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DE2335080A1 - Neue cyclohexenonester, verfahren zu ihrer herstellung und diese ester enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue cyclohexenonester, verfahren zu ihrer herstellung und diese ester enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2335080A1
DE2335080A1 DE19732335080 DE2335080A DE2335080A1 DE 2335080 A1 DE2335080 A1 DE 2335080A1 DE 19732335080 DE19732335080 DE 19732335080 DE 2335080 A DE2335080 A DE 2335080A DE 2335080 A1 DE2335080 A1 DE 2335080A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
ester
oxo
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732335080
Other languages
English (en)
Inventor
Michael George Lester
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BDH Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
BDH Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BDH Pharmaceuticals Ltd filed Critical BDH Pharmaceuticals Ltd
Publication of DE2335080A1 publication Critical patent/DE2335080A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

" Neue Cyclohexenonester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 14.JuIi 1972, Grossbritannien, Anmelde-Nr. 33 070 / 72
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclohexenonester mit vorteilhaften pharmalcologischen Eigenschaften,Insbesondere bezüglich ihrer Aktivität auf das zentrale Nervensystem. Insbesondere weisen die neuen Cyclohexenonester auch eine allgemeine anästhetische Wirksamkeit auf.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Ester sowie diese Ester enthaltende Arzneimittel.
Die Cyclohexenonester der Erfindung weisen die nachstehende
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allgemeine Formel I auf
in welcher
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R. eine geradkettige oüer verzweigte Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Aralkyl-, eine Aryl-, eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der Formel
CH0 - CH - CH
C CH3 CH3
oder eine Gruppe -(CHn) Y bedeutet, wobei Y entweder eine Perhalogenalkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkoxy-, Hydroxyalkoxyalkoxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder die Gruppe -S-(CHo) OZ mit der Bedeutung Z = AcylreBt und m sowie η unabhängig voneinander = ganze Zahlen von 1 bis 3 ist,
Rg Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkoxycarbonylgruppen substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Cyclo-
3Q9885/U71
alkyl-, eine Cycloalkenyl-, eine Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Me thy1endioxy-, Alkoxycarbonyl-, Perhaiogenalkyl-, Nitro-, Nitril-, Aryl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Aralkoxygruppen oder . Halogenatome substituiert ist, einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
-CH2-O-
darstellt,
R, Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder heterocyclische Gruppen substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit Alkylcarbonyl- und/oder Alkoxycarbonylgruppen substituierte Alkenylgruppe, eine Alkinyl- oder Aralkylgruppe ist,
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R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine Alkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
R1- wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Alkoxycarbony!gruppe darstellt und
Rg Y/asserstoff, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
mit der Massgabe, dass R2 keine Methylgruppe darstellt, falls R1 und R. Äthylgruppen sind sowie R,, R5 und Rg jeweils V/asserstoff sind.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze von Cyclohexenonestern der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I.
Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung Cyclohexenonester, bei denen
R1 bis Rg die nachstehenden Bedingungen erfüllen :
R1 ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Rp ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe, insbesondere eine Tolylgruppe,
R- ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Falls diese Alkylgruppe auch noch durch einen heterocyclischen Rest substituiert ist, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine
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Morpholino- oder Piperidinogruppe. Ganz besonders bevorzugt ist jedoch R^ ein Wasserstoffatom.
R. ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Re- ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
R^ ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Falls die erfindungsgemässen Cyclohexenonester basische Stickstoffatome enthalten, so können diese Verbindungen auch Säureadditionssalze bilden und fallen daher in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die einzelnen Substitutionsstellen des Cyclohexenonringsystems werden in der folgenden Weise gekennzeichnet :
Falls bei den erfindungsgemässen Cyclohexenonestern X Sauerstoff bedeutet, so lassen sie sich herstellen, indem man Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel II mit einem
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Alkohol R1OH umsetzt. In den nachstehend angegebenen Formeln Iia und Hb haben die übrigen Substituenten R2 bis Rg die vorstehend angegebene Bedeutung. Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich um sogenannte Dione.
O. OR,
Die Dione der vorstehend angegebenen Formel II können in den verschiedensten tautomeren Formen existieren und bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkohol R., OH findet im allgemeinen ein Austausch der enolischen 4-OH-Gruppe In dem Enol der Formel Ha durch die Gruppe -OR1 statt.
Die Umsetzung eines Dions der Formel II mit einem Alkohol R1OH findet in Anwesenheit einer Säure statt, vorzugsweise in Anwesenheit von p-rToluolsulfonsäure.
Gemäss einer anderen Ausführungsform können Cyclohexenonester der Formel I, bei denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, auch hergestellt werden, indem man ein Enolsalz der nachstehenden allgemeinen Formel III
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τ ~ - (in)
in welcher Rg bis Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, M ein Metallion bedeutet, vorzugsweise ein Alkalimetallion, und η die Wertigkeit des Metallions angibt, mit einem Halogenid R1HaI umsetzt, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsv/eise Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Bei diesen,Verbindungen der Formel III handelt es sich um Metallsalze der durch die Formel Ila wiedergegebenen Enole.
Selbstverständlich können die Dione der allgemeinen Formel 'II auch noch in Form anderer Tautomerer vorliegen als sie durch die Formel Ila und Hb wiedergegeben werden. Da jedoch die Estercarbonylgruppe in der 1-Stellung einen starken Einfluss auf die Enolisierung der Carbonylgruppen in den 2- und 4-Stellungen ausübt, wird die Enolform gemäss Formel Ha begünstigt. Daher werden bei den vorstehend genannten Umsetzungen nur geringe Mengen an unerwünschten Isomeren gebildet, bei denen sich die Gruppe -OR1 in der 2-Stellung befindet.
Erfindungsgemässe Cyclohexenonester der allgemeinen Formel I, in welcher X ein Schwefelatom bedeutet, lassen sich herstellen, indem man zunächst Dione der vorstehenden allgemeinen Formel II in die entsprechenden Halogenverbindungen der nachstehenden
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Formel IV umwandelt
(IV)
in v/elcher Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und anschliessend diese Verbindungen mit Salzen umsetzt , welche sich von Thiolen R.SH ableiten.
Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenonestern nach Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder
a) ein Dion der nachstehenden allgemeinen Formel II
(II)
oder ein Tautomer eines solchen Dions in Anwesenheit einer Säure mit einem Alkohol R1OH zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in welcher X Sauerstoff ist, oder
b) ein Metallsalz eines. Enols der nachstehenden allgemeinen
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Formel III
vVi
COOR1
ι „*+. Il I 4 du)
in welcher M ein Metallion und η die Wertigkeit desselben bedeutet, mit einem Halogenid R^HaI zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in welcher X Sauerstoff ist, oder
c) ein Halogenid der nachstehenden allgemeinen Formel IV
0.ORi1.
(IV)
mit einem Salz eines Thiols R..SH zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in welcher X Schwefel ist, und
gewünschtenfalls anschliessend eine oder mehrere der Gruppen R1 bis Rg in andere Gruppen der vorstehend angegebenen Definition für R. bis Rg umwandelt.
