenden mono substituierten Acetonitrilen hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen formel I gemäß der Erfindung sind neu und besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine inhibierende Wirkung auf die Säure und Pepsinsekretionen des Magens auf und schützen gegen Geschwüre des Gastro-Duodenal— traktes, ohne hierbei eine'anticholinergische Wirksamkeit zu zeigen»
3 09819/113 3
"* 3 —
Diese Wirkungsweise -wird durch nachfolgende Tests bewiesen:
1, Zwangsgeschwür (S. Bonfils et coil. Rev. Ir. Et. Clin, Biol. XI, 343, 1966): 50 bis 100 fo der mit 30 bis 100 mg/kg P.O. der neuen Verbindungen behandelten Ratten werden gegen das Geschwür geschützt* -
2, Magensekretion
a) Methode von Shay (H. Shay et al. Gastroent. 5, 43* 1945): ■■ Die Produkte besitzen bemerkenswerte antigastrosekretorische Eigenschaften. Diese Wirksamkeit bezieht sich sowohl auf die Acidität der Sekretionen als auch auf die peptische Aktivität. Dosierungen von 5 bis 20 mg/kg bei intraduodenaler Verabreichung inhibieren 75 bis 90 $ der Ausscheidung an freier HGl und 40 bis 60 $ der Pepsinausscheidung bei der Hatte.
b) Methode von Ghosh und Schild: Brit. J. Pharm.- 13, 54 (1958): Bei Verabreichung in einer Dosis von 5 bis 10 mg/kg intravenös an der Ratte inhibiereft die neuen Verbindungen 50 bis 70 $ der infolge Stimulation der Sekretion durch Pentägastrin hervorgerufenen Erhöhung der,Magenacidität.
Im übrigen zeigt die Methode der Kohle-Probemahlzeit (Green P. 1.. Br it. J. Pharm. H1, 27 (1959)), daß die neuen Verbindungen keine merkliche Wirkung auf die Bewegungsfähigkeit des Gastrointestinaltraktes ausüben. Sie wirken weder auf das autonome Nervensystem noch auf das Zentralnervensystem.
Die Toxizität der neuen Verbindungen ist sehr gering und die LDe0 liegt zwischen 500-und 2000 mg/kg peroral bei der Maus.
Diese geringe Q?oxizität sowie die oben beschriebenen antisekretorischen und geschwürprotektiven Eigenschaften ermög-
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lichen die Verwendung der neuen Thioamidverbindungen insbesondere zur Behandlung von Gastroduodenälgeschwüren und von Magenhypersekretion.
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutischen Präparate, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Mischung oder Assoziation mit einem pharmazeutischen Träger, der für die Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteraltem Wege geeignet ist j enthalten.
Als pharmazeutische Träger kann man beispielsweise destilliertes Wasser, Glukose, Laktose, Starke, Talkum* Äthylcellulose oder Kakaobutter verwenden, um die gewünschte pharmazeutische Form zu erhalten, beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln,-Suppositorien oder injizierbare !Lösungen« Die angewandten Dosen können zwischen 50 und 500 mg bei 1- bis1 5-facher Verabreichung pro Tag liegen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock (KB) oder auf der erhitzten Koflerplatte unter dem Mikroskop (KM) bestimmt.
l·. ■ ■■■■ ;'
Beispiel i
8 g 2-(2-Pyrazinyi)-2-phenyläthannitril vom F. (KB).133 bis 1340C, gelöst in 5,6 g Triäthylamin und 8 g wasserfreien Pyridin werden mit trockenem gasförmigem HgS gesättigt* Die Reaktionsmischung wird im luftdicht verschlossenen Rohr auf 1000C gebracht und 15 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Danach wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, und danach-getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abgedampft und der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
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Man erhält so 6 g dl-2-(2-^rrazinyl)-2*-ph.enyläthanthioamid vom F, (EB) 142 bis 1430C / *
Nach, dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden weiter folgende Verbindungen hergestellt: ,
Beispiele 2 und 3
2. dl-2-(2-Pyrazinyl)-äthanthioamid¥, (KB) 112 bis 1f4°G, hergestellt durch Einwirkung τοη HpS auf 2-(2-Pyrazinyl)-äthannitril K 18 mm 145 bis
3. dl-2-(2-Pyrazinyl)-butanthi0amidv P. (KM)88bis 900C, hergestellt durch Einwirkung von HpS auf 2-(2I-I'y2?a2inyr)-butannitril K 0,05 mm 82 bis 840C
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Claims (3)

1966S87
Patentansprüche
Thioamide der allgemeinen Formel I
R .S
XCH - O
He1T X NH0 (I)
in der Het einen 2-Pyrazinylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffaüomen substituiert sein kann und E ein Wasserstoffatom, einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, darstellen, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen starken Säuren, -
2. dl-2-(2-Pyrazinyl)-butanthioamid.
3. Verfahren zur Herstellung der Thioamide von Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein disubstituiertes Acetonitril der allgemeinen JOrmel Il
. ^CH - C s N ' (II)
Het ;
in der Het und R die obige Bedeutung zukommt, mit Schwefelwasserstoff umsetzt.
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4» Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die -Umsetzung in einem basischen !lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 10O0G durchgeführt" wird.
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DE19691966587 1968-07-10 1969-07-07 Neue thioamide und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE1966587A1 (de)

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