DE1470314C3 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte 4-Azadibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen
Formel I
(I)
in der A wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umsetzt, wobei V wie
oben definiert ist und von T1 und T2 eines ein Sauerstoffatom
und das andere die Gruppierung
Me
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureaddi- worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometalltionssalze,
wobei in der allgemeinen Formel I die 20 verbindung bedeutet, wobei im Fall, wenn T1 = O und
punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der
Gruppierungen
T2 =
Me
bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung
H
bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
Me
mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muß, oder eines jj
—X—N
R1
R2
(a)
und das andere
V einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel (b)
=Y—N
R1
R2
(b)
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei in den allgemeinen
Formeln (a) und (b) R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen
Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Hydroxyniederalkyl-, 4-Niederalkanoyloxyalkyl-,
4 - Hydroxyniederalkoxyalkyl - piperazinorest und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die 5-substituierten 4-Azadibenzocycloheptene können
hergestellt werden, indem man
Halogen
darstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex
hydrolysiert und die dann so erhaltene Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder zur entsprechenden
5(l')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten
Verbindung reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5( 1 ^-ungesättigte Verbindung
gegebenenfalls zu der 10(11) und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIIΓ
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIIΓ
Q1 Q2
ϊ .Y
C—C—L
(XXIII')
in der A wie oben definiert ist, V gleich V oder
bedeutet (wobei U und V wie oben definiert sind), Q1 und Q2 je
oder O
aber mindestens eines von ihnen
c—c
35
CKXIII")
in der A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls
dargestellte Ketogruppe zu
H
reduziert; und eine über eine oder beide der voranstehenden
Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 5(l')-gesättigten
Verbindung hydriert, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXV
(XXXV)
55
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; und die so
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB
(IB)
IO
15
20 in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer
5(1 '^Doppelbindung hydriert; oder daß man
d) in einer Verbindungderallgemeinen Formel I"
in der A wie oben definiert ist und Z' eine der Gruppierungen
/
C-H
C-H
CH2
C=O
C=O
darstellen und L^eine freie Hydroxylgruppe, eine durch
eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer
intramolekularen Kondensation unterwirft; daß man eine durch Q1 oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung
der allgemeinen Formel XXIII"
Q1 Q2
R1
R2
CH
C = O
C = O
R1
R2
bedeutet, wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, die
Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der
entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung
hydriert, und daß man die schließlich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger
Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10( 11);
(ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe
von Z gebundener abspaltbarer Gruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom in den Stellungen
6,7,8 und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder 8.
Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I eignen, sind ebenfalls Azadibenzocycloheptenderivate und werden durch die folgende allgemeine
Formel II charakterisiert
in der die punktierte Linie und A die obenerwähnte Bedeutung haben und Q entweder (H,H) oder ein
Sauerstoffatom bedeutet. Diese Zwischenprodukte
509608/14
und ihre Herstellung sind in der Anmeldung P 1695853.
5-44 beschrieben.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die
»Chemical Abstracts« für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem
tricyclischen System dient die folgende Formel I + für 5 - (N - Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 - aza - 10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,
eines der bevorzugten erfindungsgemäßen Endprodukte, als Beispiel:
bindung verknüpft ist. Typische Vertreter für V können der obigen Aufzählung von Beispielen für U entnommen
werden.
Der Substituent
Der Substituent
—N
R1
R2
'5
Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nach der allgemeinen Formel I, bei denen W eine
Hydroxylgruppe bedeutet, im weiteren gelegentlich als »Hydroxyverbindungen« oder als »Carbinole«,
solche, bei denen W ein Wasserstoffatom bedeutet, gelegentlich als »gesättigte Verbindungen« und solche,
die einen doppelt gebundenen Substituenten V enthalten, gelegentlich als »ungesättigte Verbindungen«
oder als »Alkylidenverbindungen« bezeichnet.
Der Substituent U, wie oben definiert, umfaßt eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsubstituenten.
Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl- und 4-Piperidylreste und substituierte Analoge
wie N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-3-piperidyl- und N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)-4-piperidylreste.
Unter die Definition von U fällt ebenfalls die Gruppierung
40 R1
-X-N
R2
45
. wobei X einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Typische Vertreter solcher Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad-
oder verzweigtkettiges, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie eine Äthylen-, Propylen-, Butylengruppe
bedeutet, dessen eine freie Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems und dessen
andere freie Bindung mit der
R1
—N -Gruppe
R2
R2
55
60
verbunden ist.
Der Substituent V bedeutet eine doppelt gebundene Gr jppe, deren Definition genau der von U entspricht,
ausgenommen, daß dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der 5-Stellung des tricyclischen
Systems verknüpft ist, ein Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung durch eine Doppelumfaßt
NH2, einen niedrig-Alkylamino- (vorzugsweise Methylamino-) und Di-niedrig-alkylamino- (vorzugsweise
Dimethylamino-), Hydroxyalkylamino- (z. B. /f-Hydroxyäthylamino-), Bis-(hydroxyalkyl)-amino-[z.
B. Bis-(/5-hydroxyäthyl)-amino-], Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino- und Piperazinorest [unter Einschluß substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-,
z. B. 4'-Methylpiperazino-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z. B. 4'-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazino-, niedrig-Alkanoyloxyalkyl-,
z.B. 4'-(ß-Acetoxyäthyl)-piperazino-, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-, z. B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazinoreste.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit
Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die
freien Basen. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfon-,
Wein-, Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Einschluß der besagten Salze, sind durch ihre Antihistamin-
und Antiserotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind
bei der Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit
nützlich.
Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I umfaßt werden (d. h. den
»Carbinolen«, den »gesättigten Verbindungen« und den »Alkylidenverbindungen«), haben einige größere
therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften
besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Die
4-aza-Verbindungen zeigen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren ; diejenigen Verbindungen, bei denen V einen
Piperidylidenrest bedeutet, zeigen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei denen V einen
Dimethylaminopropylidenrest bedeutet, wogegen die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung
auf das Zentralnervensystem von größerem Interesse zu sein scheint; die »Hydroxylverbindungen« und die
»gesättigten Verbindungen« scheinen ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in
geringerem Ausmaß; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen
etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in pharmazeutischen Zubereitungen, die die entsprechende
Substanz in Mischung mit einem für enterale oder parenteral Verabreichung geeigneten
pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie
für die Synthese ihrer Des-aza-analogen, d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an
Stelle des Pyridinringes des tricyclischen Systems der
allgemeinen Formel I enthalten, bekannt sind.
Vorzugsweise werden sie aus Zwischenprodukten nach der allgemeinen Formel II dadurch hergestellt,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
und das andere
IO
(W)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umgesetzt wird, wobei in den Formeln die punktierte
Linie, A und V wie oben definiert sind, außer daß ein gegebenenfalls am Stickstoff der Aminogruppe von V
.befindliches Wasserstcffatomerforderlichenfalls durch
Substitution mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, wie der Benzylgruppe, geschützt ist, und von T1 und T2
das eine ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung . . ■
Me
darstellen (worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung, wie z. B. —Mg—Halogen,
ein Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium oder Kalium bedeutet), oder das eine
40
45
Halogen
ist; das ein so gegebenenfalls gebildeter Organometallkomplex
hydrolysiert und eine so erhaltene Hydroxylverbindung entweder, falls zur Gewinnung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I erforderlich oder falls gewünscht, zur entsprechenden 5( 1 ^-ungesättigten
Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert
wird, daß eine unmittelbar oder durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung
gewünschtenfalls zu der 10(11)- und 5(l')-gesättigten
Verbindung hydriert wird und daß die durch eine oder mehrere der vorstehenden Stufen erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden
Umsetzungen unterworfen wird:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11), (ii) Reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen,
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11), (ii) Reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen,
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden
Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
Eine gewöhnlich bevorzugte Ausführungsform der vorstehenden Herstellungsweise besteht im wesentlichen
darin, ein 5-Keto-aza-dibenzocycloheptenderivat (I I A), bei dem A wie oben definiert ist, mit einer
Organometallverbindung U-Me umzusetzen, worin U wie oben definiert ist und Me den metallhaltigen Teil
einer Organometallverbindung (z. B. — Mg — Halogen, oder ein Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium
oder Kalium) darstellt; und den dadurch gegebenenfalls gebildeten Komplex zu hydrolysieren. (Bei Verbindungen
vom Grignard-Typ, wie N-Methyl-4-piperidylmagnesiumhaliden, ist das Halogen vorzugsweise
Chlor oder Brom). Diese Reaktion kann im wesentlichen durch die folgende Reaktionsgleichung zusammengefaßt
werden:
(IIA)
+ U—Me
A (IA)
HO
worin A, U, Me und die punktierte Linie wie oben definiert sind.