Die Überführung der Dione der vorstehenden allgemeinen Formel II in die entsprechenden Metallenolatsalze kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base unter wasserfreien Bedingungen er-
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- 10 -
folgen, vorzugsweise mit einem Metallhydrid, wie
Diese Umsetzung wird durch das nachstehende Reaktionsschema
erläutert :
CO.OCH-NaH
2
CO.OCH,
(II)
(III )
Bei der Herstellung der Dione der allgemeinen Formel II fallen diese häufig zunächst in Form des Metallenolatsalzes der allgemeinen Formel III an, welches anschliessend in das zu Grunde liegende Dion der allgemeinen Formel II überführt wird. Gewünschtenfalls kann das Metallsalz des Enols der all gemeinen Formel III aber auch direkt mit einem Halogenid R^ zu einem Cyclohexenonester der Formel I umgesetzt werden. Auf diese Weise wird die Herstellung des Dions der Formel II selbst vermieden. Im aligemeinen wird es jedoch bevorzugt, das Dion der Formel II zunächst zu isolieren und es dann in Anwesenheit einer Säure mit einem Alkohol R1OH weiter umzusetzen.
Die als Reaktionskomponente verwendeten Halogenverbindungen der allgemeinen Formel IV können aus den entsprechenden Dionen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einem geeigneten wasserfreien Halogenierungsmittel erhalten werden, wofür sich z.B. Thionylchlorid, PCI,, PCl5» PBr,- oder POCl,eignen.
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Vorzugsweise wird jedoch für diese Umsetzung Fhosphoroxychlorid in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, eingesetzt.
Die so erhaltenen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel IV können dann mit Salzen von Thiolen R^SH in entsprechenden inerten polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht werden. Die zu Grunde liegenden Thiole R..SH werden durch Behandlung mit Basen, beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, in die entsprechenden Salze überführt.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Dione der allgemeinen Formel II lassen sich durch eine Michael-Addition herstellen, indem aktive Methylenverbindungen, vorzugsv/eise Malonsäureester oder Acetessigsäureester, an ctf^ß-ungesättigte Ester oder Ketone angelagert werden und anschliessend eine Cyclisierung erfolgt.
Die nachstehende Figur 1 erläutert den Reäktionsweg, gemäss welchem ein Malonsäurediester mit einem 0t,ß-ungesättigten Keton zu Dionen der allgemeinen Formel II kondensiert wird.
Fig. 2 erläutert den Reaktionsweg,gemäss welchem ein ß-Ketoester mit einem OL,ß-ungesättigten Ester zu Dionen der Formel II kondensiert wird.
In beiden Figuren haben die Gruppen R die gleiche Bedeutung wie sie vorstehend bezüglich der Definition der Gruppen R1 bis Rg angegeben ist. Die Gruppen Rg, welche im Verlauf der Um-
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Setzung entfernt werden, sind vorzugsweise Alkylgruppen und falls Malonsäurediester als Reaktionskomponenten eingesetzt werden - sind die Gruppen RQ häufig identisch mit den Gruppen Rq. Rq ist vorzugsweise eine Alkylgruppe und hat üblicherweise die gleiche Bedeutung wie vorstehend für R. angegeben.
(VI)
COOR
pig. ι
R,
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird also das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzte Dion der Formel II oder das Enolsalz der Formel III durch Umsetzen eines Malonsäurediesters der allgemeinen Formel V mit einem oc ,ß-ungesättigten Keton der allgemeinen Formel VI in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls anschliessendes Ansäuern erhalten. Dieser Reaktionsweg wird nachstehend als Malonsäurediester-Weg bezeichnet. Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausfü'hrungsform der Erfindung wird das als Ausgangsmaterial eingesetzte Dion der Formel II oder das Enolsalz der Formel HX durch Umsetzen eines ß-Ketoesters der allgemeinen Formel VII mit einem oL,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel VIII in Anwesenheit einer Base erhalten.
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Dieser Eeaktionsweg wird nachstehend als Acetessigsäureester-V/eg "bezeichnet.
Für den Malonsaurediester-Weg wird vorzugsweise der Malonsäurediäthylester als Ausgangsmaterial eingesetzt. Die Umsetzung findet bevorzugt in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoxids statt. Pur den Acetessigsäureester-Weg wird vorzugsweise Acetessigsäureäthylester als Ausgangsmaterial eingesetzt, wobei wiederum vorzugsweise ein Alkalimetalloxid als Base verwendet wird. :
Ein nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellter Cyclohexenonester der Formel I kann gewünschtenfalls weiter behandelt werden, um beispielsweise eine Gruppe R. mittels Umesterung in eine andere Gruppe R. zu überführen.
Weiterhin kann ein Cyclohexenonester der Formel I, bei welchem R-z Wasserstoff bedeutet, in andere Verbindungen überführt werden, bei denen R, ein Vertreter aus der Gruppe der weiteren Definitionen für R~ ist. Dies beruht auf der Tatsache, dass das Kohlenstoffatom in der 1-Stellung sowohl durch die Estern carbonylgruppe als auch durch die Carbonylgruppe in der 2-Stellung aktiviert ist und daher ebenso einer Alkylierung zugänglich ist wie Malonsäuredialkylester oder Acetessigsäurealkylester. Falls daher R, in der angegebenen allgemeinen Formel I keinen Wasserstoff darstellt, sind zwei allgemeine Synthesemöglichkeiten gegeben. Bei der ersten Möglichkeit wird die Gruppe R, durch eine übliche Alkylierungsreaktion in den entsprechenden Malonsäure- oder Acetessigester eingeführt,
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bevor diese Materialien mit einem cX,ß-ungesättigten Keton oder einem ungesättigten Ester kondensiert werden.
Alkylierungsreaktionen dieses Typs sind an sich wohl bekannt und bestehen im allgemeinen darin, dass der betreffende Malonsäure- oder Acetessigsäureester mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid, behandelt wird, worauf man mit einem Alky!halogenid oder einem anderen Halogenid der allgemeinen Formel R^HaI weiter umsetzt. Bei dem zweiten Syntheseweg, der im allgemeinen bevorzugt wird, stellt man zunächst einen Cyclohexenonester der allgemeinen Formel I her, in welchem R, Wasserstoff ist, und ersetzt dann das Wasserstoffatom durch eine entsprechende basenkatalysierte Alkylierungsreaktion durch die ausgewählte Gruppe R,.
Die zuletzt erläuterte Reaktion wird vorzugsweise in einem hoch-polaren wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen etwa Zimmertemperatur und 6O°C durchgeführt. Als Base wird dabei vorzugsweise Natriumhydrid angewendet. Erst nachdem die Base mit der Cyclohexenonverbindung reagiert hat, wird die Verbindung R,Hal zugesetzt, wobei es sich vorzugsweise um eine Verbindung R-zBr oder R„l handelt, und hierdurch erhält man einen Cyclohexenonester der allgemeinen Formel I, in welcher R, die neu eingeführte Gruppe bedeutet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine Beruhigungswirkung auf das zentrale Nervensystem und viele von ihnen können
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daher als Haricotikum eingesetzt werden, während andere schmerzlindernde Wirkung zeigen. Weiterhin hat sich gezeigt, dass viele erfindungsgemässe Verbindungen "besonders wertvoll als Mittel zur Einleitung der Narkose sind. Sie stellen schnell wirkende Anästhetika dar, welche durch Injektionen verabreicht werden, wodurch eine rasche Anästhesie bewirkt wird, so dass dann Mittel zur Allgemeinnarkose anschliessend verabreicht werden können*
Die Erfindung betrifft daher weiterhin Arzneimittel, welche durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Formel I oder einem ihrer ph.armakologis.ch. zulässigen Säureadditionssalze als Wirkstoff gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und/oder Hilf sstoff en; gekennzeichnet sind.
