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DE3852107T2 - Bestimmte 3-substituierte 2-alkyl-benzofuran-derivate. - Google Patents

Bestimmte 3-substituierte 2-alkyl-benzofuran-derivate.

Info

Publication number
DE3852107T2
DE3852107T2 DE3852107T DE3852107T DE3852107T2 DE 3852107 T2 DE3852107 T2 DE 3852107T2 DE 3852107 T DE3852107 T DE 3852107T DE 3852107 T DE3852107 T DE 3852107T DE 3852107 T2 DE3852107 T2 DE 3852107T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
formula
atoms
chain
groups
Prior art date
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Application number
DE3852107T
Other languages
English (en)
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DE3852107D1 (de
Inventor
George Kabalka
Thomas Kennedy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Research Corp Technologies Inc
Original Assignee
Research Corp Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Research Corp Technologies Inc filed Critical Research Corp Technologies Inc
Publication of DE3852107D1 publication Critical patent/DE3852107D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3852107T2 publication Critical patent/DE3852107T2/de
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Expired - Fee Related legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80Radicals substituted by oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Verbindungen und insbesondere neue, pharmakologisch wirksame, in 3- Position substituierte 2- Alkylbenzofuranderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
  • und umfassen auch pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
  • X eine direkte Einzelbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen ist, in welcher als Substituenten ein oder mehrere Strukturglieder, die aus der Gruppe von verzweigten oder geradkettigen Alkylenen, Cycloalkylenen, Arylverbindungen, Alkoxyden oder Verbindungen der Formel -O-C(=O)-R&sub4; mit R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt sind, vorliegen,
  • R&sub5; eine geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt,
  • R&sub6; Wasserstoff oder Methyl ist,
  • Am eine Gruppierung bedeutet, die aus Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen mit einer oder zwei geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt ist und wobei diese im Falle von zweien dieselbe oder verschiedene Piperidinogruppen-, Piperazinogruppen, Niederalkylpiperazinogruppen (mit Niederalkyl in der Bedeutung von geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen), Pyrrolidinogruppen und Morpholinogruppen sind,
  • Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen und aus der von Wasserstoff, Halogen, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und
  • n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist.
  • Der Begriff "unsubstituierte oder substituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atome" soll - soweit nichts anderes festgelegt wird - eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette zwischen 1 und 4 C-Atomen ohne oder mit einem oder mehreren Substituenten bezeichnen. Substituenten sind beschränkt auf solche, die die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen nicht unter einen geeigneten Spiegel senken und verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, Alkyoxygruppen und Estersubstituenten umfassen. "Niederalkyl" bezeichnet geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen. "Nieder-, mono- und -dialkylamino" bedeutet Aminogruppen mit einem oder zwei geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen. Wenn zwei Gruppen vorliegen, können diese übereinstimmen oder verschieden sein. Beispiele sind: Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino usw. "Halogen" soll sich - sofern nichts anderes angeführt - auf Fluor, Chlor, Brom und Jod beziehen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte sind als Vasodilatoren und als Antiarrythmika geeignet. Bevorzugt für diese Zwecke werden Verbindungen entsprechend der obigen Formel I, in denen X die Bedeutung von
  • hat, wobei R&sub1; und/oder R&sub2; Wasserstoff, Niederalkylgruppen, Resten entsprechend der Formel -OR&sub3; mit R&sub3; in der Bedeutung von Niederalkylgruppe sowie Resten gemäß der Formel -O-C(=O)-R&sub4; mit R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Niederalkylgruppe entsprechen, R&sub5; eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, R&sub6; Wasserstoff ist, Am die oben zur Formel I angeführte Bedeutung hat, Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen und Wasserstoff, Brom, Jod oder Methyl sind und n 1 bis 3 entspricht. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, in denen in
  • R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub1; Wasserstoff oder dem Rest -OR&sub3; mit R&sub3; in der Bedeutung von einer Niederalkylgruppe oder dem Rest -O-C(=O)-R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Niederalkylgruppe entspricht, R&sub5; Butyl und R&sub6; Wasserstoff sind sowie Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen und Wasserstoff, Brom, Jod oder Methyl wiedergeben und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist. Am meisten wird bevorzugt, daß in
  • R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub1; Wasserstoff oder -OR&sub3; mit R&sub3; in der Bedeutung von einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder -O-C(=O)-R&sub4; mit R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen entspricht, R&sub5; Butyl wiedergibt, R&sub6; Wasserstoff ist, Am Amino, Ethylamino oder Diethylamino bedeutet, Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmend Wasserstoff, Jod oder Methyl sind und n 1 ist. Von den am meisten bevorzugten Verbindungen sind die am wünschenswertesten, in denen R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff ist.