Diese Reaktion ist auf die Herstellung solcher Carbinole der allgemeinen Formel IA beschränkt, bei
der der Substituent U mindestens drei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und der 5-Stellung
des tricyclischen Systems enthält. Bei dieser Reaktion muß eine freie primäre oder sekundäre Aminogruppe
vor der Bildung der Organometallverbindung geschützt werden. Vorzugsweise erfolgt ein solcher
Schutz durch Benzylierung. Das Carbinol (IA), das so gebildet wird, enthält demzufolge die Benzylblockierungsgruppe,
welche, falls gewünscht, in bekannter Weise leicht abgespalten werden kann, wie z. B. durch
katalytische Hydrierungan Pd/C, um die entsprechende primäre oder sekundäre Aminogruppe zurückzubilden.
Um z. B. das 5-Hydroxy-5-(j/-aminopropyl)-4-aza-10,11
- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten herzustellen, verwendet man als Organometallverbindung
zweckmäßig Dibenzylaminopropylmagnesiumbromid, welches, wenn es mit dem geeigneten Keton
kondensiert wird, das 5-Hydroxy-5-(y-dibenzylaminopropyl) -A- aza- 10,11 - dihydro - 5H - dibenzo[a,d]-cyclohepten
ergibt, das dann seinerseits zum 5-Hydroxy - 5 -(γ- aminopropyl) -A- aza -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
debenzyliert wird. In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung von 5-Hydroxy
- 5 - (γ - methylaminopropyl) - 4 - aza -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
vom entsprechenden Keton und dem Benzylmethylaminopropylmagnesiumbromid ausgehen und das zunächst erhaltene
5- Hydroxy-5-(γ-benzylmethylaminopropyl)-4-aza-10,1
l-dihydro-SH-dibenzo^dlcyclohepten zu der gewünschten
Verbindung debenzylieren.
Am besten wird das Zwischenprodukt (IIA) entweder in fester (vorzugsweise feingepulverter) Form
oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel zu einer Lösung der Grignard-Verbindung U-Mg-Halogen in
einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran od. dgl., zugegeben. Typische Grignard-Verbindungen
sind N-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid,
Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid u. dgl., die in bekannter Weise aus Magnesium
und dem entsprechenden Aminoalkylhalogenid erhalten werden können. Das Reaktionsgemisch kann
erhitzt werden, vorzugsweise unter Rückfluß. Nach Abschluß der Kondensation wird das Kondensationsprodukt der Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise
unter praktisch neutralen Bedingungen, wie z. B. durch Ammoniumchlorid. Das entstehende Carbinol
(IA) kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
wie z. B. Äther, chlorierten Kohlenwasserstoffen od. dgl. isoliert werden. Es kann in eines seiner
Salze übergeführt werden.
Die Carbinole (IA) können dehydratisiert werden, um die entsprechenden exocyclisch ungesättigten Verbindungen
(IB) — das sind solche Verbindungen, bei denen Z "die Bedeutung C = V hat — zu ergeben. Die
Dehydratisierung kann verhältnismäßig leicht dadurch erreicht werden, daß das Carbinol (IA) mit bekannten
Dehydratisierungsmitteln, wie alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäuren
wie der Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Alkalipyrosulfaten oder anderen,
ähnlich wirkenden Mitteln erhitzt wird. Die ungesättigten Produkte (I B) können als freie Basen oder in
Form ihrer Salze isoliert werden. Die Piperidylidenverbindungen dieser Klasse sind bei der Behandlung
von Allergien besonders nützlich. Die ungesättigten Verbindungen (I B) können z. B. katalytisch zu den
entsprechenden gesättigten Verbindungen (I C) — d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Z gleich
-hydriert
werden. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium
durchgeführt. Diese Reduktion ist nicht selektiv, und falls das gewünschte Endprodukt eine zusätzliche
Äthylendoppelbindung, wie z.B. die 10,11-Doppelbindung, enthalten soll, wird eine andere Verfahrensweise
angewendet, wie weiter unten beschrieben wird. Die gesättigten Verbindungen (IC) sind außerdem
durch direkte »Alkylierung« der entsprechenden Verbindungen (II B) der allgemeinen Formel II, mit Q
gleich (H,H) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhältlich: ·
40
50 Bedeutung wie oben. Diese Reaktion besteht in der
Kondensation eines organischen Halogenids (vorzugsweise Chlorids oder Bromids), welches den Substituenten
U trägt, mit einem geeigneten aza-Dibenzocyclohepten (II B). Die Reaktion wird zweckmäßig in
einem inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur
und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natrium- oder Kaliumamid, ausgeführt.
Typische Vertreter der Halogenide welche in dieser Reaktion verwendet werden können, sind y-Dimethylaminopropylchlorid
und /J-Dimethylaminoäthylchlorid.
Das Reaktionsprodukt kann durch Neutralisation der Mischung mit Mineralsäure und anschließende
Behandlung mit wäßrigem Alkali sowie Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
isoliert werden.
Diese Methode ist von besonderem Wert, weil sie die Herstellung von »gesättigten Verbindungen« (I C),
die eine 10,11-Doppelbindung haben, gestattet; aber sie kann ebenso zur Herstellung von 10,11-Dihydro-5(l')-gesättigten
Verbindung angewendet werden.
Ein Weg, der diejenigen ungesättigten Verbindungen (IB) leicht zugänglich macht, bei denen die
Gruppe V nur zwei Kohlenstoffatome zwischen dem Aminorest und der 5-Stellung des tricyclischen Systems
hat, der aber ebenso für die Herstellung der entsprechenden gesättigten Verbindungen (IC) mit entsprechend
beschränkten U anwendbar ist, besteht darin, daß zuerst ein 5-Keto-aza-dibenzocyclohepten
(II A) mit einem Bromessigsäureester (vorzugsweise Bromessigsäureäthylester) in Gegenwart von Zink
kondensiert wird (Reformatsky-Kondensation) wobei man folgendermaßen zu einem Carbalkoxymethyl-Zwischenprodukt
(III) gelangt:
(HA)
BrCH2COOR
Zn
Zn
(III)
HO
CH7COOR
U—Halogen
basische
Kondensationsmittel
Kondensationsmittel
(II B)
A (IC)
In dem voranstehenden Reaktionsschema haben die Substituenten A, U und die punktierte Linie dieselbe
In dem vorstehenden Reaktionsschema haben A und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben. Die
Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol unter Rückfluß ausgeführt,
und das Produkt (III) wird daraus nach bekannten Methoden isoliert. Der Ester (III) wird dann einer
Dehydratisierung, z. B. durch Erhitzen mit Thionylchlorid, unterworfen und das so erhaltene exocyclischungesättigte
Analoge (IV) durch Behandlung mit Säure oder Alkali zur entsprechenden Carbonsäure (V) verseift.
Diese wird in ein Amid (VI) übergeführt, indem man zuerst mittels Thionylchlorid das Säurechlorid
bildet und anschließend mit einem Amin HNR1R2 umsetzt,
bei dem R1 und R2 wie oben definiert, aber vorzugsweise keine Wasserstoflatome bedeuten. Diese
Folge von Reaktionen ist in dem folgenden Schema
dargestellt; der Einfachheit halber wird nur die 5-Stellung
des tricyclischen Systems gezeigt:
OH
CH7COOR
Dehydratisierung
C
CHCOOR
CHCOOR
Verseifung C
CHCOOH
\ /
1. + SOC12_ C
1. + SOC12_ C
(III)
(IV)
(V)
(VI)
IO
20
2. +HNR1R
1R2
CHCONR1R
1D2
Selektive Reduktion der Amidgruppe von (VI), z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, ergibt die »ungesättigte
Verbindung« (IBa), die zu der »gesättigten Verbindung« (I C a) hydriert werden kann, z. B. durch katalytische
Hydrierung an Palladium.