Die Arzneimittel können in den verschiedensten Verabreichungsformen vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Salben oder Lotionen, welche übliche pharmakologisch zulässige Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten. Pur die Anwendung als Mittel zur Einleitung der Narkose werden diese Wirkstoffe vorzugsweise in flüssiger Form für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen hergestellt, beispielsweise in Form wässriger Lösungen oder Suspensionen. Für die Anwendung als Mittel zur Einleitung der Narkose sind Dosen von 0,5 bis 200 mg/kg, bevorzugt von 0,5 bis 50 mg/kg und insbesondere von 1 bis 10 mg/kg sehr geeignet. Die Verabreichungsformen, insbesondere für Injektionen, können dabei die Einheitsdosis oder auch einen Teil derselben enthalten.
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Einige der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine schlechte Wasserlöslichkeit und "bei Herstellung von injizierbaren wässrigen Lösungen werden sie daher vorzugsweise zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln angewendet, welche die Löslichkeit der Verbindungen fördern. Ein pharmakologisch zulässiges oberflächenaktives Mittel ist beispielsweise ein im Handel erhältliches Polyoxy-äthyliertes Rizinusöl.
Ausserdem lässt sich die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemässen Cyclohexenonester dadurch fördern, dass sie Substituenten mit einer polaren oder Salzgruppe enthalten. Wenn beispielsweise Rg die p-Dimethylaminoph,enylgruppe ist, so lassen sich Salze mit guter Wasserlöslichkeit herstellen.
An Tierversuchen mit Mäusen, denen die erfindungsgemässen Cyclohexenonester intravenös eingespritzt wurden, hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen ganz allgemein wünschenswerte anästhetische Eigenschaften aufweisen, was durch den Verlust des Aufrichtungsreflexes dokumentiert wird. Diese Versuche bestätigen ausserdem, dass Abwandlungen der Substituenten R^, Ri- und Rc keinen merklichen Einfluss auf die anästhetische Wirksamkeit haben. Vorzugsweise sind daher diese Gruppen V/asserstoffatome. Dagegen haben die Substituenten R1 und R, einen grösseren Einfluss, doch sind diese Substituenten vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Einen besonders deutlichen Einfluss auf die anästhetische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen hat dagegen der Substituent R?. Tatsächlich scheint die anästhetische Aktivität am höchsten zu
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sein, wenn R2 die Tolylgruppe ist. Besonders bevorzugt sind daher Cyclohexenonester der vorstehend angegebenen Formel I, bei denen IU, R5 und Rg Y/asserstoffatome sind, während R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Äthyl- oder Methylgruppe, ist und R. gleichfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wiederum vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet. R2 ist in diesen bevorzugten Cyclohexenonestern eine substituierte aromatische Gruppe, insbesondere eine substituierte Phenylgruppe, ganz besonders bevorzugt eine Tolylgruppe, WuLci sich die Methylgruppe vorzugsweise in der para-Stellung befindet. Es hat sich gezeigt, dass die "nachstehend beschriebene Verbindung des Beispiels 1 eine bessere anästhetische Aktivität zeigt als die Verbindung 5-Äthyl-5(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursaure, welche auch unter der Bezeichnung Thiopenton bekannt ist.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 (Acetessigsäureester-Weg)
4-Äthoxy-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
Zu einer gekühlten Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 30 ml absolutem Äthanol) werden unter Schütteln 13 g Acetessigsäureäthylester zugesetzt. Sobald die Mischung homogen geworden ist, wird sie mit 19g p-Methylzimt-
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säureäthylester behandelt und anschliessend 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen. Nach Auflösen in kaltem Wasser säuert man mit 2n-Salzsäure an und erhält so als Dion der allgemeinen Formel IJ-kristallinen 2,4-Dioxo-6-p-tolylcyclohexancarbonaäureäthylester.
5 g dieses Esters werden in 50 ml wasserfreiem Äthanol 3 Stunden bei 2o°C mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Anschliessend giesst man die Beaktionsmischung in 10 Volumenteile V/asser ein, welches 2 g Natriumcarbonat enthält .. Dann extrahiert man mit Äther, dampft den Äther ab und erhält so 4,5 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 770C.
Beispiel 2 2-Qxo-4-n-propoxy-6-p-tol·y1-3-eyeIohexencarbonsaureathyl·ester
5 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2,4-Dioxo-6-p-tolylcyclohexancarbonsäureäthylesters v/erden in 75 ml n-Propanol aufgelös-^fond mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 0°G abgekühlt und 24 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten." Dann giesst man sie in überschüssige wässrige Natriumcarbonatlösung ein, extrahiert mit Äther und dampft den Äther ab. Man erhält so 4,9 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Äther/Hexan die
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gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 107 C ergibt.
Beispiel 3
4-(ß-Äthoxyäthoxy)-2-oxo-6-p-tolyl-5-cyclohexencarbonsäure- · äthylester
Eine Mischung aus 5 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 2^-Dioxo-e-p-tolylcyclohexancarbonsäureäthylesters und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml 2-Äthoxyäthanol lässt man 16 Stunden bei einer Temperatur von 25 C stehen. Dann wird die Mischung in überschüssige wässrige .Natriumcarbonatlösung eingegossen und mit Äther extrahiert. Man erhält so einen malvenfarbigen Extrakt, welcher die gewünschte Verbindung enthält. Durch Behandeln der Lösung mit Aktivkohle wird diese entfärbt. Dann werden, die Lösungsmittel abgedampft und der dabei erhaltene Rückstand aus Äther/Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 600C.
Beispiel4 4-Isopropoxy-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexenearbonsäureäthylester
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden 2,4-Dioxo-6-ptolylcyclohexancarbonsäureäthylester und Isopropanol umgesetzt. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther/Hexan erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109°C
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Beispiels (Acetessigsäureester-Weg)
4^Ä'thoxy-2-oxo--6-p-tolyl-3-oyclohexencarbonsäureii:ethyl ester
Zu einer gekühlten Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 2,3 g Hatrium und 40 ml absolutem Methanol) werden unter Schütteln 11,8 g Acetessigsäuremethylester zugesetzt. Sobald die Mischung homogen geworden ist, behandelt man sie mit 19g p-Methylzimtsäureäthylester und erhitzt dann 18 Stunden lang unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumenolsalz der allgemeinen Formel III abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen. Dieses Salz wird dann in das entsprechende Dion der allgemeinen Formel II überführt, indem man es in kaltem V/asser löst und anschliessend mit 2n-3alzsäure ansäuert. Auf diese Weise erhält man den 2,4-2)ioxo-6-p-tolyleyclohexancarbonsäuremethylester in kristalliner Form.
Dieser Ester wird garoäee der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit p-Toluolsuifonsäure und wasserfreien Äthanol behandelt. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther/Leichtbensin erhält man. die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von
124 bie 1270C.
