DE2643252A1

DE2643252A1 - Propanolaminaether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2643252A1
Application number: DE19762643252
Authority: DE
Inventors: Norbert Busch; Roland Yves Mauvernay; Jacques Moleyre; Andre Monteil; Jacques Simond
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1975-09-30
Filing date: 1976-09-25
Publication date: 1977-03-31
Also published as: JPS5242831A; ZA765522B; ES451919A1; NL7610790A; FR2326179A1; AU1786776A; GR61278B; BE845630A

Description

5 KÖLN 1 11.11-76 AvK/IM

DEICHMANNHAUS AM HAUPTIiAHNHOF

Centre Europeen de Recherches Mauvernay, Riom/Frankreich

Propanolaininäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Äther von Propanolaminen, die interessante kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen und in der Humanmedizin wertvoll für die Behandlung der Angina pectoris sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die sie enthalten.

Eine gewisse Zahl von Propanolaminderivaten, die wegen ihrer kardiovaskulären Eigenschaften wertvoll sind, ist bereits bekannt. Insbesondere werden in einer Veröffentlichung von Ehrhart Ruschig (Arzneimittel II, S. 179) ß-blockierende Arzneimittel der allgemeinen Formel

R-O-CH₂

CH-OH II

X-N-CH₀

worin R ein aromatischer Rest und X ein aliphatischer Rest ist, beschrieben.

Diese allgemeine Struktur führte zu einer gewissen Zahl

709813/1043

Telefon: (02 21) 23 4541-4 · Telex: 8032307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln

von Entwicklungen, bei denen die Hydroxylgruppen durch verschiedene Gruppen ersetzt wurde, beispielsweise durch

US-PS 3 790 569 0

Ar
^ FR-PS 69.24.645

Ar

,Ar .
/ GB-PS 1 377 327

Alle diese Verbindungen, in denen der Rest Ar ein Arylrest ist, eignen sich als Arzneimittel, aber sie haben keine wesentliche ß-blockierende Wirkung, und ihr Wert liegt im wesentlichen in ihrer erweiternden Wirkung auf die Herzkranzgefäße, ihre verlangsamende Wirkung auf die Herztätigkeit und in ihrer Fähigkeit, eine Steigerung des arteriellen Sauerstoffdrucks im Koronarsinus zu bewirken.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe durch eine Gruppe der Formel

Ar

C-R¹

•i

worin R¹ und Ar die nachstehend genannten Bedeutungen haben, ersetzt ist, interessante kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen, deren Besonderheiten sich aus dem später folgenden Bericht über die pharmacodynamischen Untersuchungen ergeben.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel

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Ar CH₂-O-R

Il

und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. In dieser Formel haben die Substituenten Ar, R¹, R und A die ; folgenden Bedeutungen:

Ar ist ein Arylrest, der mit Halogenatomen, Trifluor- j methylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Ar kann auch ein anderer aromatischer Rest, z.B. ein Pyridylrest, i sein.

R¹ ist ein Alkylrest oder Cycloalkylrest oder ein Arylrest, der mit Halogenatomen, Trifluormethylresten, ^ Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach

substituiert sein kann.

i R ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest, ein Aryl-

alkylrest oder ein Arylrest. '

A ist eine tertiäre Aminogruppe, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Dialkylamino.

Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Äther von Propanolaminen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkoxy-2-chlorpropylamine mit einem Anilid der Formel Ar-NH-C-R¹, das

Il

vorher mit einer geeigneten Verbindung wie NaNH₂ in die entsprechende Natriumverbindung überführt worden ist, durch Erhitzen am Rückflußkühler in einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzt. Die bei diesem Verfahren eingesetzten 3-Alkoxy-2-cnlorpropy!amine können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren der GB-PS 1 377 327. das darin besteht, daß Aminoalkohole der Formel R-O-CH₂-CH-CH₂-A, in der R und A die gleichen

OH

7098! 3 MM£

Bedeutungen wie in der Formel I haben, mit Thionylchlorid in Chloroform umgesetzt werden.