LiAlH4
C
CH-CH2NR1R2
CH-CH2NR1R2
(VI)
(IBa)
(IBa)
H2[Pd]
(ICa)
H CH7CH7NR1R2
35
40
45
Das wesentliche Merkmal dieses Verfahrens ist demgemäß die Reduktion der Ketogruppe der oben abgebildeten
Teilformel VI. . .
(I B a) und (I C a) sind typische Vertreter solcher Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei denen zwei Kohlenstoffatome die Aminogruppe — NR1R2 von
der 5-Stellung des tricyclischen Systems trennen. Die letzte Stufe, d. h. die katalytische Hydrierung ist nicht
selektiv, und außer der Sättigung der exocyclischen Doppelbindung werden dabei auch eventuelle weitere
Äthylendoppelbindungen, wie z. B. eine 10,11-Doppelbindung, hydriert.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IB und IC beruht
darauf, ein Zwischenprodukt der allgemeinen FormelllB, z.B. 4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
und dessen 10,11-Dehydroanalogen zunächst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie das
5-Lithiumderivat umzuwandeln [z. B. durch Reaktion mit Butyllithium in Äther bei niedrigen Temperaturen
(-400C)]. Umsetzung eines solchen Derivates mit
einer Verbindung des Typs O = V, bei dem V wie oben definiert ist, z. B. mit N-Methyl-4-piperidon in
Äther, ergibt ein Kondensationsprodukt des durch die allgemeine Formel VII veranschaulichten Typs: .
(VII)
Dehydratisierungyon (VII) oder des entsprechenden
Analogen, vorzugsweise durch Umwandlung in den Essigsäureester (z. B. mit Essigsäureanhydrid) und
anschließende Pyrolyse, führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IB, welche zu der
entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IC reduziert werden kann.
Die bisherige Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigte lauter
Verfahren, in denen als maßgebliches Zwischenprodukt ein solches der allgemeinen Formel II auftritt,
und zwar als unmittelbarer oder fast unmittelbarer Vorläufer, des Endproduktes, wobei im wesentlichen
die Substituenten U, V und W in das vorgebildete tricyclische System des Zwischenproduktes II durch
Reaktion an dessen 5-Stellung eingeführt werden. Die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen
Formelll wird in der Anmeldung P 16 95 853.5-44 beschrieben.
Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (II B) kann nach beliebigen bekannten Methoden für die
Umwandlung einer Ketogruppe in eine Methylgruppe erfolgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach
der ein Keton (II A) mit Hydrazin und einem Älkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, behandelt wird, ist
die bevorzugte Methode. Andererseits kann die Ketogruppe von (IIA) zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert
und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung (HB) weiter reduziert werden. Die
erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z. B. durch Umsetzung des Ketons (HA) mit Lithiumaluminiumhydrid,
mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel
ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid
und Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (z. B. durch Rückfließenlassen des chlorierten Zwischenproduktes
in Gegenwart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die Methylenverbindungen
(II B) umgewandelt werden; oder die Carbinole können direkt, z. B. mit Jod und Phosphor in Eisessig reduziert
werden. Andere Methoden können natürlich ebenfalls angewendet werden. In den Fällen, in denen
das aza-Dibenzocyclohepten-S-on-Zwischenprodukt (HA) ein Halogenatom als Substituent im Benzolring
enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner Reduktionsmethode anzuwenden.
Eine Ausführungsform einer weiteren Herstellungsvariante besteht darin, daß gegen Ende der Synthese,
nach dem im wesentlichen alle charakterischen Gruppen des gewünschten Produktes mit Ausnahme der
Zwei-Kohlenstoff-Brücke (Stellungen 10 und 11), die die zwei 6-gliedrigen Ringe des tricyclischen Systems
verknüpft, bereits in das Molekül eingebaut sind, diese Verknüpfung ausgeführt wird. Um z. B. die Ver-
509 608/14
bindung 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
(I+) auf diesem Weg herzustellen, wird a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)
- α - (3 - carboxymethyl - 2 - pyridyl) - methan (XXIII) zu einem Keton-Zwischenprodukt (XXIV)
cyclisiert, welches bei der Reduktion z. B. mit Hydrazinhydrat und Alkalihydroxyd in (I+) umgewandelt
wird:
Polyphosphorsäure
(XXIII)
IO
(XXIV)
Die Cyclisierung kann z. B. durch Dehydratisierungsverfahren, wie mit Polyphosphorsäure, oder
durch intramolekulare Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid
erreicht werden. — Das Voranstehende ist lediglich als ein typisches Beispiel erwähnt, denn es ist klar,
daß andere bekannte chemische Äquivalente der — CH2COOH-GrUpPe in gleicher Weise angewendet
werden können: An Stelle von Carboxyl eignet sich z. B. ein Nitril oder ein Säurechlorid von (XXIII) sehr
gut zu dieser Art intramolekularer Kondensationen; weiterhin können an Stelle der CH2COOH-Gruppe
Gruppen wie -CH2CH2OH, -CH2CH2Br,
-CH2CH2O-ToSyI, — CH2CH2 — O-Mesyl u.dgl.
vorhanden sein, bei welchen die Cyclisierung mit oder ohne Katalysatoren wie Aluminiumchlorid direkt zu
(I+) erfolgt. So kann z.B. a-Phenyl-a-(N-methyl-4
- piperidyliden) - α - [3 - (β - hydroxyäthyl) - 2 - pyridyl]-methan
direkt zu (I+) cyclisiert werden.
Die in den beiden voranstehenden Abschnitten beschriebenen Reaktionen dienen lediglich der Erläuterung.
Wie es einem Chemiker klar ist, können andere Verbindungen der allgemeinen Formel IB in analoger
Weise erhalten werden. Die Erwähnung einer N-Methyl-4-piperidylidengruppe
ist nicht als Einschränkung auszulegen, da jede Gruppe V (wie oben definiert) in
ähnlicher Weise verwendet werden kann. Analoge Verbindungen, die einen Substituenten A in dem
benzoiden Teil tragen, können natürlich in ähnlicher Weise erhalten werden.
Zwischenprodukte, für die (XXIII) ein typisches Beispiel ist, sind entweder bekannt oder werden durch
gewöhnliche organische Umwandlungen leicht synthetisiert. Man kann z. B. mit a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-a-(3-methyl-2-pyridyl)-methan
(XXV) beginnen, welches seinerseits durch Grignard-Reaktion
von 2-Benzoyl-3-methyl-pyridin mit N-Methyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid,
gefolgt von Dehydratisierung des so gebildeten Carbinols (XXVI) erhältlich ist. (Es ist offensichtlich, daß andere Grignard-Verbindungen
oder gleichwertige Agentien, wie z. B. Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid gleichfalls verwendet
werden können, um die entsprechenden »offenkettigen« Analogen von (XXV) zu erhalten.) — Halogenierung
der Methylgruppe von (XXV), z. B. mit N-Bromsuccinimid oder einem Äquivalent davon, und
anschließende Umsetzung mit einem Alkalicyanid (NaCN) führt zur Umwandlung in eine Acetonitrilgruppe;
die so erhaltene Nitril verbindung (XXVII) kann zu ihrer Carbonsäure (XXIII) hydrolysiert werden
[oder (XXVII) kann direkt als Ausgangsverbindung für eine Cyclisierungs-Reduktions-Reaktionsfolge,
die zu (I+) führt, eingesetzt werden, analog zu der
oben abgebildeten Reaktionsfolge
(XXVII —XXIV — I +)]. —
Wahlweise kann man das in ähnlicher Weise erhältliche 3-Carboxyanaloge (XXVIII) von (XXV) mit
Lithiumhydroxyd und Methyllithium zu a-Phenyl- a - (N - methyl - 4 - piperidyliden) - α - (3 - acetyl - 2 - pyridyl)-methan
(XXIX) umsetzen, welches sich, wenn es der bekannten Willgerodt-Reaktion (Schwefel und
Morpholin) unterworfen wird, ebenfalls zu (XXIII) umlagert. [Andererseits kann (XXIX) zu einem Bromacetylanalogen
bromiert werden, welches durch intramolekulare Cyclisierung mittels Schwefelsäure oder
Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen das 11-Ketoisomere von (XXIV) bildet. Dieses Isomere
ist unter ähnlichen Bedingungen wie (XXIV) selbst in (I+) umwandelbar]. Ein anderes gleichwertiges Verfahren
besteht darin, das Säurechlorid von (XXVIII) zu bilden und dieses Säurechlorid mit Diazomethan zu
(XXIII) umzusetzen. Andere Zwischenprodukte aus der durch (XXIII) repräsentierten Verbindungsklasse
können durch analoge Methoden erhalten werden.