Beispiel 6 (Mal ο ns äur e es t er-Vi eg)
6-( p-Dime thylaminophs α y 1 J^ -4 -ä t ho xy-2-QXo-^-Cy clohex en carbonsäurearylester
Zu einer Lösung von liatriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Na-
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trium und 35 ml wasserfreiem Äthanol) setzt man langsam 14 g Malonsäurediäthylester hinzu. Anschliessend erhitzt man 1 Minute unter Rückfluss, kühlt dann ab und behandelt mit 14,5 g 4-p-Dimethylaminophenyl-3-buten-2-on . Dieses Reaktionsgemisch wird dann 17 Stunden lang unter Eückfluss erhitzt, worauf man die Mischung abkühlt und das ausgefallene Natriumsalz des Enols der allgemeinen Formel III abfiltriert, mit Aceton auswäscht und dann in kaltem Wasser löst. Diese Lösung säuert man allmählich mit 2n-Salzsäure an, bis kein weiterer Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält so als Dion der IOrmel II den 6-p-Dimethylaminophenyl-2,4-dioxocyclohexancarbonsäureäthylester.
Durch Behandeln von 4,52 g dieses Esters in 50 ml wasserfreiem Äthanol mit 4,3 g p-Tolüolsulfonsäure bei 25 G während 3 Stunden, anschliessendes Eingiessen der Reaktionsmischung in überschüssige wässrige Natriumcarbonatlösung und Extrahieren mit Äther erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels 4,1 g an Rohprodukt. Durch präparatiye Chromatographie an Platten aus SiOp der Abmessungen 20 x 40 cm und mehrfaches Entwickeln mit einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2*1 sowie anschliessendes Eluieren mit Äther erhält man schliesslich die gewünschte Verbindung, welche nach dem Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin einen Schmelzpunkt von 64°C aufweist.
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Beispiel 7 (Malonsäureester-Weg)
4-Äthoxy-6-( 2-furyl)-2-QXo^-CyCl oh exencarbonsäureäthyl ester
Zu einer Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g tr ium-und 35 ml wasserfreiem Äthanol) setzt man langsam 14 g Malonsäurediäthylester hinzu. Anschliessend wird die Mischung eine Minute lang unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 13 g 4-(2-Furyl)-3-buten-2-on behandelt. Diese Reaktionsmischung erhitzt man 17 Stunden lang unter Rückfluss, kühlt dann ab, filtriert das ausgefallene Natriumsalz des Bnols der allgemeinen Formel III ab, wäscht es mit Aceton aus und löst es in Wasser auf. Diese Lösung wird mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und dann mit Diehlormethan extrahiert. Nach dem Auswaschen der organischen Schicht mit V/asser und Trocknen über Natriumsulfat werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält so als Dion der allgemeinen Formel II den 2,4-Dioxo-6-(2-furyl)-cyclohexancarbonsäureäthylester.
Dieser Ester wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 6 mit trockenem Äthanol und p-Toluolsulfonsäure weiter umgesetzt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Chromatographie aufgearbeitet, und man erhält so in Form eines viskosen Öls die gewünschte Verbindung ( Amax 250 nm : L 16 700).
Beispiel 8 (Aeetessigsäureester-Weg)
2-Oxo-6-phenyl-4-(2-propinyloxy)-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
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Zu einer gekühlten Lösung von Natriuroäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 30 ml wasserfreiem Äthanol) werden unter Schütteln 13 g Acetessigsäureäthylester sugesetst. Sobald die Mischung homogen geworden ist, behandelt man mit 17,8 g Zimtsäureäthylester und erhitzt diese Mischung anschiiessend 18 St.unden lang unter. Rückfluss, Nach Abkühlen der Lösung wird das ausgefallene SaIs des Snols der allgemeinen formel III abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen* Sann löst man den Niederschlag in kaltem Wasser und 3auert mit 2n-Schwefelsäure an« Man erhält so als Vertreter eines Dions der Formel II den 2,4-Dioxo-6-phenylcycloh8xancar'bonsäureäthylester.
Durch Behandeln von 5 g dieses Esters in 75 ml Propargylalkohol bei O°C während 16 Stunden mit; 0,3 % .p-TcXuolsulfcnsäure, snschliessendes Eiugiessen der Mi.r-cI'.ui.-rY ±v. überschüssige wässrige liatriumcarconatlösung, Extrakt.-!-jw ait Äther unfi Abdampfen des -Lösungsmittels erhält man. r: ^iliesslich 5 g Hohprodutit* Dieses Rohprodukt wird au. Platten s.us SiO0 -ait einer Plaxtendiece "von 2 min lind aen Abmessungen ÜO x 40 cm bai einer ?Iattenfcelastung von 0,5 g ehromatographiert Und das Chromatogramm mit einer-Mischung aus -lolucl wnA Jkthy Iac etat. im Yolumeiiv.erhältnis 5 ί 1 entwickelt* Durch Sluieren der H'-uptkomponente mit litter srhäit -ζ&π nach Abdampfen 3er Lösungsmittel, aie gewünschte Verbindung, welche nach Umlcristallisieren aus
iehxbe^sin einen Sehmslapuiakt von S6 bis 670G
aufweist.
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Beispiel 9 (Acetessigsäureester-Weg)
4-Äthoxy-6-In-methoxyphenyl-2-oxo-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
Zu einer gekühlten Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 30 ml absolutem Äthanol) werden unter Schütteln 13 g Acetessigsäureäthylester zugesetzt. Sobald die Mischung homogen geworden ist, wird sie mit 20,6 g m-Methoxyzimtsäureäthylester behandelt, worauf die Re-litionsmischung 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene kristalline Salz des Enols der allgemeinen Formel III abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen. Der Niederschlag wird dann in Wasser gelöst und mit 2n-Schwefelsäure angesäuert. Man erhält so als Vertreter eines Dions der allgemeinen Formel II den 2,4-Dioxo-6-m-methoxy-phenylcyclohexancarbonsäureäthylester.
Durch Behandeln dieses Esters gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 6 mit trockenem Äthanol und p-Toluolsulfonsäure sowie anschliessende Aufarbeitung des Rohproduktes mittels präparativer Chromatographie erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls (λ 251,5 nm : ^ 16 640).
Beispie "1 10 (Acetessigsäureester-Weg)
6-(3-Cyclohexenyl)-4-äthoxy-1-methyl-2-oxo-3-cyelohexencarbonsäureäthylester
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Zu einer gekühlten Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 30 ml absolutem Äthanol), werden unter Schütteln 14,2 g 2-Methylacetessigsäureäthylester zugesetzt. Sobald die Mischung homogen geworden ist, wird sie mit 16,8 g 3-(Cyclohexenyl)-acrylsäureäthylester behandelt und dann 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 500 ml V/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Diese Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und nochmals mit Äther extrahiert. Nach Auswaschen des Ätherextraktes mit Wasser wird dieser über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 6-(3-Cyclohexenyl)-2,4-dioxo-1-methylcyclohexancarbonsäureäthylester.
Dieser Ester wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 6 in wasserfreiem Äthanol mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Durch Aufarbeiten des Rohproduktes mittels präparativer Chromatographie erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls (AraQV 253-nm : £ 15 550).
Beispiel 11 (Acetessigsäureester-Weg)
4-Äthoxy-2-oxo-5-phenyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
Zu einer gekühlten Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 30 ml wasserfreiem Äthanol) werden unter Schütteln 13 g Acetessigsäureäthylester zugesetzt. Sobald die Mischung homogen geworden ist, wird sie mit 17,7 g Atropasäureäthylester behandelt und dann 16 Stunden unter Rückfluss
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erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und dann mit Äther nochmals extrahiert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man als Vertreter eines Dions der allgemeinen Formel II den 2,4-Dioxo-5-phenylcyclohexancarbonsäureäthylester.