Die bei diesem Verfahren verwendeten Anilide können nach üblichen Amidierungsverfahren hergestellt werden, bei denen ein Säurechlorid der Formel R¹COCl mit einem Amin der Formel ArNH₂ in Gegenwart von Triäthylamin in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, umgesetzt wird. Die Substituenten Ar und R¹ in diesen Formeln haben die für die Formel I genannten Bedeutungen.

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher im Zusammenhang mit der Synthese von 1-^3-Isobutoxy-2-(4-chlorphenylbenzoyl)amino/propylpyrrolidin erläutert.

Herstellung von 1-/S-Isobutoxy^-chlor/propypyrrolidin

Zu 275 g 1-/3-Isobutoxy-2-hydroxy.7p^:copylpyrrolidin in 3oo ml Chloroform werden tropfenweise 345 ml Thionylchlorid in 345 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur bei etwa 45 C gehalten wird. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, werden das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wird auf zerstoßenes Eis gegossen, mit Äther extrahiert und über wasserfreiem ■

Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 22o g des Produkts vom Siedepunkt i 96°C/3 mm Hg erhalten. n£ = 1,4575.

Herstellung von p-Chlorbenzanilid

Zu einer Lösung von o,5 Mol p-Chloranilin in 2oo ml Benzol werden 1q ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird auf 7 bis 8°C gekühlt, worauf tropfenweise o,6 Mol Benzoylchlorid zugesetzt werden, während die Temperatur unter 1o°C gehalten wird. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Die Benzollösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewa-

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sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Anilid wird dann in Äthanol kristallisiert, wobei 68 g eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 192°C (Mettler) erhalten wird.

Herstellung der Verbindung gemäss der Erfindung Zu 23 g des vorstehend genannten Produkts in 2oo ml Xylol werden 4,5 g Natriumamid gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Anschließend werden bei 7o°C tropfenweise 24 g des chlorierten Aminoäthers der Formel

/ CH-Ch₂-O-CH₂-CH₂-CH-CH₂-N

Cl

zugesetzt, worauf 8 bis 1o Stunden am Rückflusskühler erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf 2o°C wird mit 5o ml Eiswasser hydrolysiert. Die Lösung wird dekantiert und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der trockene Extrakt wird unter einem Druck von o,1 mm Hg rektifiziert, wobei 24 g des Produkts vom Siedepunkt 198-2oo°C/o,1 mm Hg erhalten werden.

Die Verbindung wird anschließend in Äthanol mit einer mit Salzsäure gesättigten Äthanollösung behandelt, wobei 19g des Hydrochlorids erhalten werden.

Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle I gleichzeitig mit den Eigenschaften gewisser anderer Verbindungen gemäss der Erfindung genannt, bei denen A ein Pyrrolidinylrest und R ein Isobutylrest ist.

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Tabelle I (Forts.)

Verbindung Ar R¹ Salz Schmelz- Molekular
punkt, ⁰C gewicht

HCl 137

■ν / \ -

co CH.O

\\ λ ^CH-\//

/\ / \ HCl I58 434,99

s 4 > K

³ / \ Base 84 4γθ,62

Base 45 344,50

HCl 141 451,'

ro cn ro

Tabelle I (Forts.)

Verbindung itfr.

Ar

Salz Schmelz- Molekularpunkt, C gewicht

OO

10

11

^—Jci

2 HCl

HCl

115

125

141

110 485,00

451,^5

135 469,44 j

417,00

	AO	%	Gef.	(Forts.)	%	Gef.	2643252	Gef.
	Tabelle I	63,05	H,		/11		6,23
Verbindung	C,	65,44	Ber.	7	,29		6,45
uir.	Ber.	70,38	7,10	7	,19	ßer.	5,93
1	63,85	67,20	7,42	8	,78	6,20	6,18
2	66,27	74,17	8,14	7	,63	6,44	3,42
3	68,91	64,02	7,82	9	,08	5,95	6,15
4	67,11	55,48	9,36	7	,35	6,26	7,78
5	73,22	61,93	7,10	7	,46	8,13	5,83
6	63,85	64,85	7,21	6	,14	6,20	5,98
7	57,34	60,04	6,65	7	,64	7,71	6,13
8	61,91	68,22	7,10	6	,80	5,78	6,74
9	63,85		6,66	7	6,20
10	61,41	7,98		5,97
11	69,13			6,72

Die Verbindungen gemäss der Erfindung, deren bei der Maus bei oraler Verabreichung ermittelte Toxizität etwa 5oo mg/kg beträgt, wurden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen. Als besonders bedeutsam für die festgestellte Wirkung sind die beiden nachstehend beschriebenen Versuche anzusehen.