Alle die voranstehenden Ausführungen betreffen die Bildung von »Yliden«, das heißt solchen Verbindungen,
die am C-5 den Substituenten V, wie weiter oben definiert, enthalten. Es ist offensichtlich, daß die entsprechenden
gesättigten Verbindungen
Z = C
entweder aus den »Yliden« durch Reduktion der exocyclischen Doppelbindung oder aus den gesättigten
Analogen der in den voranstehenden Reaktionen verwendeten Zwischenprodukte, für welche die Zwischenprodukte
(XXIII), (XXVII) und (XXIX) typische Beispiele sind, hergestellt werden können. Solche gesättigten
Analogen von (XXIII), (XXVII) und (XXIX) sind z. B. durch Reduktion des Carbinols (XXVI) mit
Phosphor und Jod in Essigsäure zugänglich.
Im wesentlichen kann das oben diskutierte Ver-
Im wesentlichen kann das oben diskutierte Ver-
fahren dadurch charakterisiert werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΙΙΓ
Q1 Q2
C—C —L
(ΧΧΙΙΓ)
worin A wie oben definiert ist, V gleich V oder
(XXIII")
Ein weiterer Weg besteht darin, daß im wesentlichen alle Gruppen vorhanden sind mit Ausnahme der Verknüpfung
der 5-StelIung mit dem Benzolring. Zum Beispiel führt die Reaktion von 3-Phenyläthyl-2-cyanpyridin
mit N-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid
zu dem intermediären Keton 3-Phenyläthyl-2-(N-methylisonipecoinoyl)-pyridin (XXXI), welches bei der
Cyclisierung (I+) bildet. Dieses kann in Stellung 10(11),
wie oben beschrieben, dehydriert werden. Hier sind wiederum (I+) und das 10,11-Dehydroanaloge lediglich
typische Vertreter für alle die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, deren Herstellung
für einen Chemiker im Lichte des oben Gesagten auf der Hand liegt. — Das wesentliche Merkmal des
letztgenannten Weges besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI'
(U und V sind wie oben definiert) ist, Q1 und Q2 je
(H,H) oder O [aber mindestens eines von ihnen (H,H)]
und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe
oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird; daß eine
durch = Q1 oder = Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII"
(worin A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind) gegebenenfalls
dargestellte Ketogruppe zu
reduziert wird; daß eine durch eine oder beide der voranstehenden Stufen gegebenenfalls erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel IB gewünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
IC hydriert wird; und/oder daß die durch eine oder mehrere der voranstehenden Stufen erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel IB oder IC gewünschtenfalls
einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen
wird:
(i) Dehydrierung in Stellung 10(11),
(ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen,
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
(ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen,
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
(XXXV)
35
40
45 worin die punktierte Linie, A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterworfen
wird, um die entsprechende Verbindung der Formel IB zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Im besonderen erläutern die Beispiele 1
und 2 die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, die bevorzugt für die Herstellung
der erfindungsgemäßen Endprodukte der allgemeinen Formel I dienen; die Beispiele 3 bis 9 erläutern die
Herstellung der Endprodukte und die Beispiele A bis C zeigen typische pharmazeutische Zubereitungen die
einen typischen Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
I. Herstellung bevorzugter Zwischenprodukte
als Ausgangsverbindungen
als Ausgangsverbindungen
B e i s ρ i e 1 1
4-aza-10,l l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
und 4-aza-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
A. 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin über a-Nico-
tinoyl-phenyl-acetonitril, Benzyl-(3-pyridyl)-keton,
3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd
(1) Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 34 g metallischem Natrium in 500 ml absolutem
Äthanol wird tropfenweise eine Mischung von 260 g Nicotinsäureäthylester und 133 g Phenylacetonitril
gegeben. Nach 4 Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase
wird mit Essigsäure neutralisiert, und man läßt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert, mit Wasser,
gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene a-Nicotinoyl-phenylacetonitril (Fp. = 137 bis
141°C) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe (2) verwendet.
(2) Das nach dem Verfahren des voranstehenden Absatzes (1) erhaltene Nitril wird 16 Stunden lang mit
1,4 1 konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird über Eis gegossen,
und man läßt kristallisieren. Das bromwasserstoffsaure Salz wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und
mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Man läßt kristallisieren, filtriert und trocknet an der Luft, um
126 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton, Fp. = 53 bis 56° C, 56° C, zu erhalten.
(3) 26 g des nach dem Verfahren des vorangehenden Absatzes (2) erhaltenen Ketons, 11 g Natriumhydroxyd,
11 ml 85%iges Hydrazinhydrat und 175 ml Diäthylenglykol werden gemischt. Die Mischung wird
in eine Destillationsapparatur eingefüllt und 3 bis 4 Stunden auf 235 bis 2400C erhitzt, wobei nach
Belieben Destillation erfolgen kann. Dann wird abgekühlt und die Mischung und das Destillat mit Benzol
extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei
die Fraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 128°C/1 Torr aufgefangen wird; Ausbeute 21 g.
(4) Eine Mischung von 183 g 3-Phenyläthyl-pyridin
[das Produkt des voranstehenden Absatzes (3)], 120 ml
30%igem Wasserstoffperoxyd und 300 ml Eisessig werden 20 bis 24 Stunden lang auf 60 bis 65° C erhitzt.
Dann wird in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniak auf ^inen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt.
Es wird abfiltriert und der Niederschlag in Hexan aufgelöst; man erhält 150 bis 158 g 3-Phenyläthylpyridin-N-oxyd,
Fp. = 82 bis 89° C.
(5) (a) 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin wird vorzugsweise aus dem N-Oxyd des voranstehenden Abschnitts
(4) wie folgt hergestellt: Unter Rühren werden 75,6 g Dimethylsulfat tropfenweise zu 118,8 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd
gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang auf 85° C erhitzt. Es wird abgekühlt
und in 180 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von
88,2 g Natriumcyanid in 250 ml Wasser gegeben; es wird unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff
gearbeitet und die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 5° C gehalten. Es wird 6 Stunden lang bei
0° C gerührt. Dann läßt man die Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt. '
Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert,
wobei die Fraktion, die zwischen 160 und 167° C bei
0,8 Torr destilliert, aufgefangen wird.
(b) Wahlweise werden 98 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxydzul
1 Essigsäureanhydrid gegeben und 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die überschüssigen
Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Die Mischung wird mit
einer Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft,
dann werden zu dem Rückstand 200 ml 20%iger Natronlauge gegeben, und die entstandene Lösung
wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und kristallisieren
gelassen. Das so erhaltene 2-Hydroxy-3-phenyläthyl-pyridin wird durch 6stündiges Erhitzen auf
160 bis 165° C mit der dreifachen Menge seines Gewichtes an Phosphoroxybromid in einem mit Glas
ausgekleideten Autoklav in sein 4-Bromanaloges umgewandelt, welches isoliert wird, indem man die
Reaktionsmischung in Eiswasser gießt, mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und
den Extrakt durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene 4-Bromverbindung wird
weiter umgewandelt, indem sie in der vierfachen Menge ihres Gewichtes an wasserfreiem Pyridin aufgelöst,
mit einer äquivalenten Menge Kupfer(I)-cyanid versetzt, vorsichtig auf 110 bis 115° C erhitzt
wird, bis die anfänglich exotherme Reaktion vorüber ist, und schließlich im Vakuum bei einer Badtemperatur
von 200 bis 2200C erhitzt wird, wobei das 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin abdestilliert, so wie es
sich bildet.
B. 4-aza-10,11 -Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on
(1) 99 g 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin und 5 kg Polyphosphorsäure werden unter Rühren 20 bis
24 Stunden lang auf 1800C erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, mit 50%iger wäßriger Natronlauge neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, der in Hexan verrieben
und dann filtriert wird, man erhält so das gewünschte Keton, Fp. = 68 bis 73° C.