5 g dieses Ester und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden in einer Mischung aus 50 ml trockenem Äthanol und 300 nO Benzol aufgelöst und 24 Stunden unter gleichzeitiger azeotropischer Abdestillation von V/asser unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird diese mit überschüssiger wässriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt hat ein Gewicht von 4,2 g. Man reinigt es durch zweimaliges Chromatographieren über Platten aus SiOo mit den Abmessungen 20 χ 40 cm, entwickelt das Chromatogramm mit einer mischung aus Toluol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2 : und eluiert die gewünschte Komponente mit Äther. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls (Amax 251 nm : £ 16 180).
Beispie "1 12 (Malonsäureester-Weg)
4-Äthoxy-5-Inethyl-2-oxo-6-phenyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
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Eine Lösung aus Natriumäthoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 35 ml trockenem Äthanol) wird tropfenweise mit 14 g Malonsäurediäthylester versetzt. Ansehliessend wird die Mischung eine Minute lang unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und mit 14g 3-Methyl--4-phenyl-3-buten-2-on versetzt. Diese Mischung. wird-16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und das ausgefallene Natriumsalz des Enols der allgemeinen Formel III wird abfiltriert, mit Aceton ausgewaschen und in V/asser aufgelöst. Biese Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser ausgewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Ansehliessend entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wodurch man als Vertreter eines Dions der allgemeinen Formel II den 2,4-Dioxo-5-methyl-6-phenylcyclohexancarbonsäureäthylester erhält.
Dieser Ester wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit trockenem Äthanol und p-Toluolsulfcasäure umgesetzt, wodurch man die gewünschte Verbindung in kristalliner Form erhält, welche nach Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin einen Schmelzpunkt von 580C aufweist.
Beispiel 13 (Malonsäureester-Weg)
4-Äthoxy-2-oxo-6-o-tolyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
Eine Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 1,9 g Natrium und 30 ml trockenem Äthanol) wird tropfenweise mit 13 g Malonsäurediäthylester versetzt. Ansehliessend wird die Mischung
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eine Minute unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 13 g 4-o-Tolyl-3-buten-2-on versetzt. Diese Reaktionsmischung wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und das ausgefällte Natriumsalz des Enols der allgemeinen Formel III abfiltriert, mit Aceton ausgewaschen und der Niederschlag in kaltem Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wird mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit "Wasser ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann trennt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Als Vertreter eines Dions der allgemeinen Formel II erhält man so den 2,4-Dioxo-6-o-tolylcyclohexancarbonsäureäthylester.
Dieser Ester wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Umsetzen in trockenem Äthanol mit p-Toluolsulfonsäure in ein kristallines Produkt übergeführt, welches die gewünschte Verbindung darstellt, die nach Umkristallisieren aus Äther/ Leichtbenzin einen Schmelzpunkt von 101 bis 103°C aufweist.
Beispiel 14 (Malonsäureester-Weg)
4-Äthoxy-2-oxo-6-(4-pyridyl)-5-cyclohexencarbonsäureäthylester
Eine Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 1,9 g Natrium und 30 ml trockenem Äthanol) wird tropfenweise mit 13g Malonsäurediäthylester versetzt. Anschliessend wird die Mischung eine Minute unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 12,5 g 4-(4-Pyridyl)-3-buten-2-on behandelt. Die Reaktions-
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mischung wird dann 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und das ausgefällte Natriumsalz des Enols der allgemeinen Formel III wird abfiltriert, mit Aceton ausgewaschen und in V/asser aufgelöst. Diese wässrige Lösung wird allmählich mit 2n-Salzsäufe angesäuert, bis kein weiterer niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird unter vermindertem Druck abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Man erhält so als Vertreter eines Dions der allgemeinen Formel II den 2,4-Dioxo-6-(4-pyridyl)-cyclohexancarbonsäureäthylester.
Durch Behandeln dieses Esters gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit trockenem Äthanol und p-Toluolsulfonsäure erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines kristallinen Produkts, welches nach Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin einen Schmelzpunkt von 95 bis 96°C aufweist.
Beispiel 15 (Umsetzung eines Enolsalzes mit einem Alkylhalogenid)
^Äthoxy^-oxo-e-p-tolyl^-cyclohexencarbonsäureäthylester
Eine Mischung aus 5 g des Natriumsalzes von 2,4-Dioxo-6-ptolylcyclohexancarbonsäureäthylester (Verbindung gemäss Formel III aus Beispiel 1) und 5 g Äthyljodid in 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Äthanol wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 25°C gerührt. Anschliessend wird die Mischung mit dem zehnfachen Volumen an Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungs-
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mittel erhält man ein Rohprodukt, welches an Platten aus SiO2 der Abmessungen 20 x 40 cm Chromatograph!ert und das Chromatogramm mit einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat im Volumenverhältnis von 2 · 1 entwickelt wird. Durch Eluieren der gewünschten Verbindung mit Äther erhält man ein Endprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin einen Schmelzpunkt von 75 bis 770C aufweist.
Beispiel 16
(Umwandlung eines Dions der allgemeinen Pormol II in ein Halogenid der allgemeinen Formel IV und Umsetzen mit einem Salz von Äthanthiol)
4-Äthylthio-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester
Zu einer auf O0C gekühlten Mischung von 3,53 g Phosphorylchlorid in 1,68 g Dimethylformamid setzt man eine gekühlte Lösung von 6,2 g 2,4-Dioxo-6-p-tolylcyclohexancarbonsäureäthylester (Dion der Formel II, hergestellt gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1) in 60 ml Dichlormethan hinzu. Diese Reaktions-
o mischung wird 30 Minuten auf einer Temperatur von 0 C gehalten und dann in einen Überschuss wässriger 2n-Natriumcarbonatlösung eingegossen. Diese Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser ausgewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man den 4-Chlor-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbousäureäthylester als Rohprodukt in Form eines gelben Öls (Halogenid der Formel IV).
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Ohne weitere Reinigung werden 6,2 g dieser Verbindung in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und allmählich bei Zimmertemperatur unter einer Schutzatmosphäre aus Stickstoff zu einer Lösung des Natriumsalzes von Äthanthiol zugesetzt (dieses Natriumsalz ist hergestellt worden aus 1,32 g Äthanthiol und 0,85 g Natriumhydrid■in Form einer 60prozentigen Dispersion in Öl in 20 ml Dimethylsulfoxid). Die Reaktionsmischung wird eine Stunde lang bei 200C gerührt und dann in überschüssige 2n-Natriumhydroxidlösung eingegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther und Auswaschen der Ätherextrakte mit Wasser werden die Lösungsmittel abgedampft. Man erhält so einen gelben Peststoff. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1O2°C.