Herzwirksamkeit und hämodynamische Wirkungen beim anästhesierten Hund

Bei dem mit·Chloralose anästhesierten und unter künstlicher Beatmung gehaltenen Tier wird eine rechtsseitige Thorakotomie vorgenommen, um eine Ableitung des venösen Sinus-Bluts und das Einsetzen der Apparaturen zu ermöglichen, die für die Registrierung der folgenden Parameter notwendig sind:

Blutdurchflussmenge durch die Sinus-Koronararterie (Debit sanguin coronaire sinusal = D.C.S.)

Sauerstoffpartialdruck des venösen Bluts in der Sinuskoronararterie (^p _v°2^ (Pression arterielle d'oxygene du sang veineux coronaire simusal).

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Herzfrequenz (H.F.)

Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels (A.K.R.V.)

Maximale Geschwindigkeit der Kontraktionen des linken Ventrikels (dP/dt max)

Mittlerer systemischer arterieller Druck (A.D.)

Die Produkte gemäss der Erfindung wurden intravenös in einer Dosis von 2,5 mg/kg im Falle der Verbindungen Nr. 2 und 6 und in einer Dosis von 5 mg/kg im Falle der anderen Verbindungen verabreicht. Als Träger für die Injektion dienten 1o ml 9 %ige Kochsalzlösung für die Verbindungen Nr. 2, 4, 6, 8,1 ml Dimethylformamid für die Verbindung Nr. 5 und 1o ml eines Gemisches von 9 Teilen des erstgenannten Lösungsmittels und 1 Teil des zweiten Lösungsmittels für die Verbindung Nr. 7. Alle Injektionen wurden in 1 Minute vorgenommen mit Ausnahme der Verbindung Nr. 5, die in 3o Sekunden injiziert wurde. Der Wert jedes Parameters wurde vor Verabreichung der Produkte und dann im Augenblick der maximalen Wirkung unabhängig von der nach der Injektion verstrichenen Zeit ermittelt.

Jedes Produkt wurde unter den vorstehend genannten Bedingungen an Gruppen von je 3 bis 5 Tieren getestet. Die in Tabelle II genannten Werte stellen die mittlere prozentuale Änderung dar, präzisiert durch die Standard-Abweichung. Für jeden Parameter ist in der Tabelle außerdem die Wirkungsdauer in Minuten angegeben.

Untersuchung der Wirkung als Mittel gegen Tachykardie Hunde üblicher Rassen mit einem Gewicht von etwa 15 kg wurden mit Chloralose anästhesiert. Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich mit Hilfe eines Kardiotachymeters registriert. Die die Herztätigkeit beschleunigenden Wirkungen von Isoprenalin (in einer Dosis von o,5 ,ug/kg intravenös injiziert) wurden vor und nach der intravenösen Injektion von 5 mg/kg des Produkts gemäss der

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Erfindung ermittelt. Die in TAbelle II genannten Werte sind die mittleren prozentualen Hemmungen, präzisiert durch die Standardabwexchung.

Die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse zeigen/ daß die Produkte gemäss der Erfindung gemeinsam die Fähigkeit haben, die folgenden Wirkungen auszuüben:

a) Kurze, aber starke Steigerung der Blutdurchflussmenge durch die Koronararterien.

b) Starke Steigerung des P 0«-Wertes des Sinus.■

c) Deutliche und lang anhaltende Bradykardie.

d) Deutliche, jedoch kurz anhaltende Senkung des arteriellen Drucks.

e) Verminderung der Kontrahierbarkeit der Ventrikel, die sich in einer Senkung der Werte für A.K.R.V. und dP/dt Max auswirkt.

f) Partielle Hemmung der mit Isoprenalin, einer mimetischen adrenergischen Substanz, erzeugten Tachykardie.