  • Verbindungen gemaß der Formel I, in denen R&sub6; die Bedeutung von Wasserstoff hat, werden durch eine zunächst erfolgende Kondensation von einem Alkalimetallsalz von einer Verbindung gemäß der nachfolgendenden Formel II, in der X, R&sub5;, Y&sub1; und Y&sub2; den Definitionen zur Formel I entsprechen, mit einem Dibromalkan gemäß der Formel III, in der R&sub6; Wasserstoff ist und n 1 bis 5 bedeutet, in einem inerten organischen Medium, wie Dimethylformamid hergestellt.
  • Die resultierenden bromalkoxy-substituierten Verbindungen gemäß der Formel IV werden mit einem Amin gemäß der Formel V, in der Am die bei der Erläuterung der Formel I angeführte Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, unter Gewinnung von der Formel I entsprechenden Verbindungen kondensiert.
  • Sofern Am kein sekundäres Amin wiedergibt und R&sub6; entweder Wasserstoff oder Methyl ist, kann das Alkalimetallsalz der Verbindung gemäß Formel II alternativ mit einem Amin gemäß der Formel VI, in der Z ein Halogenatom ist, unter Gewinnung von Verbindungen gemäß der Formel I kondensiert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel II können gemäß einer Anzahl von Reaktionswegen synthetisiert werden. Wie aus den späteren Ausführungen ersichtlich ist, können viele dieser Verbindungen durch Reduktion oder Reduktion und nachfolgende Reaktion von einem Keton-Zwischenprodukt gemäß der Formel VII, in der A eine direkte Einzelbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylkette mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette ist und R&sub5;, Y&sub1; und Y&sub2; der Definition zur Formel I entsprechen, hergestellt werden.
  • Sofern A eine direkte Einzelbindung ist, sind Ketone gemäß der Formel VII bekannte Zwischenprodukte und werden in den US-PSen 3 248 401 und 3 920 707 beschrieben.
  • Wenn A einer substituierten oder unsubstituierten Alkylkette mit 0 bis 3 C-Atomen entspricht, können die Keton-Zwischenprodukte gemäß der Formel VII durch eine Friedel-Crafts-Acylierung von einem 1,6-substituierten Anisol gemäß der Formel IX mit einem Säurechlorid gemäß der Formel VIII, in der m eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet sowie R&sub7; und R&sub8; denselben Einheiten wie R&sub1; und R&sub2; oder deren Vorläufern entsprechen, und anschließende Demethylierung des Anisols mit Pyridinhydrochlorid hergestellt werden.
  • Die Säurechloride gemäß der Formel VIII können aus 3-Carboxy-2-alkylbenzofuranen gemäß der Formel X durch Umsetzung mit einem Alken-Grignardreagenz der Formel XI, in der o 0 bis 2 ist und R&sub7; und R&sub8; die zur Formel VIII angeführte Bedeutung haben, in Gegenwart von CdCl&sub2; unter Bildung des sekundären Alkohols gemäß der Formel XII hergestellt werden.
  • Alkohole gemäß der Formel XII können dehydratisiert werden zu den korrespondierenden Alkenen gemäß der nachstehenden Formel XIII durch Reaktion mit Sulfonylchlorid in Pyridin mit anschließender Umsetzung mit Lithiumtriethylborhydrid. Die alken-substituierten Benzofuranverbindungen gemäß der Formel XIII werden in Säurechloride gemäß der Formel VIII durch Ozonisierung in Gegenwart von Zink und Oxydation des erhaltenen Aldehyds gemäß der Formel XIV in die Carbonsäure mittels kaltem Kaliumpermanganat und weitere Reaktion mit Sulfonylchlorid überführt.