(2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufen wie folgt erreicht werden:
(a) Eine Mischung, die 25 g 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin, 25 g Kaliumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst)
und-100 ml Äthanol enthält, wird 24 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Hälfte des
Volumens wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird abgekühlt
und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird sorgfältig mit Essigsäure neutralisiert, um die
3-Phenyläthyl-nicotinsäure zur Kristallisation zu bringen,
welche dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird.
(b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsäure
und 200 g Polyphosphorsäure wird 6 Stunden lang unter Rühren auf 105 bis 110° C erhitzt. Dann wird
abgekühlt und die Mischung in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert.
Es wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die ätherische
Phase wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wird, um das
gewünschte Keton zu ergeben.
C. 4-aza-5 H-Dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on
(1) Eine Mischung von 15 g des nach Teil B dieses Beispiels erhaltenen Ketons, 15 g Selendioxyd und
60 ml Pyridin wird 4 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, filtriert,
und der Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Äthanol-Waschflüssigkeiten werden
vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt,
die erhaltene Mischung mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus
Isopropyläther oder Benzol —; Hexan umkristallisiert;
Fp. = 118 bis 119°C.
(2) Wahlweise kann die Dehydrierung in folgender Weise ausgeführt werden: Zu einer Lösung von 50 g
4 - aza -10,11 - Dihydro -5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
in 150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben
und 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Mischung wird abgekühlt und vom
Palladium und von der Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10%ige Salzsäure gegossen. Die Cymolphase
wird abgetrennt und verworfen. Die zurückbleibende saure Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak
neutralisiert, und das entstandene öl wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird entfernt
und das Produkt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Das voranstehende Beispiel zeigt Methoden zur Synthetisierung von Ketonen der allgemeinen Formel
IIA, die wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung
der Endprodukte der allgemeinen Formel I sind.
Alle diese Methoden ergeben 4-aza-Dibenzocycloheptenone,
die im Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festgestellt, braucht man, um Ketone herzustellen,
die einen Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 7-, 8- und 9-Stellungen haben, nur die entsprechend
substituierten Reaktanten zu verwenden. Im Beispiel 1 wird 4-Phenylacetonitril als Ausgangsstoff
verwendet. Falls dieser Reaktant substituiert ist, bleibt der Substituent bis zu dem entsprechenden
^-aza-Dibenzocycloheptenon erhalten, wobei die Stellung
von seiner Stellung in dem Ausgangsstoff abhängt. Zum Beispiel ergibt ein p-Substituent in dem Ausgangsstoff
schließlich ein 7-substituiertes 4-aza-Dibenzocycloheptenon; ein o-Substituent erscheint in
der 9-Stellung; während ein m-Substituent ein Gemisch aus einem. 6-substituierten und einem 8-substituierten
-4 - aza - Dibenzocycloheptenon ergibt. (Zur Trennung eines Gemisches von 6- und 8-substituierten
4-aza-Dibenzocycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromatographie verwendet, wobei die Mischung
an Tonerde adsorbiert und mit Benzol/Hexan-Gemischen wechselnder Mengenverhältnisse eluiert
wird; die Vereinigung gleicher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und Dünnschichtchromatographie-Methoden
festgestellt werden, ermöglicht die Trennung und Isolierung der entsprechenden Isomeren.)
Der Ausgangsstoff, d. h. das Benzaldehyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-, m- oder
p-Substituenten, wie z. B. Chlor oder Brom enthalten, der dann in die entsprechende Stellung des sich bildenden
aza-Dibenzocycloheptenons gelangt. Die substituierten Ausgangsstoffe, wie z. B. p-Chlor-phenylacetonitril,
sind entweder bekannte Verbindungen oder sind nach bekannten Methoden leicht erhältlich.
Beispiel 2
4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
4-aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Mischung von 40 g 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on,
50 g Kaliumhydroxyd, 100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol
wird 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird im Vakuum auf 30% des Ausgangsvolumens
eingeengt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Es wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung
wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus wäßrigem Methanol
kristallisiert. Schmelzpunkt 77 bis 78° C.
In ähnlicher Weise können durch Verwendung substituierter Ketone nach Beispiel 1 und durch Umsetzung
solcher Ketone, wie im Beispiel 2 beschrieben, die entsprechenden 4-aza-Dibenzocycloheptene erhalten
werden.
II. Herstellung von »Carbinolen«
5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-aza-10,11-dihydro-5
H-dibenzoia^Jcyclohepten
17,4 g N-Methyl-4-chlor-piperidin werden zu einer
gerührten Mischung aus 3,2 g Magnesium, 20 ml
60 wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1 ml Äthylbromid und einem Kristall Jod hinzugefügt. Es wird 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht, auf 30 bis 35° C abgekühlt und eine Lösung von 13 g 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird 5 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel wird durch Destillation im Vakuum
entfernt, und es werden 250 ml Äther dazugegeben. Dann werden 100 ml 10%ige Ammoniumchloridlösung
zugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem
Rückstand eingeengt, und aus Isopropyläther umkristallisiert, man erhält 20 g des Carbinols dieses
Beispiels, Fp. = 173 bis 1740C.
5-Hydroxy-5-(/-dimethylaminopropyl]-4-aza-10,11-dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Mischung von 6,8 g Magnesium, 150 ml wasserfreiem Äther und 1 ml Äthylbromid
werden 39 "g y-Dimethylaminopropylchlorid gegeben.
Während unter Rückfluß erhitzt wird, wird eine Lösungvon20,9g4-aza-10,ll-Dihydro-5
H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 100 ml Äther zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang unter ständigem
Rühren unter Rückfluß gekocht. Dann werden 200 ml 10%ige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und
die Lösung mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingeengt und aus Äther umkristallisiert,
und man erhält das Carbinol dieses Beispiels; Siedepunkt 167°C/0,7mmHg.
Die Methoden der Beispiele 3 und 4 sind anwendbar für die Herstellung der Carbinole der allgemeinen
Formel I und besonders für die Synthese derjenigen Carbinole, bei denen U den N-Methyl-4-piperidylrest
bedeutet. Tetrahydrofuran hat als Lösungsmittel bei diesen Grignard-Reaktionen einen größeren Anwendungsbereich
und gestattet die Anwendung höherer Konzentrationen als andere Lösungsmittel, die gewöhnlich
bei solchen Reaktionen angewendet werden. Diese Reaktionen sind zur Herstellung solcher Carbinole
der allgemeinen Formel I, bei denen weniger als 3 Kohlenstoffatome die Aminogruppe des Restes U
vom C-5 des tricyclischen Systems trennen, nicht in zufriedenstellender Weise anwendbar.
Es ist offenbar, daß jedes Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel U — Mg — Halogen, mit der voranstehenden
Einschränkung, in der üblichen hier beschriebenen Weise hergestellt werden kann und daß es
in analoger Weise wie in den Beispielen 3 und 4 verwendet werden kann, um die entsprechenden Carbinole
zu erhalten. Typische Vertreter solcher Reagenzien sind außer den bereits genannten solche, bei denen U
einen N-Äthyl-4-piperidyl-, N-Methyl-3-piperidyl-,
4-PiperidyI-, Di-(niedrig-alkylamino)-niedrig-alkylwie z. B. y-Dimethylaminopropyl-, (5-Dimethylaminobutyl-,
y-{N-Methyl-N-äthylamino)-propyl-, y-Pyrrolidinopropyl-,
y-Piperidinopropyl-, y-Morpholinopropyl-,y-(4-Methylpiperazino)-propyl-,y-[4-/3-Hydroxyläthyl)-piperazino]-propyl-,
oder einen y-Diäthylaminobutylrest bedeutet.
Um solche Carbinole der allgemeinen Formel I herzustellen, bei denen U eine primäre oder sekundäre
Aminogruppe, wie z. B. die y-Methylaminopropyl-
oder y-Aminopropylgruppe, enthält, muß die Aminogruppe
vor der Bildung der Grignard-Verbindung geschützt werden, z. B. durch Benzylierung. Demgemäß
509 608/14
würde man ζ. B. unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 4 y-(N-Methyl-N-benzylamino)-propylmagnesiumchlorid
mit dem geeigneten Keton umsetzen. Die Debenzylierung des so gebildeten Carbinols nach
bekannten Methoden, wie z. B. katalytische Hydrierung, liefert die entsprechenden primären oder sekundären
Aminoderivate. In ähnlicher Weise ist für die Herstellung der Carbinole der allgemeinen Formel I,
bei denen U den 4-PiperidyIrest darstellt, das Grignard-Reagenz der Wahl das N-Benzyl-4-piperidyI-magnesiumchlorid.