Diese Verbindungen vermögen somit die Blutversorgung des Myokards zu verbessern und den Energieaufwand des Herzens durch die Bradykardie, die Blutdrucksenkung und den negativen inotropen Effekt, die sie bewirken, zu verringern. Andererseits scheinen sie der Tachykardie entgegenzuwirken, die mit der adrenergischen Stimulation verbunden und mit derjenigen vergleichbar ist, die beim Menschen bei einer Anstrengung oder einem emotionellen Schock auftritt und eine der auslösenden Kräfte des pectanginösen Anfalls bei Kranken, die an Angina pectoris leiden, darstellt.

Die Erfindung umfasst daher außerdem Arzneimittel, die die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten und in der Humanmedizin für die Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. Die Verbindungen werden in üblichen Arzneiformen in einer Tagesdosis von 100-800 mg gegeben.

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Tabelle II

CD CO 00

Verbindung

%

D.C.

δ

Herzwirksainkeit

+ 132

und hämodynamisehe

^%

+ 25

Wirkungs
dauer, Min.

Wirkungen

^%

Wirkungs
dauer, Min.

2

+61 +

31

S.

+ 171
- 26

^Pv°2

+ 62
+ 10

10

-12 j

>30

4

+83 +

+ 27

Wirkungs
dauer, Min.

+ 137

+ 18

5 ⁽¹ ⁾

Herzfrequenz

-18 j

>30

5

+92,5

17

3

+78
-25

+ 32
+ 7

15

-33 j

>30

6

+51 +

t ⁹

5

+155

+ 30

₃(D
>3O⁽²⁾

-17 j

>30

7

+ 121 _:

I ³⁰

>30

+ 119

+ 36

10

-10 j

δ

+ 159 _;

2

20

-18 H

>30

3

17

I ⁴

: ⁴

_: 7

: ⁴

: ¹¹

t 3

CD J>-CO KJ)

Tabelle

II (Forts.)

Verbindung

Nr.

5
6

Herzwirksamkeit und hämodynamische 'Wirkungen

A.D.

Wirkungsdauer, Min,

-5+17

-30 + 5 + 14 + 4

-33 + 6 -19 + 2

-32 + 7 + 11 + 4

-34 + 7 -20 + 3

1,50 >30

25

>27

dP/dt Max.

-23 + 6
-46+13

-41 + 3
-41 + 4

-36 + 12
-44 + 11

Wirkungs-Dauer, Min.

10
>30

3
>30

>30
>30

(1) Erste Phase eines zweiphasischen Effekts

(2) Zweite Phase "

A.K.R.V.

Wirkung gegen Tachykardie

iiiirkangsclauer ,Min,

-20 + 5
-37 + 1:

■27 + 2
■27,5+4

-24+11
-18,5 +3

10 >30

2 >30

15

20

-21 + -35+13

-18 +

-55 +

-38 +

-51 ,5 + 5,5

CO INJ

Claims

Patentansprüche

worin Ar ein Arylrest, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, Trifluormethylresten und/oder Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert ist, oder ein anderer aromatischer Rest, z.B. ein Pyridylrest ist, »

R¹ für einen Alkylrest oder Cycloalkylrest oder einen Arylrest steht, der mit Halogenatomen, Trifluormethylresten und/oder Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sein kann, R ein linearer oder verzweigter Alkylrest, ein Arylalkyl-

rest oder ein Arylrest ist und

A für eine tertiäre Aminogruppe, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Dialkylamino, steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Isobutylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Pyrrolidinylrest ist.
4. 1-/ä-Isobutoxy^-(4-chlorphenylbenzoyl)amino/propylpyrrolidin.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkoxy-2-chlorpropylamine mit einem Anilid der Formel Ar-NHC-R¹,

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das vorher mit einer geeigneten Verbindung in die entsprechende Natriumverbindung umgewandelt worden ist, durch Erhitzen am Rückflußkühler in einem aromatischen Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilid verwendet, das vorher mit NaNH₂ in die entsprechende Natriumverbindung umgewandelt worden ist.
8. Arzneimittel insbesondere für die Behandlung der Angina pectoris, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4.

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