  • Sofern X eine direkte Einzelbindung ist, werden die Verbindungen gemäß der Formel I durch eine erste Umsetzung von einer Verbindung gemäß der Formel XV, in der Y&sub1; und Y&sub2; die zur Formel I angeführte Bedeutung haben, mit Ethylbromacetat in Aceton in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3; unter Bildung von Verbindungen gemäß der Formel XVI hergestellt. Aus Verbindungen gemäß der Formel XVI werden Verbindungen gemäß Formel XVII durch eine Perkin-Kondensation in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat mit anschließender Überführung der Estergruppe in die R&sub5;-Gruppen hergestellt. Die Demethylierung des substituierten Anisolteils führt zu Verbindungen gemäß Formel II, in der X eine direkte Einzelbindung ist und die - wie oben erläutert - zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel I herangezogen werden können.
  • Verbindungen gemäß Formel XV können durch Friedel-Crafts-Acylierung der substituierten Anisole gemäß Formel IX mit Salicyloylchlorid hergestellt werden.
  • Die zuvor beschriebenen besonders bevorzugten Verbindungen gemäß Formel I, worin
  • bedeutet und R&sub2; Wasserstoff ist sowie R&sub1; Wasserstoff oder -OR&sub3; mit R&sub3; in der Bedeutung von einer Niederalkylgruppe bzw. -OC(=O)-R&sub4; mit R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Niederalkylgruppe entspricht, werden insbesondere hergestellt mittels eines Alkoholzwischenprodukts, das durch Reduktion eines Ketons mit der Formel
  • in der R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, Y&sub1; und Y&sub2; sowie n bei der Erläuterung der Formel I definiert sind, gewonnen wurde. Ketone gemäß der Formel XVII sind bekannt; Verfahren zu deren Synthese werden in den US-PSen 3 248 401 und 3920707 beschrieben. Zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel I, in denen Y&sub1; und Y&sub2; identische Halogene sind, erfolgt eine Reduktion der Verbindungen gemäß Formel XVIII mit Y&sub1; und Y&sub2; in der Bedeutung von Halogen unter Bedingungen, bei denen die Ketogruppe ohne sonstige Veränderung des Moleküls in den Alkohol überführt wird. Ein Reduktionssystem mit Natriumborhydrid in einer Tetrahydrofüran-Methanol-Mischung (10 : 1, V/V) bei etwa 0ºC führt zu hohen Ausbeuten an dem Alkohol gemäß der Formel XIX.
  • Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit Y&sub1; und Y&sub2; in der
  • Bedeutung von jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl werden die Ketone gemäß der Formel XIV, in der sowohl Y&sub1; als auch Y&sub2; jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, entsprechend unter Bildung des Alkohol-Zwischenprodukts gemäß Formel XX reduziert. Sofern Verbindungen hergestellt werden sollen, bei denen Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmend Wasserstoff sind, kann eine Reduzierung der Verbindung gemäß Formel XVIII mit Y&sub1; und Y&sub2; in der Bedeutung von Halogen durchgeführt werden unter Verwendung eines Reduktionssystems, das die Ketogruppe zum Alkohol reduziert und auch den Benzolring dehalogeniert unter Bildung von Alkoholen gemäß der Formel XX. Natriumborhydrid in Methanol und Gegenwart eines PdCl&sub2;-Katalysators bei 20ºC ist ein bevorzugtes Reduktionssystem zum Erreichen von Reduktion und Dehalogenierung.
  • Verbindungen der Formel I, in der
  • bedeutet und R&sub1; sowie R&sub2; Wasserstoff sind, werden hergestellt aus den Zwischenprodukten gemäß den Formeln XIX und XX durch weitere Reduktion an der alkoholischen Gruppe. Verbindungen gemäß den Formeln XIX (in denen Y&sub1; und Y&sub2; jeweils übereinstimmend Halogen, Methyl oder Ethyl sind) oder XX (in denen Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmend Wasserstoff entsprechen) bilden bei der Reaktion mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure bei 0ºC in einem geeigneten Lösungsmittel Verbindungen gemäß den Formeln XXI bzw. XXII.