Es ist erwähnt worden, daß der Substituent U z. B. eine [4-(/J-Hydroxyäthyl)-piperazino]-niedrig-alkylgruppe
od. dgl. sein kann. Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Substituenten U dieses Typs
werden vorzugsweise aus einer Grignard-Verbindung nach Art des y-Piperazinopropylmagnesiumchlorids
oder y-(4-Benzylpiperazino)-propylmagnesiumchlorids hergestellt.
Folgt man der Anweisung der Beispiele 3 und 4 im Lichte des Standes der Technik, so kann man Carbinole
wie die in der folgenden Tabelle I beschriebenen, in gleicherweise durch Reaktion des geeigneten Ketons
und der geeigneten Organometall-Verbindung (wie z. B. einer Grignard-Verbindung) herstellen [in der
folgenden Aufzählung wird der Ausdruck »5-HydroxylCUl-dihydro-SH-dibenzoO^cyclohepten«
zu »Dihydrocarbinol« abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten
Analogen zu »Carbinol«; in dieser abgekürzten Nomenklatur v/ürde die Verbindung des
Beispiels 3 z. B. als »4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol« geschrieben].
4-aza-»Carbinole«
1 4-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydro-
carbinol (0,5H2O)
2 4-aza-5-(N-Methyl-4-pipe-
ridyl)-dihydrocarbinol
3 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-7-brom-dihydrocarbinol
4 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-7-chlor-dihydrocarbinol
5 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-8-chlor-dihydrocarbinol
6 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyl)-dihydrocarbinol
7 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyl)-8-chlor-dihydrocarbinol
8 4-aza-5-(y-Dimethylaminoiso-
butyl)-dihydrocarbinol
9 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyl)-carbinol
10 4-aza-5-(y-Dimethylaminopropyl)-carbinol
Schmelzpunkt ''C
(wenn nicht anders
angegeben)
4-aza-»Carbinole«
11 4-aza-5-(N-Äthyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol
12 4-aza-5-(/i-Dimethylaminoäthyl)-dihydrocarbinol
13 4-aza-5-(;'-Dimethylaminopropyl)-9-chlor-dihydrocarbinol
(Oxalat)
14 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-6-chlor-dihydrocarbinol
Schmelzpunkt C
(wenn nicht anders
angegeben)
93 bis 95
66,5 bis 68
201 bis 203
66,5 bis 68
201 bis 203
121 bis 124
III. »ungesättigte Verbindungen«
durch Dehydratisierung von »Carbinolen«
durch Dehydratisierung von »Carbinolen«
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11
-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
5,4 g des Carbinols des Beispiels 3 und 270 g PoIyphosphorsäure
werden 12 Stunden lang auf 140 bis 170° C erhitzt. Es wird in Eiswasser gegossen und mit
Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Es wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet
und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus Isopropyläther kristallisiert; Fp. = 124 bis
126° C.
97 bis 101
173 bis 174
freie Base 172 bis 174
(Maleat)
(Maleat)
174 bis 178
167 bis 170
133 bis 134
Siedepunkt
167/0,7 mm Hg
167/0,7 mm Hg
Siedepunkt
203°C/2mmHg
203°C/2mmHg
Siedepunkt
173°C/0,15mmHg
173°C/0,15mmHg
172 bis 174
Siedepunkt
180°C/l mm Hg IV. »ungesättigte Verbindungen«
mit einer zweigliedrigen Kohlenstoffkette
180°C/l mm Hg IV. »ungesättigte Verbindungen«
mit einer zweigliedrigen Kohlenstoffkette
5-(/?-Dimethylaminoäthyliden)-4-aza-10,11
-dihydro-5 H-dibenzo [a,d]cyclohepten
A. Zu einer gerührten Mischung von 13 g Zink (20 mesh) und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in
400 ml Benzol/Toluol (1 :1) wird tropfenweise eine Lösung von 41,4 g 4-aza-10,11-Dihydro-5 H-dibenzö-[a,d]cyclohepten-5-on
gegeben. Es wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, dann werden 13 g Zink
zugesetzt, und das Erhitzen wird 4 Stunden lang fortgesetzt. Dann wird abgekühlt, 10%ige Essigsäure dazugegeben,
und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert, und die Benzolfraktionen
werden vereinigt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, wobei
man das 5 - Hydroxy - 5 - carbäthoxymethyl - 4 - aza-10,11
-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhält.
B. Das Produkt der Stufe A wird dehydratisiert, indem
20 g davon mit 100 ml Essigsäureanhydrid, das 1 bis 2% Schwefelsäure enthält, auf 90 bis 1000C erhitzt
werden. Nach 3 Stunden wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt, neutralisiert und mit
Äther extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, man erhält das
5 - Carbäthoxymethyliden - 4 - aza - 10,11 - dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
C. 15 g des Produktes von Stufe B werden mit einer Mischung aus 15 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 150 ml Äthanol 6 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, Wasser hinzugefügt und mit Äther
C. 15 g des Produktes von Stufe B werden mit einer Mischung aus 15 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 150 ml Äthanol 6 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, Wasser hinzugefügt und mit Äther
extrahiert. Man neutralisiert die wäßrige Phase mit Essigsäure und läßt das Produkt kristallisieren. Es
wird filtriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert,
und man erhält das 5-Carboxymethyliden-4-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten.
D. 12 g der durch Stufe C erhaltenen Säure werden mit 50 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Es
wird im Vakuum eingeengt, dann werden 50 ml Benzol zugegeben und zu einem Rückstand eingedampft.
Dieser wird in 150 ml Benzol aufgenommen, und unter Rühren wird eine Lösung von 9 g Dimethylamin in
Benzol zugegeben. Es wird 4 Stunden lang unter Rückflußkühlung und Rühren gekocht und dann in
Wasser gegossen. Es wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Es wird
im Vakuum eingedampft, und man erhält das 5-Dimethylcarboxamidomethyliden - 4 - aza -10,11 - dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol.
E. Eine ätherische Lösung von 1Ö g des Amids von
Stufe D wird zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Es wird
2 Stunden lang gerührt, dann wird Wasser dazugegeben; die Phasen werden getrennt, die ätherische
Phase wird zu einem Rückstand eingedampft, und man erhält S-Dimethylaminoäthyliden^-aza-lO,! 1-dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten. Reinigung erfolgt durch Destillation im Vakuum. Schmelzpunkt 75 bis
770C.
