DE1545699A1

DE1545699A1 - Neue Aminopyrazole

Info

Publication number: DE1545699A1
Application number: DE19631545699
Authority: DE
Inventors: Eichenberger Dr Kurt; Wilhelm Dr Max; Schmidt Dr Paul
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-01-23
Filing date: 1963-01-18
Publication date: 1969-06-26
Also published as: US3250761A; GB982613A; CH440293A; BE627393A; BE627394A; DE1445580A1; US3228947A

Description

ffeue vollständige, für den Druck der Offenlegungeaohrift beetimmte Anmeldungeunterlagen in Sachen der Patentanmeldung P 15 45 699*2 *

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5Ol8/k/B
Deutschland

Neue Aminopyrazole

Gegenstand der Erfindung sind N-Alkanoylderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel

-R¹

909S26/1409 BADORiGlNAt

worin Py einen Pyridyl-(2)-rest, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine Dlniederalkylaminogruppe substituierten Älkylrest, einen gegebenenfalls N-niederalkylierten Piperldylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, und R^! für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, sowie ihre Salze.

Als niedere Alkylreste kommen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexylöder Heptylreste und als Cycloalkylreste, z.B. Cyelopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, in Präge.

Als Diniederalkylaminogruppen sind besonders Dimethyl-, DiMthyl-,Dipropyl- oder tf-Methyl-N-propylaminogruppen zu nennen.

N-Alkanoylverbindungen wie Mono- oder Di-N-

alkanoy!verbindungen, sind vor allem solche, die sich von niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure, ableiten.

Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische und antiallergische, die Verbindungen mit einem N-Alkyl-piperidyl-4-rest In 2-Stellung auch hypotensive oder coronarerwelternde Wirkung und können dementsprechend als Medikamente, z.B. bei der Behandlung von entzündlichen oder allergischen

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Prozessen bei Mensch und Tier Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindungen. .

Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt z.B. das 2-sek. Buty1-3-(acetylamino)-5-pyridyl-(S)-pyrazol. bei einer etwas grösseren Wirksamkeit eine deutlich geringere Toxizität als das bekannte 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on.

Besonders hervorzuheben sind N-Niederalkanoylverbindungen, insbesondere die N-Mononiederalkanoylverbindungen, von Verbindungen der Formel

-NH₂

und ihre Salze, worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, vor allem aber einen verzweigten oder nicht in 1-Stellung gebundenen Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest,

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einen Cycloalkylres.t, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder einen N-Alkyl-piperidylrest, wie den N-Methyl-piperidyl-(4)-rest bedeutet.

In erster Linie sind N-Niederalkanoylderivate des ^-sek.-Butyl-^-amino-S-pyridyl-(2)-pyrazole und ihre Salze zu nennen und ganz besonders das N-Mono- und N-Diacetylderivat des 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(2)-pyrazols.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel

^N -NH,

worin Py, R und R' die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,

oder ihre Salze in an sich bekannter Weise niederalkanoyliert.

Die ^iederaikanoylierung.erfolgjtf^.B. mit/reaktions-, fähigen Derivaten, wie Halogeniden oder Anhydriden, von Niederalkarisäuren * ' zweckmässlg in Gegenwart der üblichen säurebindenden Kondensationsmittel. Je nach den Reaktionsbedingungen, z.B. Raumtemperatur einerseits oder erhöhte Temperatur und Ueberschuss von Alkanoylierungsmittel andererseits, lassen sich ein oder zwei Niederalkanoylreste

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einführen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-R-4-R¹-5-[Pyridyl-(2)-3-amino-pyrazole sind neu. Sie werden gemäss der Anmeldung C 28 94l IVd/l2p (Case 5OI8/R/A) z.B. erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Pyridyl-(2)-ketone, die in α-Stellung zur Carbonylgruppe mindestens ein Wasserstoffatom und eine Nitrilgruppe oder eine reaktionsfähige Iminogruppen-haltige abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Iminoäther- oder Amidingruppe aufweisen, wie ein 2-(a-Cyan-alkanoyl)-pyridin, mit 2-R-Hydrazine^ worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt. Dabei kann die Carbonylgruppe auch in reaktionsfähiger, abgewandelter Form, z.B. in der Enolat- oder Ketal-form vorliegen.

Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdauungsmitteln und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z.B. starken Säuren, wie Salzsäure, Arylsulfonsäuren und ähnlichen Säuren durchgeführt.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen «sieh ebenfalls nach bekannten Methoden gewinnen. , V. 909826/U09

BAD ORIGINAL

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefeloder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure., Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxyjnaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure,. Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino~salieylsäure, S-Phenoxy-benzoesäure,- 2-Acetoxy-benzoesäure., Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluol-sulf onsäure,, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vor-

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Enthalten die neuen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome, so können sie in Form von Racematen

oder Racematgemisehen vorliegen, die sich in üblicher Weise trennen bzw. in die Antipoden zerlegen lassen.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen .Träger st of fen, die für enterale, z.B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, PoIyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragdes, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderunf des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie

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können auch noch.andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu 10,8 s a

gibt man 7,5 cnr Acetanhydrid und. lasst 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen-. Den Kristallbrei -verrührt man mit 2-ru Natronlauge, nutsehit die Kristalle, ab und kristallisiert sie aus Aeeton-Fetroläther- um:. Man erhalt so das 2-sek.-Butyl-3-aee_;tylaminQ-5~p;p?idyl^(2)-pyrazol der Formel

-KH-OO-GH

vom F.

Pas als Ausgangsmaterial verwendete 2-sek.-Butyl-3-amino-5'Pyridyl-'(2)-pyrazQl wird auf folgende Welse erhalten:

Zu 23 g Natrium- im 75Si⁷ em ' siedendem Toluol werden

langsam. 250 em·^ abs. Alkohol zugetropft.. Nach dem I&s.en des

Natriums wird afode:Stilliert bis: de*· Siedepunkt auf 91 steigt« Man lässt dann die Reaktionslösung auf 90 abkühlen, gibt 100 g 2-Pioo:linsäu_ireäthylester und βθ g Aeetonitril zu und kociit während 7 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschieht abgetrennt» Nacht- Zugabe von l60 cm-^ 6~n. Salzsäure werden die ausgeschiedenen Kri-

stalle abfiltriert. Man erhält so das Pyridpyl-(2)-aeetonitril

vom F, 93 - 94 · " —^*

BAD ORIGINAL

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14,β g; Pyridoyl-(2)-acetoiiitril und 9>β g sek.-Butylhydrazin in I50 am· ' abs. Alkohol werden während 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft die alkoholische Lösung nach Reinigung mit Kohle bis zur beginnenden Kristallisation ein und nut seht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so. das 2-sek.-Butyl-3~amino-5-pyridyl-('2."-)-pyra2.ol vom P. 120 - 122°.

Beispiel' 2

7,4 g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(2)-pyraz:ol werden mit 40 cm Acetanhydrid während 6. Stunden auf 100 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, last den Rückstand in Aether und schüttelt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether- : Petroläther um und erhalt so das K-Dt.aaettyl-^ amino-5-pyrldyl-'C²)-*py^r>azQ:l- vom F. 105■"-*■· 106 .

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Claims

Patentansprüche ι r / rom« IO4ob39

1. N-Alkanoylderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel

Py-n* n—R'

f -R

worin Py einen Pyridyl-(2)-rest, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls N-niederalkylierten Piperidylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet und R^f Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, sowie ihre Salze.

2. 2-sek.-Butyl-j5-acetylamino-5-pyridyl-(2)-pyrazol.

3« Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 und genannten Verbindungen.

4. Verfahren zur Herstellung von N-Alkanoylderivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel

-R·

BAD

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9. Ii."

worin Py einen Pyridyl-(2)-rest, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls N-niederalkylierten Piperidylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet und R¹ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

Py-π π—R¹

worin Py, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre Salze in an sich bekannter Weise niederalkanoyliert und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

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