  • Die Alkohole gemäß den Formeln XIX und XX werden auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen verwendet, bei denen
  • entspricht sowie R&sub2; Wasserstoff ist und R&sub1; -OR&sub3; mit R&sub3; in der Bedeutung von einer Niederalkylgruppe wiedergibt. Es folgt eine Williamson-Synthese, bei der die Alkohole gemäß den Formeln XIX oder XVII in die entsprechenden Alkoxyde überführt und mit einem Alkylhalogenid gemäß der Formel R&sub3;X zur Herstellung von Ethern gemäß den Formeln XXIII (Y&sub1; und Y&sub2; sind übereinstimmend Halogen, Methyl oder Ethyl) und XXIV (Y&sub1; und Y&sub2; sind übereinstimmend Wasserstoff) zur Rection gebracht werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen gemaß der Formel I, bei denen
  • ist und R&sub1; -O-C(=O)-R&sub4; (bei R&sub2; = Wasserstoff) entspricht, werden die Alkohole gemäß den Formeln XIX und XX verestert. Acylhalogenide gemäß der Formel R&sub4;-C(=O)-X werden mit den Alkoholen gemäß den Formeln XIX bzw. XX zur Reaktion gebracht, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, das wie Pyridin als Säurescavenger wirkt unter Erhalt von Verbindungen gemäß den Formeln XXV und Y&sub2; sind übereinstimmend Halogen, Methyl oder Ethyl) bzw. XXVI (Y&sub2; und Y&sub2; sind übereinstimmend Wasserstoff).
  • Die Verbindungen gemäß Formel I reagieren mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren unter Bildung von Säureadditionssaleen, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure und Toluolsulfonsäure.
  • Die Verbindungen gemäß der obigen Formel I und deren Salze sind zur Behandlung von Rhytmusstörungen und für die Behandlung von mit einem Vasodilator angezeigten Zuständen geeignet. Die neuen, gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellten pharmazeutisch wirksamen Mittel können in pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden, intern, z. B. parenteral oder enteral mit einer der therapeutischen Situation angepaßten Dosis. Die pharmazeutischen Dosierungsformen werden hergestellt durch übliche Einbringung der Wirksubstanz in übliche flüssige oder feste Träger, um so Emulsionen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulver und dergl. entsprechend der gewohnten pharmazeutischen Praxis bereitzustellen. Eine große Anzahl von Trägern oder Verdünnungsmitteln sowie auch Emulgiermitteln, Dispergiermitteln und anderen pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen kann in die pharmazeutischen Dosierungsformen eingebracht werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber nicht beschränken.
  • Beispiel 1 Herstellung von (2-n-Butyl-3-benzofuranyl)-4-[2-(diethylamino)ethoxyl]-3,5- dijodophenylmethanol
  • 1 mMol (645 mg) des Ketons (2-n-Butyl-3-benzofuranyl)4-[2(diethylamino)ethoxyl]- 3,5-dijodophenylmethanon wird in 30 ml THF : MeOH (10 : 1, Vol/Vol) gelöst. Natriumborhydrid (1,2 mMol, 45,42 mg) werden zu der Lösung zugesetzt; die Mischung wird gerührt und bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Verbrauch des Startmaterials (15 Minuten) gehalten. Überschüssiges Borhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser (0,5 ml) zerstört. Flüchtige Komponenten werden unter vermindertem Druck (Rotations-Evaporator) entfernt. Zu dem Rückstand wird Wasser (10 ml) zugegeben, anschließend Methylenchlorid (10 ml). Die Methylenchloridschicht wird von der wässerigen Phase abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid-Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt; das Produkt wird in einer Chromatographiekolonne (Siliziumdioxidgel- Träger und mit Einsatz von Methylenchlorid) gereinigt und durch Evaporation von Methylenchlorid unter vermindertem Druck zurückgewonnen. Die Ausbeute an dem Produkt (F: 106-107ºC) beträgt mehr als 50% nach der Theorie. Der Schmelzpunkt vom HCl-Salz liegt bei 143-145ºC.
  • Beispiel 2 Herstellung von (2-n-Butyl-3-benzofuranyl)4-[2-(diethylamino)ethoxyl]phenylmethanol
  • 1 mMol (645 mg) des Ketons (2-n-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethylamino)ethoxyl)- 3,5-dijodophenylmethanon wird in 10 ml Methanol gelöst. Palladiumdichlorid (2 mMol, 345 mg) werden zugegeben; die Mischung wird zum Suspendieren des Palladiumdichlorids gerührt. Die Temperatur der Mischung wird auf 20ºC eingestellt. Natriumborhydrid (10 mMol, 379 mg) wird zugegeben und das Rühren wird bis zur Vervollständigung der Reaktion (1 Stunde) fortgesetzt. Das Palladiumdichlorid wird durch Filtration entfernt und Wasser zu dem Filtrat zugesetzt. Eine Extraktion mit Ether wird vorgenommen und das Produkt aus der Etherphase durch Evaporation unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird durch Chromatographierung (Siliziumdioxidgel und Einsatz von Methylenchlorid) gereinigt; die Produktausbeute beträgt mehr als 50%; der Schmelzpunkt liegt bei 203ºC (Zersetzung).
  • Beispiel 3 Herstellung von (2-n-Butyl-3-benzofuranyl)-4-(2-(diethylamino)etnoxyl]-3,5- dijodophenylmethan
  • 1 mMol (647 mg) vom gemäß Beispiel 1 hergestellten Alkohol wird in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Natriumborhydrid (38 mg, 10 mMol) werden zu 10 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und die Mischung auf 0ºC gekühlt. Die Methylenchloridlösung wird langsam zu der Trifluoressigsäurelösung zugegeben; die Gesamtmischung wird während 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Überschüssiges Borhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser (0,5 ml) zerstört. Flüchtige Komponenten werden unter vermindertem Druck (Rotations-Evaporator) entfernt. Zu dem Rückstand wird Wasser (25 ml) zugegeben, anschließend Methylenchlorid (25 ml). Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, zweimal mit 25 ml einer 5%-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung sowie 25 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und danach durch eine kurze (5 cm) basische Aluminiumoxid-Kolonne geleitet. Die Verdunstung des Lösungsmittels führt mit mehr als 70%-iger Ausbeute zum Reaktionsprodukt (Schmelzpunkt 80-81ºC; der Schmelzpunkt vom HCl-Salz liegt bei 119-121ºC).
  • Beispiel 4 Herstellung von Methoxy-(2-n-Butyl-3-benzofuranyl)-4-(2-diethylamino)-ethoxyl]-3,5- dijodophenylmethan
  • 1 mMol (647 mg) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Alkohols wird in 10 ml THF gelöst. Die Lösung wird auf -78ºC abgekühlt und Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (1, 1 mMol, 0,73 ml einer 1,5 M Lösung) langsam zugegeben. Methyljodid (1,2 mMol, 0,17 g) wird zugesetzt; der erhaltenen Mischung wird das Erwärmen auf Raumtemperatur während 30 Minuten gestattet. Die flüchtigen Komponenten werden unter vermindertem Druck (Rotations-Evaporator) entfernt; der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Hindurchleiten durch eine Siliziumdioxidgel- Kolonne entsprechend Beispiel 1 gereinigt. Nach Verdunsten des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt (Schmelzpunkt 96-98ºC) mit einer Ausbeute von mehr als 90% der Theorie erhalten.
  • Beispiel 5 Herstellung von (2-n-Butyl-3-benzofuranyl)-4-[2-(diethylamino)ethoxyl]-3,5- dijodophenylmethylpivalat
  • 1 mMol (647 mg) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Alkohols werden in Pyridin (4 ml) gelöst. Zu der Pyridinlösung wird überschüssiges Pivaloylchlorid (5 mMol, 605 mg) zugegeben; die Mischung wird auf 65ºC bis zum vollständigen Verbrauch des Ausgangsalkohols (etwa 12 Stunden) erhitzt. Flüchtige Materialien werden unter vermindertem Druck entfernt (Rotations-Evaporator). Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung zweimal mit 25 ml einer 5 %igen Natriumhydroxydlösung und einmal mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze (5 cm) basische Aluminiumoxid-Kolonne geleitet. Durch Verdunstung des Lösungsmittels erhält man mit einer Ausbeute von mehr als 90% das gewünschte Produkt (Der Schmelzpunkt vom HCl-Salz liegt bei 108-110ºC).

Claims (11)

1. Verbindung entsprechend der Formel
und pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon, worin
X eine direkte Einzelbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 C-Atomen ist, in welcher als Substituenten ein oder mehrere Strukturglieder, die aus der Gruppe von verzweigten oder geradkettigen Alkylenen, Cycloalkylen, Arylverbindungen, Alkoxyden oder Verbindungen der Formel -O-C(=O)-R&sub4; mit R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt sind, vorliegen,
R&sub5; eine geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt,
R&sub6; Wasserstoff oder Methyl ist,
Am eine Gruppierung bedeutet, die aus Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen mit einer oder zwei geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt ist und wobei diese im Falle von zweien dieselbe oder verschiedene Piperidinogruppen, Piperazinogruppen, Niederalkylpiperazinogruppen (mit Niederalkyl in der Bedeutung von geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen), Pyrrolidinogruppen und Morpholinogruppen sind,
Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen und aus der von Wasserstoff, Halogen, Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist.
2. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, worin
X eine Alkylenkette entsprechend der Formel
ist, in der entweder R&sub1; oder R&sub2; Wasserstoff ist und das andere R&sub1; oder R&sub2; aus der von Wasserstoff, einem Rest entsprechend der Formel -OR&sub3;, in der R&sub3; eine geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt, oder einem Rest entsprechend der Formel -O-C(=O)-R&sub4; in der R&sub4; Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, gebildeten Klasse ausgewählt ist,
R&sub5; Butyl bedeutet,
R&sub6; Wasserstoff ist,
Am aus der Klasse, gebildet von Aminogruppen und Mono- oder Di-Niederalkylaminogruppen mit einem oder zwei übereinstimmenden oder verschiedenen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, ausgewählt ist,
Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen und aus Wasserstoff, Brom, Jod und Methyl ausgewählt sind sowie
n einer ganzen Zahl im Bereich von 1 bis 3 entspricht.
3. Verbindung gemäß Patentanspruch 2, worin
R&sub2; Wasserstoff ist und
R&sub1; aus der von Wasserstoff, einer Gruppe gemäß der Formel -OR&sub3;, in der R&sub3; einer greadkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen entspricht, oder einer Gruppe gemäß der Formel -O-C(=O)-R&sub4;, in der R&sub4; Wasserstoff oder einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen entspricht, gebildeten Klasse ausgewählt ist,
R&sub5; n-Butyl ist,
R&sub6; Wasserstoff bedeutet,
Am Amino, Ethylamino oder Diethylamino ist,
Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen aus Wasserstoff, Jod und Methyl ausgewählt sind sowie
n 1 ist.
4. Verbindung gemaß Patentanspruch 2, worin
R&sub2; Wasserstoff wiedergibt und
R&sub1; aus der von Wasserstoff, einer Verbindung entsprechend der Formel -OR&sub3; mit R&sub3; in der Bedeutung von einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder einer Verbindung entsprechend der Formel -O-C(=O)-R&sub4; mit R&sub4; in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebildeten Klasse ausgewählt ist,
R&sub6; Wasserstoff ist,
Am Amino, Ethylamino oder Diethylamino entspricht
Y&sub1; und Y&sub2; übereinstimmen und aus Wasserstoff, Jod oder Methyl ausgewählt sind sowie
n 1 ist.
5. Verbindung gemäß Patentanspruch 4, worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind.
6. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (2- n-butyl-3-benzofuranyl)-4-[2-(diethylamino)ethoxyl)-3,5-dijodophenyl-]-methan handelt.
7. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (2- n-butyl-3-benzofuranyl)-[2-(diethylamino)ethoxyl]-phenylmethan handelt.
8. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Methoxy(2-n-butyl-3-benzofuranyl)-4-[2-(diethylamino)ethoxyl]-3,5-di-jodophenylmethan handelt.
9. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Methoxy(2-n-butyl-3-benzofuranyl)-4-[2-(diethylamino)ethoxyl]-phenyl-methan handelt.
10. Verbindung gemaß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (2- n-butyl-3-benzofuranyl)4-[2-(diethylamino)ethoxyl]-3,5-dijodophenyl--methylpivalat handelt.
11. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (2- n-butyl-3-benzofuranyl)-4-[2-(diethylamino)ethoxyl]-phenylmethylpiva-lat handelt.
DE3852107T 1987-09-30 1988-09-28 Bestimmte 3-substituierte 2-alkyl-benzofuran-derivate. Expired - Fee Related DE3852107T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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