Alle oben beschnebenen Carbinole der allgemeinen Formel IA ergeben, wenn sie der Dehydratisierung
z. B. nach der Methode des Beispiels 5 unterworfen werden, die entsprechenden exöcyclisch ungesättigten
Produkte (I B). Das Verfahren des Beispiels 6 wird angewendet, um Verbindungen der allgemeinen Formel
IBa herzustellen. Typische Vertreter der ungesättigten Verbindungen (I B), die nach diesen Methoden
und ihren Äquivalenten erhältlich sind, sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt [dabei wird der Ausdruck
»10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten« zu »Dihydrohepten« abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten
Analogen davon zu »Hepten«, derart, würde z. B. die Verbindung des Beispiels 5 als »4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten«
bezeichnet] :
45
| 4-aza-»ungesättigte« Verbindungen | Schmelzpunkt 'C (wenn nicht anders angegeben) |
|
| 1 | 4-aza-5-Piperidyliden)- dihydrohepten |
136 bis 137 |
| 2 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi- peridyliden)-dihydrohepten |
120 bis 124 |
| 3 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi- peridyliden}-7-bromo- dihydrohepten |
172 bis 174 |
| 4 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi- peridyliden)-7-chlor- dihydrohfepten |
134 bis 137 |
| 5 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi- peridyljden)-8-chlor- dihydrohepten |
118,5 bis 121 |
55
60 4-aza-»ungesättigte« Verbindungen
6 4-aza-5-[y-(4-Methyl-1-pi- - -
perazinyl)-propyliden]-dihydrohepten
7 4-aza-5-(y-DimethyIamino-
propyliden)-dihydrohepten
8 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
butyliden)-dihydrohepten
9 4-aza-5-(/?-Dimethylamino-
äthyliden)-dihydrohepten
10 4-aza-5-(}'-Dimethylamino-
propyliden)-hepten
11 4-aza-5-(N-Methyl-4-pi-
peridyliden)-hepten
(Dimaleat)
(Dimaleat)
12 4-aza-5-(N-IsopropyI-4-pi-
peridyliden)-dihydrohepten
13 4-aza-5-(N-Äthyl-3-pi-
peridyliden)-dihydrohepten
14 4-aza-5-(N-Äthyl-4-pi-
peridyliden)-dihydrohepten
15 4-aza-5-(y-Dimethylamino-
propyliden)-9-chlordihydrohepten (Dioxalat)
Schmelzpunkt C
(wenn nicht anders
angegeben)
192 bis 193
Siedepunkt
164 bis 168° C/
0,5 mm Hg
Siedepunkt 140°C/0,02mmHg
75 bis 77
Siedepunkt 169°C/0,02mmHg
144 bis 148
123 bis 126 79 bis 80 88 bis 91
158 bis 162
V. Herstellung von »gesättigten Verbindungen«
B ei s ρ ie I 7
5-(y-Dimethylaminopropyl)-4-aza-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
In einer Parr-Schüttel-Apparatur wird eine Lösung
von 6,8 g 5-(y-Dimethylaminopropyliden)-4-aza-10,Il-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd mit Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr 3,6 Atmosphären
hydriert, bis eine äquivalente Menge Wasserstoffaufgenommen worden ist, d. h. ungefähr 1 Stunde.
Es wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt und destilliert, wobei die Fraktion, die bis
157°C/2mmHg übergeht, aufgefangen wird.
5-(/S-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10,11-dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten
18,2 g 4-aza-10,ll-dihydro-5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten (erhältlich nach Beispiel 2) werden zu einer
Lösung von Natriumamid (aus 2,5 g metallischem. Natrium) in 200 ml wasserfreiem Ammoniak gegeben.
Es wird 2 Stunden lang gerührt, dann werden langsam 10,7 g Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben. Nach
einer Stunde wird das Ammoniak durch Äther ersetzt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im
Vakuum destilliert, um die Verbindung dieses Beispiels zu erhalten. Schmelzpunkt 85 bis 86,5° C.
Diese Methode ist zur Herstellung aller »gesättigten Verbindungen« der allgemeinen Formel IC anwendbar,
sowohl der 10,11-Dihydro- als auch der 10,11-un-
gesättigten Analogen. Typische Verbindungen, die in gleicher Weise nach den Methoden der Beispiele 7
und 8 oder äquivalenten Verfahren hergestellt werden können, sind in der folgenden Tabelle III unter Anwendung
der oben verwendeten abgekürzten Nomenklatur aufgeführt:
| 4-aza-»ungesättigte« Verbindungen | Schmelzpunkt C (wenn nicht anders angegeben) |
|
| 1 | 4-aza-5-{4-Piperidyl)-dihydro- hepten |
112 bis 113 |
| 2 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperi- dyl)-dihydrohepten |
102 bis 103 |
| 3 | 4-aza-5-(y-Dimethylamino- propyl)-dihydrohepten |
Siedepunkt 157°C/2mmHg |
| 4 | 4-aza-5-(jS-Dimethylamino- äthyl)-dihydrohepteri |
85 bis 86,5 |
| 5 | 4-aza-5-(/9-Methyl-y-dimethyl- aminopropyl)-dihydro- hepten |
Siedepunkt 140°C/0,01mmHg |
| 6 | 4-aza-5-(/?-Pyrrolidino-äthyl)- dihydrohepten (Maleat) |
139 bis 141 |
| 7 | 4-aza-5-[y-(4-Methyl-piper- azino)-propyl]-dihydro- hepten (Dimaleat) |
188 bis 189 |
| 8 | 4-aza-5-(/S-Dimethylamino- äthyl)-hepten (Dimaleat) |
143 bis 144 |
| 9 | 4-aza-5-(/S-Piperidinoäthyl)- dihydrohepten (Maleat) |
172 bis 176 |
| 10 | 4-aza-5-[/?-(MorphoIino)- äthyl]-dihydrohepten (Maleat) |
148 bis 150 |
| 11 | 4-aza-5-(0-Dimethylamino- äthyl)-8-chlor-dihydro- hepten (Maleat) |
114 bis 116 |
Lithium reagiert hat, wird bei —30°C eine ätherische
Lösung von 19,5 g 4-Aza-10,l l-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten
in 100 ml Äther zugegeben und die erhaltene Mischung 30 Minuten bei —30°C gerührt.
Eine Lösung von 11,3g N-Methyl-4-piperidon in
20 ml Äther wird tropfenweise zugegeben, und die sich auf Raumtemperatur erwärmende erhaltene Mischung
während 6 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden vorsichtig 100 ml Eiswasser gegeben, die
»o Schichten getrennt und die wäßrigen Schichten mit mehreren Ätherportionen extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man
4 - Aza - 5 - [4 - (4 - hydroxy - 1 - methyl) - piperidyl] -
«5 5H-10,ll-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten erhält. Zu
einer Lösung von 15 g des so hergestellten Carbinols in 150 ml Benzol und 50 ml Pyridin wird eine Lösung
von Thionylchlorid (20 in 50 ml Benzol) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10 C gehalten
wird. Die Mischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann wird eine 10%ige Kalilauge
hinzugegeben, bis die Lösung stark basisch ist. Die Mischung wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt,
dann auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen, und der
Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 5-(N-Methyl-piperidyliden)-4-aza-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
erhält.
35
B e i s ρ i e 1 9
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten-dimaleat
' Zu einer Lösung von 4,3 g 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)
- 4 - aza - 10,11 - dihydro - 5H- dibenzo-[a,d]cyclohepten in 55 ml Essigsäureäthylester wird
eine Lösung von 3,45 g Maleinsäure in Essigsäureäthylester zugegeben. Der entstandene Niederschlag
wird abfiltriert und das gewünschte Produkt aus einer Essigsäureäthylester-Methanol-Mischung umkristallisiert,
man erhält das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4 - aza -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cycloheptendimaleat;
Fp. = 152 bis 154° C.
Beispiel 10 '6o
5-(N-Methyl-4-piperidyIiden)-4-aza-10,l 1-dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cycIohepten
Zu einer heftig gerührten Suspension von 2,1 g feinkörnigem Lithiumgrahulat in 150 ml wasserfreiem· 6S
Äther bei —10 bis - 150C wird unter einer Stickstoffatmosphäre
tropfenweise eine Lösung von n-Butylbromid in 50 ml Äther gegeben. Nachdem das ganze
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Man erhitzt eine Mischung von 10 g a-Phenyla-(N-methyl^-piperidyliden)-a-(3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methan
und 350 g Polyphosphorsäure 3 Stunden auf 120 bis 130°C, kühlt dann auf Zimmertemperatur
ab, gießt die kalte Mischung in Eiswasser und macht mit 50%iger Natronlauge stark basisch. Das 5-(N-Methel-4-piperidyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on
wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, der Äther abgezogen
und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert.
B.
Alternative: die voranstehend beschriebene Ringschlußreaktion kann unter den folgenden abgeänderten
Bedingungen erzielt werden: Man fügt, langsam 10 g a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-2-(3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methan
zu 50 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung 1 Stunde auf einem Dampfbad. Dann entfernt man im Vakuum das überschüssige
Thionylchlorid, fügt 250 ml trockenen Schwefelkohlenstoff hinzu und kühlt die Mischung auf 0 bis
5°C ab. Unter heftigem Rühren werden unter wasserfreien Bedingungen langsam 22 g Aluminiumchlorid
hinzugefügt. Man rührt die erhaltene Mischung 3 Stunden und läßt sie über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen. Man fügt vorsichtig Eiswasser hinzu, trennt die Phasen und entfernt den Schwefelkohlenstoff
durch Vakuumdestillation. Der Rohrückstand wird in Petroläther digeriert, filtriert und das Produkt
aus Hexan umkristallisiert.