Beispiel 17
(Einführen einer Gruppe IU in :rinen Cyclohexenonester der allgemeinen Formel I)
1-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-äthoxy-2-oxo-6-phenyl-3-cyclohexencarbonsaureäthylester
Eine 50prozentige Dispersion von 2 g Natriumhydrid in öl wird von dem Öl befreit, indem man die Dispersion unter einer Schutzschicht aus Stickstoff mit 25 ml Leichtbenzin verrührt, anschliessend die überstehende Flüssigkeit- vorsichtig abdekantiert und diese Behandlung noch einmal wiederholt. Der zurückbleibende Schlamm aus Natriumhydrid wird vollständig getrocknet, indem man das Rühren unter einer Schutzschicht aus Stick-
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stoff fortsetzt, bis sich ein pulverförmiges Produkt gebildet hat und dann 10 ml wasserfreies Dimethylformamid zusetzt» Zu dieser unter einer Schutzschicht aus Stickstoff gehaltenen Suspension wird allmählich im Verlauf einer halben Stunde eine Lösung von 5,8 g des 4-Äthoxy-2-oxo-6-phenyl-3-cyclohe:>ren-
carbonsäureäthy1esters mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55 C in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt. Bezüglich des Esters wird auf Beispiel 38 in Tabelle I verwiesen. Nach Zusatz dieses Esters wird die Mischung auf 5O°C erhitzt und eine Stunde auf einer Temperatur zwischen 50 bis 60°C gehalten, wobei gleichzeitig 2,9 g N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin-hydrochlorid in kleinen Anteilen zugesetzt werden. Nach diesem Zusatz wird die Mischung weitere 2 Stunden auf einer Temperatur von 50 bis 600G gehalten, worauf man sie abkühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen lässt. Die Mischung wird dann mit V/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschliessend rasch durch Zusatz von 100 ml 0,5n-Salzsäure extrahiert und dieser Säureextrakt wird sofort mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die so erhaltene Mischung wird zweimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält so ein Rohprodukt, welches an Platten aus SiOo der Abmessungen 20 χ 40 cm Chromatograph!ert wird, wobei das Chromatogramm mit einer Mischung aus Cyclohexan und Diäthylamin im Volumenverhältnis 4:1 entwickelt wird. Durch Eluieren der gewünschten Komponente mit Aceton erhält man den gewünschten Cyclohexenonester in Form eines Öls
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(Λ max 255 nm : S. 15 470). Diesbezüglich wird auch auf Beispiel 94 der nachstehenden Tabelle II verwiesen.
In den nachstehenden Tabellen I bis VI werden weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erläutert.
Palis möglich, ist dabei zur Identifizierung der Schmelzpunkt der betreffenden Verbindung angegeben. Anderenfalls ist der Wert für A im Ultraviolett-Absorptionsspektrum in nm-Einheiten sowie der Extinktionskoeffizient ε. angegeben.
In den Tabellen ist ausserdem kurz die Herstellungsweise des als Ausgangsmaterial eingesetzten Dions vermerkt, wobei M den Malonsäureester-Weg und A den Acetessigsäureester-Weg bedeutet.
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Tabelle I
Allgemeine Formel
Bei
spiel
Nr.		 R2 K C2H5O -
Zum Dion
führender
Reaktionsweg		 A A
A		 U.V. Spektrum oder
Schmelzpunkt
^ max £ 		- 860C) 100
18. C2H5 M -CII (CB31CH2CII2CK3 A A (Schm.p. 35 17 600
19. ISO-C3H7 A -CH A 250 16 870
20 H-C3H7 A υ
-CIl(OOL,]		 5 A 250,5 16 830
21 "-C4H9 A A 2.50,5 16 750
22 H-C6H13 A (2 250 16 270
23 cyclohexyl A -CH(OCpH^)
Ci J £* 		250,5 16 850
2h Λ -CHp-O-CJ 250,5 .15 970
25 cyclohex~3~enyl A 251,5 15 080
26 eyelopentyI -COOCpH^ 252 16 100
27 250,5 16
16		 6IO
28 250,5
250,5		 16 5SO
29 250,5 17 36O
30 251,5 16 ^50
31* 250,5 15 300
32 250,5
33
*) Hergestellt aus dem Natriumsalz des Enols und einem Alkylhalogenld
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ORfSlNAL INSPECTED
Tabelle I (Forsetzung)
Bei
spiel
Nr.		 R2 -CII2C6U5 Zum Dion U.V.Spektrum oder
führender - Schmelzpunkt
Reaktions- Λ ^.
weg ^ max ^ 		(Schra.P* 75 - 76°c) 29 240
34 -CII(Gn5)C6JI5 A (Schm.p. 83 - 84°c) 92 - 94°C)
35 "(CII2)2C6H5 A 250,5 16 640 99 -1010C)
36 -CE^CJn-C6IT5 M (Schm.P. 93 - 94°c) 102-1030C)
37 '6' 5 M (Schm. Ρ* 54 - 553C) 131-1520C)
38 5-iuethyl~ IhJ enyl A (Schm. Ρ* 54 - 60C) 16 500
39 iii-tolyl M 251 16 430 87 - S8°C)
40 p-Ke tlioxyme thylphcnyl M (Schm. p. 67 - 9°C) 107-109°0)
41 4"3ie thoxy phenyl A (Schm.. ρ, 650C) 106- ' 8CC)
42 ρ—(Ii ä Miylamino phenyl A 256,5 19 460
43 2-i«öUioxyplienyl M (Schm. p« 49 - 500G)
44 3,4-dimotlioxyphciiyl A (Schm. p. 80 - 8I0C)
45 3 y 4,5~trii!ie tiioxyphenyl M (Schm. P. 152-154OC) -
46 4-ni troplienyl A (Schm·-p. 71°C)
47 Bi- tri 11 ur inc ti iyl phenyl M 251 ll5»ll6r>G)
4S 3,4"iee-UiylendioxypTienyl M (Schm. p.
49 .^- äthoxycar lionyl A (Schm. p.
50 2- (N-iiiethylpyrrolidyl) M (Schm. J).
51 2-thieiiyl M 245
52 2-pyridyl M (Schm. p*
53 4-chlorphcnyl M (Schm. p«
54 4-pb c ny1ρheny1 A (Schm. p.
55 3-Kie thyl-2-pyri dyl A (Schm. ρ·
56 N,N~di äthylaiii J nocarbonyl M (Schm. p.
57 M
309885/U71
Tabelle I (Fortsetzung)
Bei
spiel
Nr.		 R2
58 3- äUioxyphenyl
59 5-me t]jyl--2-furyl
60 h-hcuzyl oxyp henyl
61 4-cyanophenyl
62 cyclopropyl
63 h- -äthylphenyl
Zum Dion U.V.Spektrum oder führender Schmelzpunkt Reaktions- .
weg max *-
M (Schm.p. 109-1110C) M 250 17 050
M (Schm.p. 790C)
M (Schilp· 142- >i°c) A 250,5 16 800
M (Schm.p. 6S0C)
Diese Verbindungen werden aus dem entsprechenden Dion durch Behandlung mit Äthanol und p-Toliiolsulfonsäure erhalten.
309885/U71
Tabelle II
Beispiel Nr,
64 65 66 67 68 69 70
71
methyl methyl me thyl methyl methyl me thyl methyl
methyl
Allgemeine Formel
«3
Zum Dion
führender Reaktions weg
U.V»Spektrum oder Schmelzpunkt
methyl
äthyl
-CHLCOOCnIL
-CH0C=CH
benzyl
A A A A A A A
max
253,5 nra
253,5
254,5
256
254
254
16 120 16 370 15,900 16.410 15.93b I6.66O 16.GGO
254 " 18,420 225 (infJex) 11 650
O OO O
Tabelle- II (Fortsetzung)
Bei
spiel
Nr.		 R2 -CH2COOH Zum Dion
führender
Reaktions
weg		 U.V.Spektrum oder
Schmelzpunkt
λ max ^
methyl n-C,H A (S(chm.p. 106"
methyl is 0-CJT7 A 253,5
methyl -(CH2J6COOC2H A 251,5
me thyl me thyl A 252
äthyl äthyl A 252,5
äthyl -CH2COOC0II5 A 253
S thyl me thyl A 253,5
n-c3ii7 äthyl A 252,5
n-C H7 methyl A 253
H-C21H9 methyl A 252,5
H-C6H13 methyl A 252,5
cyclohexyl methyl A 253
cyclopropyl me thyl A 253
eyelopenty1 A (Schm.p.· 78 -
72 -1080C)
73 16.150
74 15.29Ο
75 22 510
76 15 000
77 16;280
78 16 470
79 16 O6O
80 16 500
81 16.190
82 16 200
83 15.710
84 15,610
85 - 800C)
*) R, wird nach der Cyclisierung eingeführt
ro U) co cn
Tabelle II (Fortsetzung)
(O OO CO
Beispiel Nr.
R-Zum Dion U.V.Spektrum oder führender Schmelzpunkt Reaktions
max
86 phenyl methyl A
87 phenyl äthyl A
88 phenyl -CH0COOC0H- A
89 phenyl ' -CH2C=CII A
90
91		 phenyl
phenyl		 benzyl
0		 A
A
92 phenyl· -CH2COOIl A
93 phenyl -CH0-CII=CII-CO. 0CoHr A
94 phenyl -CH CH N(CII ) A
95 p-toIyI methyl A
96 p-toIyI isopropyl A
255
255
254,5
255,5
257,5
257
255 256
255
254,5
254
15 490
11 480
15.. 540
15. 900
640
17 520
15 140
16 200
15 470
15 510
15. 100
ro co co cn ο 00 ο
Tabelle II (Fortsetzung)
Beispiel Nr. Zum Dion U.V.Spektrum oder führender Schmelzpunkt
Reaktionsweg
max
97 98
3, h , 5-triuic thoxyphenyl methyl
2-fury1
methyl A
A
(Schm. p. 255
14
CD
OO
OO
99
253
15
'
methyl 252,5
15
*) Falls R, kein Wasserstoff ist, wird die Gruppe
nach der Cyclisierung eingeführt
CD OO O
Tabelle III
Allgemeine Formel
R,0
cx> cn
Bei
spiel
Nr,		 R1 R2 R3* Zum Dion
führender
Reaktions
weg		 U.V.Spektrum oder
Schmelzpunkt
^ max S.		 15 700
-(OTg)2CH(C2II5)C II II II M 251 16 850
CH3 CH3 II A 249 17 100
H-C3II7 CH3 II A 269,5 15 020
-CII2CH=CH2 CH3 II A 267,5 12 790
λ|ττ ΟΛΛΡ TT
*"* V/j i. ν/ V* XJ \J JLJLm		 CII3 II A 247,5 16 100
eye1opentyl CH3 II A 253,5 16 930
-CII2CCl3 CII3 II A 244 15 SOO
phenyl CIL·
3		 II A ■ 251 19 940
"benzyl CIL·
3		 II A 250,5 15 140
-CHoC=CH CIL· OH3 A 250 16
15		 220
56O
CII3 W-C3II7
n-C3H7 		H
CIL·'		 A
A		 249
251,5
102
103
104
105
106,
107
108
3 09
110
111
112
Tabelle III (Fortsetzung)
Beispiel R-1 Nr. Ί
J13 JIh 115 316
! η?
us
13.9
1+
VJl
CH.
-CII2C=CH
phenyl benzyl methyl
O CO
"R. Zum Dion U.V.Spektrum oder führender · Schmelzpunkt Reaktlons- * _
Weg ^tnsv *■
C2H5 H
phenyl H
p-tolyl II
phenyl CIU
A
A
A
A
A
phenyl C0H1- A phenyl Π Α
phenyl II A
p-tolyl H A
p-tolyl H A
p-tolyl II A
(Schm.p. 56
247,5
2.kh
250,5
(Schm.p. 90
252
252
251
(Schmo (P. 86
251
249
580C)
15 900 1 k.720 16,74.0
910C)
ik 230
19 800 18 850 )
16 ooo
16 212
*) Falls R, kein Wasserstoff ist, wird die Gruppe nach der Cyclisierung eingeführt
Cn O OO
Tabelle III (Fortsetzung)
Beispiel
Nr.
R.
Zum Dion U.V.Spektrum oder
führender · Schmelzpunkt
Reaktions- ,
/v. max ς
O
OO
OO
]24 125 126 127 128 129 130
131 132 133 3 34
35
tolyl H A.
CIIoCF^ tt II A
CIloOC^J,, " H A
(CTI9 )20C0phenyl tt II A
(cTi2)2o(cn2)2oco«CH3 It H A
(Cii2)2-o-(ciio)2oii II A
(cii2)2s-(cit2)2oco.ch3 tt II A
CCHg)2OC4II9(IO tt IT A
(cii2)oO(cti2)2o(cii2)2oii • tt H A
fmr \ (V ti
1(1 2· 3 2 5		 tt H A
tt II A
,CH -CU-CiT ti H . A
O O
V CH,
5 15 580
242, 5 14 580
250 17 300
245 19 420
250, VJl 17 000
250, 5 16 720
250 16 360
251 15 500
250 16 800
253 14 700
250, VJl 16 ,000
249, VJl 15 900
Tabelle III (Fortsetzung)
Beispiel
Nr. Zum Dion U.V.Spektrum oder
führender ' Schmelzpunkt
Reaktionsweg /max £
136
3 37 138 139 140
-(CH0) „OCH, -CH(CH3)C2H5 -ClI0ClI(CH,) ■
142
p-tolyl H A
tt II A
!I IT A
Il II A
!! II A
It II A
1! Mc A
16 200
72°
(Schm.p. 70
(Schm. p. 1180C)
(Schm.p. 89-91°C
(Schm.p. 116--S0C)
17 150
lh 850
Lu Ol CD CO
Tabelle IV
Allgemeine Formel
CO ,0Jl
Beispiel
Nr.
Zum Dion U.V,Spektrum od. führender Schmelzpunkt Reaktionsweg A. max £
143
144		 CH
3		 CIT,
J
CH3 		CH3
CH3 		A
A		 CH(CH5)2 A
145 C2Ii5 11-C3II7 A ethyl A
146 C2H5 - t-C4H9 A aniinophenyl)C0H_
147 C2H5 U CII A k
148 CH3 H-C3H7 A
149 C2H5 phenyl ^-C3H7 A
150
151		 C2H5 p-tolyl bonzyl A
A
152 C2H5 p-tolyl allyl A
153 ~C2H5 4-MGtIiO^Iy
phenyl
p-tolyl		 -CH0CH0OC9H1-A
154 -C3H7(Il) p-tolyl -(p)~tolyl -CII(CH3 )2
155 -C2II5 p-tolyl Il
156 -C3II7(Ii) 4 (N, N-< dim
249 16 53.0
(Schm.p* 75 - 760C)
250,5 17 340
(Schm. p. 910C)1
251 "16 800
249 16 550
251 17.150
(Schm.ρ. 96 - 97CC)
(Schm.ρ. 72-3°)
(Schm. ρ. 6l - 2°)
251 16 100
250,5 16 490
250,5 15 850
(Schm.JK 65 - 60C)
309885/U1M
Bei
spiel
Nr.		 Rp II Allgemeine Tabelle V 0 15 -'±30
157 phenyl II Formel jj
15 S phenyl II R5 C2H5O R5
co
O
«α
αο		 159 CII, COOC Zum Dion U.
Rg führender
Reaktions
weg		 V.Spektrum öder
Schmelzpunkt
max £
00
cn		 II 211J n A (Schm. p. 107-11O0C)
H phen}*! M (Schm. p. 132-1530C)
C2IL A 268 ,5
Tabelle VI
Allgemeine Formel
C0.0CoIIr
Beispiel Nr.
Schmelzpunkt
1.60
CpHr phenyl
69 - 7O°C
309885/U71

Claims (30)

  1. Patentansprüche
    in welcher
    X ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist, R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-, eine Aralkyl-, eine Aryl-, eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    - CIIn - CH - CII
    0 0
    CH
    oder eine Gruppe -(CH2) Y bedeutet, wobei Y entweder eine Perhalogenalkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkoxy-, Hydroxyalkoxyalkoxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder die Gruppe -S-(CH2)n0Z mit der Bedeutung Z = Acylrest und m sowie η unabhängig voneinander
    309885/U71
    = ganze Zahlen von 1 bis 3 ist,
    Yfasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkoxycarbony!gruppen substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine Alkoxycarbo-
    eine Cycloalkenyl-, nyl-, eine Cycloalkyl-,/eine Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Methylendioxy-, Alkoxycarbonyl-, Perhaiogenalkyl-, Nitro-, Nitril-, Aryl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Aralkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten gesättigten oder · ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, eine Gruppe der Formel
    oder eine Gruppe der Formel
    -CII2-O
    darstellt,
    Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder heterocyclische Gruppen substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls mit Alkylcarbonyl- und/oder Alkoxycarbonyl-
    309885/U71
    gruppen substituierte Alkenylgruppe, eine Alkinyl-
    oder Aralkylgruppe ist,
    R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine
    Alkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, Er Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Alkoxycarbonyl-
    gruppe darstellt und
    Rg Wasserstoff, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
    mit der Massgabe, dass R2 keine Methylgruppe darstellt, falls R1 und R. Äthylgruppen sowie R , R und R^ jeweils Wasserstoff sind.
  2. 2. Cyclohexenonester nach Anspruch 1, Formel(l), dadurch gekennzeichnet, dass R. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
  3. 3. Cyclohexenonester nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass En eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe ist.
  4. 4. Cyclohexenonester nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Tolylgruppe ist. .
  5. 5· Cyclohexenonester nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff ist.
  6. 6. Cyclohexenonester nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Wasserstoff ist.
    309885/14 71
    - 51 - 2335Π80
  7. 7· CyclohexetioTiester nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rg Wasserstoff ist.
  8. 8. Cyclohexenonester nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  9. 9· 4-Äthoxy-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  10. 10. 2-Oxo-4■-n-propoxy-6-p-tolyl-3-cyclohexenearbonsäureäthylester.
  11. . 4-(ß-Äthoxyäthoxy)-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  12. 12. ^Isopropoxy^-oxo-ö-p-tolyl^-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  13. 13. 4-Äthoxy-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbonsäuremethylester.
  14. 14. 4-Äthoxy-6-(2^furyl)-2-oxo-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  15. 5. 2-Oxo-6-phenyl-4-(2-propinyloxy)-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  16. 16. 4-Äthoxy-6-m-methoxyphenyl-2-oxo-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  17. 17· 4-Äthoxy-6-(5-methylthienyl)-2-oxo-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
    309885/U71
  18. 18. 4-Ä"thoxy-6- (3-methyl-2-pyr idyl) -2-oxo-3-cyclohexencar'bo'n.-säureäthylester.
  19. 19. 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-äthoxy-2-oxo-6-phenyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  20. 20. 4-/~2-(2«-Acetoxyäthylthio)-äthoxyJ7-2-oxo-6-p-tolyl-3-cyclohexencarbonsäureäthylester.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenonestern nach Anspruch 1, TPorir0! (i), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) ein Dion der nachstehenden allgemeinen Formel (II)
    ■η
    Χς
    (II)
    oder ein Tautomer eines solchen Dions in Anwesenheit einer Säure mit einem Alkohol R1OH zu einer Verbindung der Formel (i) umsetzt, in welcher X Sauerstoff ist, oder
    t>) ein Metallsalz eines Enols der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
    309885/U71
    i (Mn+) η ν *
    COOR4 (HI)
    in welcher M ein Metallion und n die Wertigkeit desselben "bedeutet, mit einem Halogenid R.Hal zu einer Verbindung der Formel (i) umsetzt, in welcher X Sauerstoff ist, oder
    c) ein Halogenid der nachstehenden allgemeinen Formel (Tf)
    (IV)
    K5
    mit einem Salz eines Thiols R1SH zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt, in welcher X Schwefel ist und
    gewünschtenfalls anschliessend eine oder mehrere der Gruppen R1 bis Rg in andere Gruppen der vorstehend angegebenen Definition für R1 bis Rc umwandelt.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass • eine Verbindung der allgemeinen-Formel (i), in welcher R, Wasserstoff ist, mittels einer basenkatalysierten Alkylierungsreaktion in eine entsprechende Verbindung überführt wird, in v/elcher R,. eine Gruppe der angegebenen Definition bedeutet.
    3G9885/U71
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass durch Umesterung die Gruppe R, in der Verbindung der Formel (i) ausgetauscht wird.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Ausführungsform c) eine Verbindung der Formel (IV) eingesetzt wird, welche durch Reaktion des entspre- , chenden Dions der Formel II mit einem wasserfreien HaIogenierungsmittel erhalten worden ist.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das als Ausgangsmaterial eingesetzte Dion der Formel (II) oder Enolsalz der Formel (III) durch Umsetzen eines Malonsäurediesters der nachstehenden allgemeinen Formel (V)
    RQ0 - CO - CIIR, - CO - 0RQ
    8 3 y (ν)
    mit einem oL,ß-ungesättigten Keton der nachstehenden allgemeinen Formel (VI).
    R^ - CH0 - CO - CR- = CH - R0
    - (VI)
    wobei Rg eine Alkylgruppe ist und RQ eine Alkylgruppe ist oder die gleiche Bedeutung wie R. hat, in Anwesenheit einer . Base und gegebenenfalls anschliessendes Ansäuern erhalten worden sind.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das als Ausgangsmaterial eingesetzte Dion der Formel(II)
    309Ö85/U71
    -55- 2335Π80
    oder Enolsalz der Formel (III) durch Umsetaen eines ß-Ketoesters der nachstehenden allgemeinen Formel (VIl)
    R6 - CII2 - CO - CHR3 -CO- OR9 (VII)
    mit einem oL ,ß-ungesättigten Ester der nachstehenden. Formel (VIII)
    RO - CO - CR- = CHR
    (VIII)
    wobei Ro eine Alkylgruppe ist und R0. eine Alkylgruppe ist oder die gleiche Bedeutung wie R. hat, in Anwesenheit einer Base erhalten worden sind.
  27. 27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel (l) oder einem ihrer pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
  28. 28. Arzneimittel nach Anspruch 27 in einer für intravenöse
    06ar intramuskuläre Injektionen geeigneten Verabreichungsform.
  29. 29. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichungsform die Einheitsdosis enthält, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg und insbesondere 1 bis 10 mg/kg des Wirkstoffes.
  30. 30. Arzneimittel nach Anspruch 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hilfsstoff eine oberflächenaktive Verbindung enthält.
    3O9885/U71
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