C.
Eine Mischung von 200 ml Diäthylenglykol, 20 g
Natriumhydroxyd, 20 g Hydrazinhydrat und 15 g 5 - (N - Methyl - 4 - piperidyliden) -A- aza -10,11 - dihydro
- 5 - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten -10 - on (gemäß Stufe A oder B dieses Beispiels erhalten) wird vorsichtig
auf 2000C erhitzt, wobei jegliches Destillat verworfen
wird. Man kocht die erhaltene Mischung 3 Stunden bei 210 bis 2200C unter Rückfluß, kühlt die
erhaltene Mischung, gießt sie in Eiswasser und extrahiert das Produkt mit Äther. Der Äther wird langsam
gewaschen, mit Wasser ausgezogen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert den Äther ab und
kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um.
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
A.
Man fügt bei 0 bis 5° C unter heftigem Rühren 15 g
a- Phenyl - α - (N - methyl- 4- piperidyliden) - α- [3 - (β - hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-methan
zu 300 ml 85%iger Schwefelsäure, rührt die erhaltene Mischung 6 bis 8 Stunden bei 00C, gießt dann die erhaltene Mischung
vorsichtig auf Eis, neutralisiert mit Natronlauge, extrahiert das Produkt mit Chloroform, wäscht den
Chloroformauszug mit Wasser, zieht das Chloroform ab, digeriert den erhaltenen Rückstand in Petroläther
und kristallisiert ihn aus Isopropyläther um.
B.
Alternative: die Ausgangsverbindung der obigen Stufe A kann zuerst in die entsprechende 3-(jö-Bromäthyl)-Verbindung
übergeführt und diese als Ausgangsverbindung für eine abgeänderte Ringschlußreaktion
wie folgt verwendet werden: Man rührt eine Lösung von 35 g a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-a-[3-(/S-bromäthyl)-2-pyridyl]-methan
in 200 ml Benzol und 150 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden bei 0° C. Dqnn trennt man die Schichten,
wäscht die Benzollösung mit Wasser, zieht das Benzol bei 35 bis 40° C im Vakuum ab, löst den Rückstand in
300 ml Schwefelkohlenstoff, fügt vorsichtig 25 g gepulvertes Aluminiumchlorid hinzu, rührt 4 Stunden
bei 0° C, fügt Eiswasser hinzu, entfernt den Schwefelkohlenstoff durch Wasserdampfdestillation, kühlt ab,
macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert das Produkt mit Äther, zieht den Äther ab und destilliert das
gewünschte Produkt.
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11 -dihydro-5
H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-(N-Methylpiperidin-4-carbonyl)-3-phenyläthyl-pyridin
und 250 g Polyphosphorsäure 6 Stunden unter ständigem Rühren auf 1600C, gießt die so erhaltene Mischung in Eiswasser,
neutralisiert mit wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform. Dann entfernt man das
überschüssige Lösungsmittel, läßt den Rest von 200 g Aluminiumoxid absorbieren und eluiert die Säule mit
Benzol und schließlich mit Chloroform. Man dampft die Chloroformeluate ein und kristallisiert aus Hexan
um, Schmelzpunkt = 119 bis 121°C.
5-(^-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-dimaleat
10 g S-Dimethylcarboxamidomethyl^-aza-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in Äther gelöst und zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Nachdem 2 Stunden gerührt
worden ist, wird Wasser hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die ätherische Schicht wird zu
einem Rückstand konzentriert, der rohes 5-(/S-Dimethylaminoäthyl) - 4 - aza - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten
ist. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und eine Lösung von Maleinsäure in Äthylacetat zugegeben.
Das Dimaleat von 5-(/3-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
fällt aus und wird aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisiert. Schmelzpunkt = 143 bis 144° C.
409 528/453
Claims (3)
1. In 5-Stellung substituierte 4-Azadibenzocycloheptenverbindungen
der allgemeinen Formel I
(I)
—X—N
R1
R2
(a)
R1
=Y—N
i
\
(b)
R2
IO
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wobei in der allgemeinen Formel I
die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung; A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom
und Z eine der Gruppierungen
20
Il
ν
ν
bedeutet, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylrest
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
35
V einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten 3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der
allgemeinen Formel (b)
40
45
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei in den allgemeinen
Formeln (a) und (b) R1 und R2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen
niedermolekularen Alkylrest bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Hydroxyniederalkyl-,
4 - Niederalkanoyloxyalkyl-, 4-HydroxyniederalkoxyalkyI-piperazinorest und X
und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. 5 - (N - Methyl - 4 - piperidyliden) - 4 - aza-
10,11 -dihydro-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umsetzt,
wobei V wie oben definiert ist und von T1 und T2 eines ein Sauerstoffatom und das andere die
Gruppierung
Me
worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung bedeutet, wobei im Fall, wenn
T1 = O und
T2 =
Me
bedeutet, der Kohlenwasserstoffrest zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppierung
Me
mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muß, oder eines
und das andere
H
H
Halogen
H
Halogen
darstellen; den gegebenenfalls so gebildeten Organometallkomplex hydrolysiert und die dann so erhaltene
Hydroxylverbindung gegebenenfalls entweder zur entsprechenden 5(l')-ungesättigten Verbindung
dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert;
die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu
der 10(11) und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert; oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΙΙΓ
Q2
C—C—L
IO
V ■ (ΧΧΙΙΓ)
in der A wie oben definiert ist, V gleich V oder '5
20
bedeutet (wobei U und V wie im Anspruch 1 definiert sind) Q1 und Q2 je
oder O
aber mindestens eines von ihnen
35
darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte
Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen Kondensation
unterwirft; daß man eine durch Q1 oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
XXIII"
ff
c—c
45
(XXIII")
in der A, Q1, Q2 und V wie oben definiert sind,
gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu
55
H
H
H
60
reduziert, und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung
gegebenenfalls zu der entsprechenden 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert oder daß
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXF
(ΧΧΧΓ)
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; und die so
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB
(IB)
in der V wie oben definiert ist, gegebenenfalls an ihrer 5(1 ^-Doppelbindung hydriert; oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
in der A wie oben definiert ist und Z' eine der Gruppierungen
C-H
CH2
C=O
C=O
/ \
R1 R2
R1 R2
CH
C = O
C = O
R1
R2
bedeutet, wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert
sind, die Ketogruppe von Z' reduziert und die so erhaltene 5(l')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls
zu der entsprechenden 10(11)- und. 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert, und daß
man schließlich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge)
mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft: (i) Hydrierung-'öder Dehydrierung in Stellung
10(11);
(ü) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls
an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen
;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch Reaktion mit
einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| US27523763A | 1963-04-24 | 1963-04-24 | |
| US33026463A | 1963-12-13 | 1963-12-13 | |
| US330263A US3326924A (en) | 1963-04-24 | 1963-12-13 | Novel aza-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives |
| US330244A US3366635A (en) | 1963-04-24 | 1963-12-13 | Aza-5h-dibenzo-[a,d]-(cycloheptenes and cycloheptene-5-ones) and the corresponding 10, 11-dihydro derivatives thereof |
| US42010164A | 1964-12-21 | 1964-12-21 | |
| US580169A US3357986A (en) | 1963-04-24 | 1966-09-19 | 1, 2, 3 or 4, aza,-[5-piperdyl or hydrocarbyl amino]-10, 11 dihydro-5h-dibenzo-[a, d]-cycloheptene |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470314A1 DE1470314A1 (de) | 1972-04-06 |
| DE1470314B2 DE1470314B2 (de) | 1974-07-11 |
| DE1470314C3 true DE1470314C3 (de) | 1975-02-20 |
Family
ID=27559512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19641470314 Granted DE1470314B2 (de) | 1963-04-24 | 1964-04-23 | 5-Substituierte 4-Azadibenzocyloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| Country | Link |
|---|---|
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| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US4873335A (en) * | 1986-03-12 | 1989-10-10 | Schering Corporation | 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
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-
1964
- 1964-04-23 DE DE19641470314 patent/DE1470314B2/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1470314A1 (de) | 1972-04-06 |
| DE1470314B2 (de) | 1974-07-11 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |