DE3875031T2

DE3875031T2 - Substituierte dibenzocycloheptenimine.

Info

Publication number: DE3875031T2
Application number: DE8888307515T
Authority: DE
Inventors: Raymond Baker; Susan F Britcher; Paul D Leeson
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1987-08-13
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2008-08-13
Also published as: CA1336428C; US4996211A; GB8719199D0; DE3875031D1; JP2815150B2; EP0303512B1; EP0303512A1; JPS6470487A

Description

Die Erfindung betrifft eine Klasse von Dibenzocyclohepteniminen und insbesondere Derivate von 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, das mit einer Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe substituiert ist. Die Verbindungen sind als krampfhemmende Mittel und zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten geeignet.
Das britische Patent Nr. 2 004 872 (und US-Patent 4 399 141) beschreibt 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin und Derivate davon als krampfhemmende Mittel. Die Verwendung dieser Verbindungen als nicht konkurrierende N-Methyl- D-aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonisten und entsprechend ihr Wert für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten ist in EP-A-0 230 370 beschrieben.
Es wurde jetzt gefunden, daß mit einer Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe am Benzoring substituierte Derivate ebenfalls gute krampfhemmende Mittel und NMDA-Rezeptorantagonisten sind. Keine der Vorveröffentlichungen beschreibt Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffoxycarbonylsubstituenten in dieser Position oder legt sie nahe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Neurodegenerationen in pathologischen Zuständen, wie Schlaganfall, Hypoglykämie, zerebraler Lähmung, vorübergehender zerebraler ischämischer Attacke, zerebraler Ischämie bei Herz-Lungen-Operationen oder Herzstillstand, perinataler Asphyxie, Epilepsie, Huntington's Chorea, Alzheimer's Krankheit, Olivo-Pontozerebellarer Atrophie, Anoxie, etwa nach Ertrinken, Rückenmarksverletzung und Vergiftung durch exogene NMDA-Gifte (beispielsweise einige Formen von Lathyrismus) geeignet.
Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I bereit:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
eines von R¹, R², R³ und R&sup4; eine Gruppe der Formel -R oder -CO&sub2;R darstellt, und die verbleibenden Gruppen R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -R oder -CO&sub2;R darstellen, worin
R eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt, welche Gruppe mit einer aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl ausgewählten Gruppe substituiert sein kann, sowie Gruppen der Formel -CONRaRb und -NRa·CORb, worin Ra und Rb unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen, oder
R¹ und R² oder R³ und R&sup4; zusammen den Rest eines gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings darstellen, dessen R¹/R² - oder R³/R&sup4;-Kohlenstoffkette 2 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder eine Gruppe der Formel -R, wie vorstehend definiert, darstellen;
R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt; und
R&sup8; Methyl oder Ethyl darstellt.
Der Begriff "Kohlenwasserstoff", wie hier mit Bezug auf die Einheit -R verwandt, bezieht sich auf Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen. Geeigneterweise enthält die Gruppe -R bis zu 10 Kohlenstoffatome, praktischerweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen der Formel -R schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, Aryl und Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl ein.
Geeignete Alkylgruppen schließen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ein. Eine besondere Alkylgruppe ist Methyl.
Wenn hier verwandt, schließt der Begriff "Aryl" Phenyl und Naphthyl ein.
Bevorzugte Substituentengruppen an der Kohlenwasserstoffeinheit -R schließen Halogen, Hyrdoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ein.
Geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Chlorphenyl ein.
Geeignete Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppen sind Benzyl und Chlorbenzyl.
Vorzugsweise stellt R&sup7; Wasserstoff dar und R&sup8; Methyl.
Wenn R¹ und R² oder R³ und R&sup4; zusammen den Rest eines gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings darstellen, umfaßt die R¹/R²- oder R³/R&sup4;-Kohlenstoffkette vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome, das heißt, sie bildet einen ankondensierten 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie Benzo.
In einer bevorzugten Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) stellt eines von R¹ bis R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl dar, während die verbleibenden Gruppen R¹ bis R&sup4; Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom darstellen. Es ist ferner bevorzugt, daß R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl darstellt und R&sup6; Wasserstoff oder Hydroxy, insbesondere exo-Hydroxy, darstellt.
Der Substituent der Formel -R oder -CO&sub2;R für R¹ bis R&sup4; kann in beliebiger Stellung des Benzorings vorhanden sein, geeigneterweise in der Stellung 2, 3, 4, 6, 7 oder 8, insbesondere in der Stellung 2, 3, 7 oder 8. Substitution durch die Gruppe der Formel -R oder -CO&sub2;R in der Position 3 und 7 führt zu bevorzugten Verbindungen.
Besondere Verbindungen gemäß der Erfindung schließen ein:
5,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
5,9-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
3,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
1,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-di benzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
5-Methyl-3-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10- imin;
7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalen- 7,12-imin;
7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a] naphthalen- 7,13-imin;
2,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
5,8-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
3-Hydroxymethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
sowie Salze davon.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen pharmazeutisch annehmbare anorganische Salze, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Hydrochlorid und Hydrobromid ein sowie pharmazeutisch annehmbare organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat, α-Ketoglutarat, α-Glycerophosphat und Glucose-1- phosphat. Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz ein Hemisuccinat, Hydrochlorid, α-Ketoglutarat, α-Glycerophosphat oder Glucose-1-phosphat, insbesondere das Hydrochloridsalz.
Ferner sind pharmazeutische Zusammensetzungen in den Schutzbereich der Erfindung einbezogen, die erfindungsgemäße Imine enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisform vor, etwa als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körnchen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen sowie Suppositorien für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, beispielsweise herkömmlichen Tablettierungsmitteln, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Wasser, unter Bildung einer festen vorformulierten Zusammensetzung mit einer homogenen Mischung eines erfindungsgemäßen Imins oder eines nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemischt. Wenn diese vorformulierten Zusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, ist gemeint, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung einfach in gleich wirksame Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste vorformulierte Zusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs mit 0,1 bis etwa 500 mg Wirkstoff gemäß der Erfindung unterteilt. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anders kompoundiert sein, damit sich eine Dosisform mit dem Vorteil einer verlängerten Wirkung ergibt. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere und eine äußere Dosiskomponente enthalten, von denen letztere in Form einer Umhüllung ersterer vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht getrennt sein, die der Zersetzung im Magen widersteht und den intakten Transfer der inneren Komponente in den Zwölffingerdarm oder ihre verzögerte Abgabe erlaubt. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Beschichtungen verwandt werden, wie Materialien unter Einschluß einer Anzahl von polymeren Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit solchen Materialien, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in denen die neuen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Injektion vorliegen können, schließen wäßrige Lösungen, Sirupe mit geeignetem Geschmack, wäßrige oder Ölsuspensionen sowie mit Geschmack versehene Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosöl und Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie Tragacanth, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine ein.
Die neuen erfindungsgemäßen Imine sind in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht, in einem Regime von 1 bis 4·täglich als Krampfhemmer geeignet.
Bei der Behandlung von Neurodegenerationen ist ein geeignetes Dosisniveau etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 mg/kg und insbesondere etwa 0,05 bis 0,5 mg/kg/Tag. Die Verbindungen können in einem Regime von 1 bis 4·täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R&sup5; Wasserstoff oder eine Gruppe -R ist und R&sup6; Wasserstoff ist, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das die Reduktion der N-Hydroxyverbindung der Formel (II):
worin R¹ bis R&sup4; und R&sup8; wie für Formel (I) oben definiert sind und R¹&sup5; Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -R darstellt, wie oben definiert; umfaßt, sowie, wenn R&sup7; von Wasserstoff verschieden ist, die Alkylierung des Produkts. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist naszierender Wasserstoff, der durch die Wirkung eines Metalls, vorzugsweise Zink, auf eine Säure, etwa Essigsäure, erzeugt wird. Geeignete Bedingungen für das Verfahren sind eine Temperatur von 40ºC bis 100ºC über 1 bis etwa 10 Stunden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden:
worin R¹ bis R&sup4; und R&sup8; wie für Formel (I) oben definiert sind und R¹&sup5; wie für Formel (II) oben. Die Bedingungen dieser Reaktion sind erhöhte Temperatur oder die Gegenwart einer Base und sind allgemein, wie in US-Patent 4 477 668 beschrieben. Beide Verbindungen (II) und (III) sind neue Verbindungen und stellen weitere Aspekte der Erfindung dar. Die Verbindung (II) kann auch nach Verfahren hergestellt werden, die den in US-Patent 4 399 141 und 4 232 158 beschriebenen analog sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R&sup8; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder Methyl ist, können auch durch Ringschluß eines 10-NHX-5-(=CHR&sup9;)-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens (worin X die Gruppe R&sup7; oder eine Schutzgruppe, wie Acetyl, ist) durch Behandlung mit einer starken Base, wie einem metallorganischen Reagens, beispielsweise n-Butyllithium, in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, bei etwa 0ºC bis etwa 30ºC über etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde hergestellt werden, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, falls erforderlich.
Die Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens eines von R¹ bis R&sup4; eine Gruppe -R darstellt, können, wo angebracht, durch Alkylierung oder Arylierung, daß heißt durch Reaktion' einer Verbindung der Formel (IV):
worin R&sup5; bis R&sup8; wie für Formel (I) oben definiert sind, eines von R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup4; Halogen darstellt und die verbleibenden Gruppen R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup4; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&sub6;-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -R, wie oben definiert, darstellen, mit einem Reagens, das Halogen durch die Gruppe -R ersetzt, hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Grignard-Reagens, wie ein Alkyl- oder Arylmagnesiumbromid, in Gegenwart eines Katalysators, wie 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan-nickel(II)chlorid, eingesetzt werden. Falls der Substituent -R Phenyl ist, ist ein geeignetes Reagens PhB(OH)&sub2;/(PPh&sub3;)&sub4;Pd (phenyl-borige Säure/Tetrakis(triphenylphosphin) palladium).
Die Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens eines von R¹ bis R&sup4; eine Gruppe der Formel -CO&sub2;R darstellt, kann einfach durch Metallierung einer Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, mit beispielsweise n-Butyllithium, Behandlung des resultierenden Anions in situ mit Kohlendioxid und anschließende Veresterung der resultierenden Carboxylsäure nach Standardmethoden, etwa durch Behandlung mit Bortrifluoridetherat in Gegenwart eines geeigneten Alkohols, hergestellt werden.
Wo angebracht, kann eine anfangs erhaltene Verbindung der Formel (I) anschließend in eine weitere Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, weiterverarbeitet werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin eines oder mehrere von R¹ bis R&sup4; Hydroxymethyl ist/sind, einfach aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines oder mehrere von R¹ bis R&sup4; eine Gruppe der Formel -CO&sub2;R ist/sind, durch Behandlung letzterer mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; Wasserstoff darstellt, können nach Verfahren hergestellt werden, die den in EP-A- 0 264 183 beschriebenen analog sind. Ein weiteres Verfahren ist die Behandlung der N-Hydroxyverbindung der Formel (II) oben, worin R¹&sup5; Wasserstoff ist, mit Manganacetat und die anschließende Reduktion des dadurch erhaltenen Produkts mit beispielsweise Zink in Essigsäure. Dieses Verfahren kann durch das folgende Schema erläutert werden:
Wenn es erwünscht ist, daß R&sup7; von Wasserstoff verschieden sein soll, kann das resultierende Produkt alkyliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup6; Wasserstoff darstellt, kann durch Reduktion einer 11-Oxoverbindung hergestellt werden, in der das Stickstoffatom geschützt sein kann. Die Reduktion kann durch Behandlung mit beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal-H) in einem etherischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, bei etwa -90 bis -60ºC, vorzugsweise etwa -78ºC, über etwa 1 bis 3 Stunden bewirkt werden.
Dieses Verfahren ergibt eine Mischung des endo- und exo-Hydroxyderivats, das, nach Abspaltung der Schutzgruppe, mit herkömmlichen Techniken aufgetrennt werden kann, etwa durch präparative Chromatographie. Alternativ kann die 11-Oxoverbindung zwecks Erhalt der 11-Hydroxyverbindung selektiv als das erwünschte exo- oder endo-Isomer mit einem chiralen Reduktionsmittel, wie D- oder L-Selectrid, reduziert wird. Somit ist festzuhalten, daß eine Mischung der exo- und endo-Isomeren durch Oxidation der 11-Oxoverbindung und anschließende Anwendung der vorstehenden selektiven Reduktionstechnik in ein einzelnes erwünschtes exo- oder endo-Isomer umgewandelt werden kann. Dieser Ansatz kann gleichermaßen für die Umwandlung eines einzelnen exo- oder endo-Isomers in das jeweils andere Isomer angewandt werden.
Weitere Verfahren zur Erläuterung der Herstellung des exo- und des endo-Isomers der 11-Hydroxyverbindung in selektiver Weise sind in EP-A-0 264 183 beschrieben.
Das 10-Fluor-Derivat der Verbindung (I) kann durch Behandlung der entsprechenden 10-Hydroxyverbindung mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, etwa Chloroform oder Methylendichlorid, bei etwa 15 bis 30ºC für etwa 30 Minuten bis 2 Stunden hergestellt werden.
Die isomere 11-Fluorverbindung kann durch Behandlung des Aziridins der Formel (V):
worin R¹ bis R&sup5; und R&sup8; wie für Formel (I) oben definiert sind, mit Fluorwasserstoff-Pyridin (HF-70 %; Pyridin-30 %) bei etwa -90 bis -60ºC, vorzugsweise etwa -78ºC, gefolgt von der spontanen Aufwärmung auf Raumtemperatur (15 bis 30ºC) für etwa 12 bis 36 Stunden, hergestellt werden.
Während jeder der vorstehenden Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive Gruppen an betroffenen Molekülen mit herkömmlichen Schutzgruppen zu schützen, die anschließend unter Verwendung von auf dem Gebiet bekannten Verfahren entfernt werden können.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen binden mit einer hohen Affinität und in reversibler und sättigender Weise an Membrane der Hirnrinde der Ratte. Zusätzlich blockieren diese Verbindungen wirksam und selektiv die Antwort auf NMDA in einem Hirnschnitt des Rattenkortex und antagonisieren NMDA-induzierte Anfälle bei der Maus.

Bindungsstudien

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, eine Standardverbindung im Rattengehirn zu ersetzen. Die verwandte Standardverbindung ist 5-Methyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, hiernach als MK-801 bezeichnet.
Die Bindung von [³H]-MK-801 an das Rattenhirn in vitro wurde an einer rohen synaptosomalen Membranfraktion (P2) durchgeführt, die aus Rattenhirnrinde nach einer modifizierten Methode von Hulme et al., Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750 hergestellt wurde. Erfindungsgemäße Verbindungen ersetzten die [³H]-MK-801-Bindung in konzentrationsabhängiger Weise. Die Konzentrationen der Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 12, die zum Austausch von 50 % der spezifischen [³H]-MK-801 Bindung (IC&sub5;&sub0;) benötigt wurden, lagen in jedem Fall unter 10 um.

Kortex-Schnittstudien

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Antwort auf NMDA wurde anhand eines Rattenkortexschnittes bewertet, wie von Wong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 7104 beschrieben. Die scheinbare Gleichgewichtskonstante (Kb) wurde aus der Rechtsverschiebung in der Auftragung der NMDA-Konzentration gegen die von der getesteten Verbindung erzeugten Antwort berechnet. Die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 6, 8 bis 10 und 12 wurden getestet, und es wurde gefunden, daß ihre Kb-Werte in jedem Fall unter 5 um liegen.

Antagonismus auf NMDLA-induzierte Anfälle

Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, von N-Methyl-DL-aspartinsäure (NMDLA) induzierte tonische Anfälle zu antagonisieren. Gruppen von 8 männlichen Swiss-Webster-Mäusen (25 bis 30 g) wurde intravenös die Testverbindung in verschiedenen Dosen injiziert, 15 min vor der s.c.-Verabreichung von NMDLA (500 mg/kg). Die Tiere wurden die folgenden 30 min beobachtet und die Zahl der gegen eine tonische Ausdehnung der Vorderläufe geschützten Mäuse festgehalten. ED&sub5;&sub0;-Werte für den Antagonismus der NMDLA-induzierten tonischen Anfälle wurden unter Verwendung der Probit-Analyse bestimmt. Die Verbindungen der folgenden Beispiele 1, 2, 5, 6 und 12 wurden getestet und es wurde gefunden, daß ihre ED&sub5;&sub0;-Werte in jedem Fall unter 10 mg/kg lagen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Beispiel 1

5,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Schritt A: Herstellung von 2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)benzoesäure

1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (29,1 g) wurde zu einer Lösung von 2-(Carbomethoxy)benzyltriphenylphosphoniumbromid (100 g) und p-Tolualdehyd (26,7 g) in Acetonitril (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten refluxiert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform (200 ml) gelöst, mit 1 N wäßriger Salzsäure (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht in Wasser (250 ml) und Methanol (100 ml), das Kaliumhydroxid (56 g) enthielt, refluxiert, danach abgekühlt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Chloroform (3·250 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Chloroform (3·200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2-Carboxy-4'-methylstilben (44,2 g) als cis/trans-Mischung. Diese Mischung wurde in Dimethylformamid (50 ml) bei 50 psi (344765 Nm&supmin;²) in Gegenwart von 10 % Palladium auf Aktivkohle als Katalysator (2 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und ergab, nach dem Eindampfen und Triturierung mit Hexan 2-(2-(4-Methylphenyl)ethyl)benzoesäure (40,0 g), Fp. 80-2ºC.

Schritt B: Herstellung von 3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on

Die Säure aus Schritt A (37,5 g) in Sulfolan (200 ml) wurde auf 110ºC erhitzt und mit Polyphosphorsäure (150 ml) versetzt. Nach 1,5 h bei 110ºC wurde die Mischung in Wasser (500 ml) gegossen, mit Hexan (3·200 ml) extrahiert und danach der Extrakt gewaschen, getrocknet, mit einem gleichen Volumen Ether verdünnt und durch Kieselgel (200 g) laufen gelassen. Das Eluat wurde verdampft und ergab 3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclhepten-5-on (30,5 g) als Öl. 60 MHz-NMR in Deuterochloroform: 2,35 (CH&sub3;), 3,20 ppm ( (CH&sub2;)&sub2;).

Schritt C: Herstellung von 3-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on

Das Keton aus Schritt B (30,25 g) und N-Bromsuccinimid (29,1 g) wurden in Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) 5 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft und der Rückstand in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und mit 1,5-Diazabicyclo[4,3,O]non-5-en (22 g) versetzt. Die Lösung wurde 20 Minuten auf 800 erhitzt, danach in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ether (3·300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, danach getrocknet und abgedampft. Kristallisation aus Aceton/Hexan ergab reines 3-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (22,2 g), Fp. 81-83ºC.

Schritt D: Herstellung von 3,5-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol

Zu einer Lösung des Ketons aus Schritt C (22 g) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurde eine Lösung von Methyllithium in Diethylether (100 ml, 1,4 M) gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0ºC gerührt, dann vorsichtig mit Wasser versetzt, wonach die Lösungsmittel unter Erhalt einer wäßrigen Mischung verdampft wurden, die dann mit Ether (2·150 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Ether/Hexan ergab 3,5-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol (20,18 g), Fp. 102-3ºC.

Schritt E: Herstellung von 3,5-Dimethyl-5H-dibenzocyclohepten- 5-hydroxylamin

Zu einer refluxierenden, kräftig gerührten Suspension des Carbinols aus Schritt D (5 g), wasserfreiem Natriumacetat (17,37 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (14,6 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise Dichloressigsäure (15 ml in 50 ml Dichlormethan) zugesetzt. Die Reaktion wurde mittels DSC an Kieselgel in 1:1 Ethylacetat/Hexan verfolgt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 2 N wäßrigem Natriumhydroxid (2·50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Triturierung mit 1:1 Ether/Hexan ergab 3,5-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-hydroxylamin (4,92 g), Fp. 142-4ºC.

Schritt F: Herstellung einer Mischung aus 3- und 7-Methyl-5- methyl-12-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen

Zu Xylol (50 ml) wurde unter Rückfluß über einen Zeitraum von 20 Minuten eine Lösung des Hydroxylamins aus Schritt E (1 g) und Xylol (100 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten refluxiert, danach abgekühlt, auf Kieselgel eingedampft und mit 2:3 Ethylacetat/Hexan unter Erhalt der Produktmischung (50 mg) als lederfarbener Feststoff, Fp. 125-30ºC, eluiert. Zwei Paare Atropisomere im Verhältnis 2:1 wurden im ¹H-NMR-Spektrum bei 360 MHz sichtbar.

Schritt G: Herstellung einer Mischung aus 3- und 7-Methyl-5- methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepteniminen

Zu einer Lösung der Mischung aus Schritt F (500 mg) in Eisessig (5 ml) wurde Zinkpulver (600 mg) gegeben und die Mischung bei 65ºC 3 Stunden gerührt. Weitere 200 mg Zink wurden hinzugefügt und die Mischung wurde eine weitere Stunde erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, der Kuchen mit Essigsäure gewaschen und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 2 N wäßrigem Natriumhydroxid und Ether verteilt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und eingedampft, danach an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unter Erhalt einer Mischung der 3- und 7-Methylverbindungen als Öl (270 mg) chromatographiert. Rf0,31 an Kieselgel in 5 % Methanol/Chloroform.

Schritt H: Herstellung und Trennung einer Mischung aus 3- und 7-Methyl-5-methyl-12-tertbutoxycarbonyl-10,11-dihydro-(5H)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen

Zu einer Lösung der Mischung aus 3- und 7-Methylverbindungen aus Schritt G (250 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde t-Butylpyrocarbonat (327 mg) und Triethylamin (152 mg) gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Das Wasser wurde verworfen und die Etherschicht getrocknet und unter Erhalt eines Öls verdampft, das an einer Lobar-Kieselgelsäure unter Verwendung von 1 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die Fraktionen wurden mittels HPLC unter Verwendung von 2 % Ethylacetat/Hexan analysiert. Die Isomere A (20 mg) und B (90 mg) wurden gesammelt.

Schritt I: Herstellung von 5,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid

Zu einer Lösung von Isomer B (90 mg) aus Schritt G in trockenem Ethylacetat (1 ml) wurde Chlorwasserstoffgas in Ethylacetat (5,5 M, 1 ml) gegeben und die Lösung 0,5 h gerührt. Eindampfen und Kristallisation aus Methanol/Ether ergab 5,7-Dimethyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid (32 mg), Fp. 275-80ºC. Die Kontaminierung mit 3-Isomer war < 5 % gemäß HPLC. Die Struktur als 7-Methylisomer wurde mittels ¹H-NMR-Spektroskopie bestätigt.

Beispiel 2

3,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Zu einer Lösung von Isomer A (20 mg) aus Beispiel 1 (H) oben in trockenem Ethylacetat (0,5 ml) wurde Chlorwasserstoffgas in Ethylacetat (5,5 M, 0,5 ml) gegeben und die Lösung 0,5 h gerührt. Verdampfen und Kristallisation aus Methanol/Diethylether ergab 3,5-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid (9,2 mg). Verunreinigung durch das 7-Isomer war < 5 % gemäß HPLC. Die Struktur als 3-Isomer wurde mittels ¹H-NMR-Spektroskopie bestätigt.

Beispiel 3

5,9-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Schritt A: Herstellung von 2-[2-(2-Methylphenyl)ethyl]benzoesäure.
Hergestellt aus o-Tolualdehyd, wie in Beispiel 1A beschrieben (61 % Ausbeute), Fp. 122-3ºC (aus Ether/Hexan).
Schritt B: Herstellung von 1-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,df]cyclohepten-5-on.
Aus der vorstehenden Verbindung hergestellt, wie in Beispiel 1B beschrieben (65 % Ausbeute), J max (Nujol) 1660 cm&supmin;¹(C=O).
Schritt C: Herstellung von 1-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on.
Hergestellt aus der vorstehenden Verbindung, wie in Beispiel 1C beschrieben (20 % Ausbeute), Fp. 77-80ºC (aus Aceton/Hexan).
Schritt D: Herstellung von 1,5-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol.
Hergestellt aus der vorstehenden Verbindung, wie in Beispiel 1D beschrieben (60 % Ausbeute), Fp. 107-9º (aus Ethylacetat/Hexan).
Schritt E: Herstellung von 1,5-Dimethyl-5-hydroxylamino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Hergestellt aus dem vorstehenden Carbinol, wie in Beispiel 1E. Ausbeute 76 %, Fp. 127-30ºC.
Schritt F: Herstellung einer Mischung aus 1,5-Dimethyl-12-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10- imin und 5,9-Dimethyl-12-hydroxy-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.
Hergestellt aus dem vorstehenden Hydroxylamin, wie in Beispiel 1F, unter Erhalt eines orangefarbenen Feststoffs in 50 %iger Ausbeute. Zwei Atropisomere einer jeden Verbindung waren vorhanden, wie aus dem NMR-Spektrum bei 360 MHz abgeschätzt werden konnte. NMR: δ(CDCl&sub3;) 2,40 (0,3 H), 2,55 (0,3 H), 2,68 (0,15 H) und 2,85 (0,15 H) (CH von CH&sub2;, J=18 Hz).
Schritt G: Herstellung einer Mischung von 1,5-Dimethyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 5,9-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.
Zu der Mischung aus Schritt F (800 mg) in Eisessig (6 ml) wurde gepulvertes Zink (800 mg) gegeben und die Mischung 2 h auf 60º erhitzt, abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Ether und Wasser gewaschen. Wäßriges Natriumhydroxid wurde zu den Waschlösungen bis pH 14 zugegeben, die Etherschicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab die Produktmischung als Öl ( 200 mg), das als solches für Schritt H verwandt wurde.
Schritt H: Herstellung von 1,5-Dimethyl-10,11-dihydro-12-tertbutoxycarbonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 5,9-Dimethyl-10,11-dihydro-12-tert-butoxycarbonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.
Die Mischung aus Schritt G wurde mit tert-Butylpyrocarbonat behandelt und die Produkte getrennt, wie in Beispiel 1(H) beschrieben, wobei die isomeren Produkte A (105 mg) und B (27 mg) als Öle erhalten wurden.
Isomer A: NMR δ(CDCl&sub3;) 2,59 (1H, d, J=14,4 Hz, CHAHB); 3,61 (1H, dd CHAHB); 5,38 (1H, dd CH).
Isomer B: NMR δ(CDCl&sub3;) 2,40 (1H, d, J=18 Hz, CHAHB); 3,25 (1H, dd, CHAHB); 5,39 (1H, d, J=8,6 Hz, CH).
Schritt I: Herstellung von 1,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-diben zo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid.
Isomer A aus Schritt H oben (105 mg) wurde mit trockener HCl behandelt, wie in Beispiel 1(I), wobei 1,5-Dimethyl10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid (80 mg, 88 %), Fp. 275-278ºC, erhalten wurde.

Beispiel 4

1,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Hergestellt aus Isomer B (Beispiel 3H), wie in Beispiel 1(I) beschrieben, Fp. > 325ºC (Zers.).

Beispiel 5

3,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrochlorid

Eine Lösung von 412 mg (1,37 mMol) 3-Brom-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin in 40 ml Ethylether wurde mit 350 mg (0,64 mMol) 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid unter inerter Atmosphäre behandelt. Zu der Mischung wurde eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether (3,0 M, 1,4 ml) gegeben und danach, nach Abklingen der anfänglich exothermen Reaktion, die Mischung 18 Stunden auf 40ºC erhitzt. DSC zeigte eine unvollständige Reaktion an, so daß weitere 3,0 ml des Grignard-Reagenses (3,0 M) portionsweise zugesetzt wurden und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktion abgekühlt und durch Zugabe von jeweils 100 ml Wasser und Ether gequenscht, die Mischung in einen Scheidetrichter mit weiteren 300 ml Wasser und 200 ml Ammoniumhydroxid transferriert. Die Mischung wurde mit 600 ml weiterem Ether geschüttelt und die Schichten wurden sich trennen gelassen. Die Etherschicht wurde entfernt und getrocknet (Natriumsulfat), danach im Vakuum konzentriert, wobei 159 mg einer Mischung erhalten wurde, die teilweise durch Blitzchromatographie (Ethylacetat) gereinigt wurde. Weitere Reinigung der 3-Methylverbindung wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Waters-PrepPak-C-18-Säule erzielt. Homogene Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne konzentriert, wonach das Material noch einmal blitzchromatographiert wurde (Chloroform, bis zu 5 % Methanol) und das Hydrochloridsalz der Titelverbindung unter Verwendung von ethanolischer HCl hergestellt wurde: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N.HCl.0,4 H&sub2;O, 99,1 % nach HPLC.
Anal. ber.: N 5,02; C 73,18; H 6,60
gef.: N 5,03; C 73,48; H 6,63.

Beispiel 6

5-Methyl-3-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-iminhydrochlorid

Eine Mischung aus 100 mg (0,33 mMol) 3-Brom-10,11-dihydro-5- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, 20 mg (0,017 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0), 0,14 ml Triethylamin, 60 mg (0,5 mMol) phenylborige Säure und 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 12 h auf 100ºC aufgewärmt. Die Mischung wurde durch Kurzwegdestillation unter vermindertem Druck (0,05 mm, Badtemperatur 35ºC) zur Trockne konzentriert. Der nahezu schwarze Rückstand wurde in 10 ml verdünntem wäßrigen Ammoniak (50 ml) aufgenommen und mit drei 50 ml- Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml verdünntem wäßrigem Ammoniak gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde teilweise durch Blitzchromatographie mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, danach die geeigneten Fraktionen vereinigt und durch präparative HPLC unter Verwendung einer präparativen Kolonne Whatman ODS-3 durch Elution mit 3 % Methanol, 57 % Wasser und 40 % Acetonitril (Isochratie) weiter gereinigt. Die homogenen Fraktionen (gemäß HPLC) wurden vereinigt, zur Trockne konzentriert, wonach der Rückstand zwischen 50 ml 0,5 N Natriumhydroxid und 50 ml Chloroform verteilt wurde. Der Rückstand aus der Konzentration der Chloroformextrakte wurde in Ether gelöst und mit 1 ml 5,12 N ethanolischer Salzsäure angesäuert. Der weiße Niederschlag (56 mg) wurde gesammelt und getrocknet und ergab die Titelverbindung. C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N.HCl.0,5H&sub2;O; 99,95 % nach HPLC.
Anal. ber.: N 4,09; C 77,06; H 6,17
gef. : N 4,38; C 76,88; H 6,21.

Beispiel 7

17-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo-4,5)cyclohepta-1,2-a-naphthalin-7,12-imin

Schritt A: Herstellung von 7-Hydroxy-7-methyl-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin.
Zu einer Lösung von 7H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin- 7-on (1,75 g, hergestellt nach dem Verfahren von Bergmann et al., J. Org. Chem., 1963, 28, 3341) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurde eine Lösung von Methyllithium in Diethylether (8 ml, 1,4 M) gegeben. Nach 90 Minuten bei 0ºC wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Wasser (20 ml) gequenscht und die Reaktionsmischung mit Diethylether (2·75 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck unter Erhalt eines hellbraunen Öls (1,9 g) entfernt wurden.
Schritt B: Herstellung von 7-Hydroxylamin-7-methyl-7H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin Natriumacetat (5,7 g) und Dichloressigsäure (8,5 ml) wurden zusammen in Dichlormethan (8,5 ml) bei 0ºC 5 Minuten gerührt, danach mit Hydroxylaminhydrochlorid (4,8 g) versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde mehr Dichlormethan (17 ml) hinzugefügt und nach weiteren 30 Minuten das Produkt aus Beispiel 7, Schritt A (1,9 g). Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Ammoniaklösung (70 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das benötigte Produkt (2,04 g) in farbloser Form erhalten wurde. Die spektralen Daten stimmten mit der angenommenen Struktur überein.
Schritt C: Herstellung von 12-Hydroxy-7-methyl-12,13-dihydro- 7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,12-imin und 12-Hydroxy-7-methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,13-imin. Zu Xylol (100 ml) unter Rückfluß wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten das Hydroxylaminprodukt aus Beispiel 7B (1,9 g) in Xylol (100 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und das Lösungsmittel unter hohem Vakuum entfernt, wobei ein brauner Rückstand verblieb. Trituration mit Ethylacetat und Filtration ergab einen weißen Feststoff, der mit Methanol gewaschen und im Vakuumofen getrocknet wurde, wobei, als Mischung von Atropisomeren, 12-Hydroxy-7-methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,12-imin (0,72 g, 40 %) erhalten wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand, gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit 25 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, als weißer Feststoff erhalten, 12- Hydroxy-7-methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,13-imin (0,41 g, 26 %).
Schritt D: Herstellung von 7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,12-iminhydrochlorid. 12-Hydroxy-7-methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-a]naphthalin-7,12-imin (0,25 g) und Zinkstaub (0,3 g) wurden zusammen bei 65ºC in Eisessig (3 ml) 14 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein hellbraunes Öl verblieb. Dieses wurde in Ether (40 ml) gelöst und mit 1 N Natriumhydroxidlösung (2·25 ml), danach Wasser (1·25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer 5-molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gelöst, danach erneut konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,12-iminhydrochlorid (130 mg), Fp.> 250ºC (Zers.) erhalten wurde. PMR (freie Base) (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,03 (3H, s, CH&sub3;), 3,09 (1H, d, J = 16,9 Hz, H-11- endo), 3,77 (1H, dd, J = 16,9 und 5,6 Hz, H-11 exo), 4,91 (1H, d, J = 5,6 Hz, H-10), 7,08 (3H, m, aromatisch) . 7,30-7,45 (3H, m, aromatisch). 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz) und 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz) COSY-Spektren zeigten, daß H-6, H-7 und H-8 im 3-Protonenmultiplett mit Zentrum bei δ7,08 liegt, H-9 bei δ7,33 und H-4 bei δ7,50. Einstrahlung bei der Methylgruppe (δ 2,03) ergab einen n.O.E. bei H-4 (δ7,50) und H-6 (δ7,08), während Einstrahlung bei H-10 ein n.O.E. bei H-9 (δ7,33) ergab. Gefunden: C 73,81; H 5,78; N 4,19. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N.HCl.H&sub2;O erfordert: C 73,72; H 6,19; N 4,30 %.

Beispiel 8

7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalin-7,13-imin-hydrochlorid

12-Hydroxy-7-methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-a]naphthalin-7,13-imin (Beispiel 7, Schritt C, 300 mg) und Zinkstaub (370 mg) wurden zusammen in Eisessig (4 ml) 14 Stunden bei 65ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Danach wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand verblieb, der in Ether (50 ml) gelöst und mit 1 M Natriumhydroxidlösung (1·25 ml), Wasser (1·25 ml) gewaschen und danach getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum konzentriert wurde. Der erhaltene weiße Schaum wurde in einer 5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-a]naphthalin-7,13-imin-hydrochlorid (0,195 g), Fp. 208-210ºC, als weißer Schaum verblieb. PMR (freie Base) (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ2,02 (3H, s, CH&sub3;), 2,85 (1H, d, J = 16,8 Hz, H-11- endo), 3,54 (1H, dd, J = 16,8 und 5,4 Hz), H-11 exo), 5,28 (1H, d, J = 5,4 Hz, CH), 6,88 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,2, 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz) und 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz) COSY-Spektren zeigten H-1 bei δ6,88 und H-16 bei δ7,86. Einstrahlung bei H-10 (65,28) ergab einen n.O.E. für H-16 (δ 7,86).

Beispiel 9

2,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

2-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (hergestellt nach dem Verfahren von Dunn et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 1557) wurde in eine Mischung aus 2- und 8-Methyl-5-methyl-12-tert-butoxycarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminen umgewandelt, wie in Beispiel 1, Schritt D-H beschrieben. Trennung der Regioisomeren wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung einer C-18-Säule unter Elution mit CH&sub3;CN/H&sub2;0 (65:35) durchgeführt. Das 2-Methyl-Regioisomer wurde von der Schutzgruppe befreit, wie in Beispiel 1I beschrieben, und ergab 2,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10- imin-hydrochlorid, Fp. 185-195ºC. δ(360 MHz, CDCl&sub3;), 2,29 (3H, s, CH&sub3;), 2,33 (3H, s, CH&sub3;), 2,88 (1H, d, CHAHB), 3,99 (1H, dd, CHAHB), 5,25 (1H, d, CH) und 6,94-7,26 (7H, m, ArH). Gefunden: C 66,55; H 6,16; N 4,49. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N.2HCl erfordert: C 66,24; H 6,21; N 4,54 %. m/e 235 (M&spplus;). Die zugeordnete Regiochemie wurde durch n.O.E.-Studien bestätigt.

Beispiel 10

5,8-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

5,8-Dimethyl-12-tert-butoxycarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5,10-imin (abgetrennt aus dem 2-Methylregioisomer, wie in Beispiel 9 beschrieben) wurde von der Schutzgruppe befreit, wie in Beispiel 1H beschrieben, und ergab 5,8- Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, Fp. 190-195ºC. δ (360 MHz, CDCl&sub3;), 2,20 (3H, s, CH&sub3;), 2,31 (3H, s, CH&sub3;), 2,85 (1H, d, CHAHB), 3,94 (1H, dd, CHAHB), 5,28 (1H, d, CH) und 6,81-7,36 (7H, m, ArH). m/e 235 (M&spplus;). Die zugeordnete Regiochemie wurde durch n.O.E.-Studien bestätigt.

Beispiel 11

3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,]-cyclohepten-5,10-imin

Schritt A: Herstellung von 3-Carboxy-5-methyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

In einem mit Thermometer, Magnetrührer, Gummiseptum und mit einem Blasenzähler verbundenen Gaseinlaßrohr ausgestatteten 3-Halskolben wurden 500 mg (1,66 mMol) 3-Brom-5-methyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin in 10 ml THF, das zuvor über Natriumbenzophenonketyl destilliert worden war, gelöst. Die Lösung, bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt, wurde mit 2,45 ml (4,15 mÄq) einer 1,7 M-Lösung von tert-Butyllithium in Pentan behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei -78º wurde der Stickstoff durch aus Trockeneis generiertes und sublimiertes Trockeneis ersetzt, das auf dem Weg in das Reaktionsgefäß eine Drierit-Kolonne passierte. Nach einigen Minuten hatte sich ein umfangreicher weißer Niederschlag gebildet und wurde das Kühlbad entfernt. Rühren unter CO&sub2; wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden fortgesetzt, danach wurde 1 ml Wasser zugefügt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bis zu einer nahezu klaren Lösung in Wasser (20 ml) aufgeschlemmt, filtriert und alle ungelösten Feststoffe mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Der pH-Wert des klaren Filtrats wurde sorgfältig durch Zugabe von Eisessig auf 6,5 eingestellt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde mit Wasser gewaschen, dann mit Ether/ Acetonitrilmischungen, und ergab die Titelverbindung, 280 mg (64 %). PMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,87 (s, 3H, CH&sub3;), 2,66 (d, 1H, J = 17 Hz, C-11 exo H), 3,39 (dd, 1H, J = 17 und 5,6 Hz, C-11 endo H), 4,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz, C-10 H), 7,00-7,17 (m, 4H, Aryl) 7,33 (d, 1H, J = 6 Hz, Hl), 7,64 (dd, 1H, J = 7,8 und 1,5 Hz, H-2) und 7,83 (s, 1H, H-4).

Schritt B: Herstellung von 3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Die 3-Carboxyverbindung aus Schritt A (265 mg, 1 mMol) wurde in 25 ml absolutem CH&sub3;OH suspendiert, die Mischung mit 0,6 ml (5 mMol) Bortrifluoridetherat behandelt und die resultierende Lösung unter Rückfluß 18 Stunden gerührt. Entfernung des Lösungsmittels hinterließ einen Rückstand, der mit Ether-gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert wurde. Die vereinigten Etherextrakte wurden gewaschen (H&sub2;O, Salzlösung) und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und ergab 240 mg 3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin. PMR (CDCl&sub3;) δ 1,99 (s, 3H, CH&sub3;), 2,63 (breit s, 1H, NH), 2,80 (d, 1H, J = 17 Hz, C-11-exo H), 3,50 (dd, 1H, J = 17, 5,4 Hz, C-11 endo-H), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,72 (d, 1H, J = 5,4 Hz, C-10 H), 7,01-7,33 (m, 5H, Aryl) 7,77 (dd, 1H, J = 8 und 1,6 Hz, H-2) und 7,95 (d, 1H, J = 1,7 Hz, H-4).

Beispiel 12

3-Hydroxymethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (279 mg, 1,0 mMol) in einer Mischung aus Ether (20 ml) und trockenem THF (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Stickstoff bei 40ºC zu einer Suspension von 87 mg (2,3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml trockenem Ether gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden auf 55ºC erhitzt, danach 18 Stunden bei 25ºC gerührt. DSC (SiO&sub2;, CHCL&sub3;:CH&sub3;:NH&sub4;OH 90:10:1) zeigte an, daß die Reaktion vollständig war. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigtem wäßrigem Natriumxaliumtartrat gequenscht. Nach mehrstündigem Rühren wurde die Mischung filtriert und der weiße Feststoff mit Wasser gewaschen, danach mit Ether, wobei 3-Hydroxymethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10- imin (195 mg, 74 %), Fp. 215-217ºC erhalten wurde. Weiteres Produkt konnte aus der Ether-Waschflüssigkeit erhalten werden. Die Titelverbindung zeigte zufriedenstellende PMR- und hoch auflösende Spektren; für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO.0,5H&sub2;O:
Anal. ber.: N 5,38; C 78,43; H 6,97
gef.: N 5,28; C 78,53; H 6,87.

Beispiel 13

Tablettenzubereitung

Tabletten mit jeweils 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 und 100,0 mg der folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie nachstehend erläutert:
5,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
3,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
3-Hydroxymethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin. Tabelle der Dosierungen mit 1 bis 25 mg Wirkstoff Menge-mg Wirkstoff Mikrokristalline Cellulose Modifizierte Maisspeisestärke Magnesiumstearat Tabelle für Dosierungen mit 26 bis 100 mg Wirkstoff Menge-mg Wirkstoff Mikrostalline Cellulose Modifizierte Maisspeisestärke Magnesiumstearat
Der gesamte Wirkstoff, Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt und zu einer Paste mit 10 % Maisstärke granuliert. Das resultierende Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit der verbleibenden Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Granulat wird dann zu Tabletten mit 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100,0 mg Wirkstoff pro Tablette verpreßt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin eines von R¹, R², R³ und R&sup4; eine Gruppe der Formel -R oder -CO&sub2;R darstellt und die verbleibenden Gruppen R¹ R², R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -R oder -CO&sub2;R darstellen, worin

R eine Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, welche Gruppe mit einer aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl ausgewählten Gruppe substituiert sein kann, und Gruppen der Formel -CONRaRb und -NRa.CORb, worin Ra und Rb unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen, oder

R¹, R², R³ und R&sup4; zusammengenommen den Rest eines gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings darstellen, dessen R¹/R²- oder R³/R&sup4;-Kohlenstoffkette 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Fluor oder eine Gruppe der Formel -R, wie vorstehend definiert, darstellen;

R&sup7;Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt und

R&sup8; Methyl oder Ethyl darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin eines von R¹ bis R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl darstellt und die verbleibenden Gruppen R¹ bis R&sup4; Wasserstoff oder Halogen darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² oder R³ und R&sup4; zusammengenommen den Rest eines gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings darstellen, dessen R¹/R²- oder R³/R&sup4;-Kohlenstoffkette 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist.

4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl darstellt und R&sup6; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R&sup7; Wasserstoff darstellt und R&sup8; Methyl darstellt.

6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Substituent R¹ bis R&sup4; der Formel -R oder -CO&sub2;R in der 3- oder 7-Stellung des Benzorings angeordnet ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus

5,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin;

5,9-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin;

3,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin;

1,5-Dimethyl-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin;

5-Methyl-3-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;

7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-a]naphthalen-7,12-imin;

7-Methyl-12,13-dihydro-7H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-a]naphthalen-7,13-imin;

2,5-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin;

5,8-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,10-imin;

3-Methoxycarbonyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;

3-Hydroxymethyl-5methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin sowie Salze davon.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten enthält.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eiens Medikaments zur Behandlung von Krämpfen und/oder neurodegenerativen Erkrankungen.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches umfaßt:

(A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup5; Wasserstoff oder eine Gruppe -R ist und R&sup6; Wasserstoff ist:

die Reduktion einer N-Hydroxyverbindung der Formel (II):

worin R¹bis R&sup4; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup5;Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -R, wie in Anspruch 1 definiert, darstellt, gefolgt von, wenn R&sup7; von Wasserstoff verschieden ist, der Alkylierung des dadurch erhaltenen Produkts; oder

(B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup8; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder Methyl ist:

den Ringschluß eines 10-NHX-5-(=CHR&sup9;)-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cycloheptens (worin X in der Gruppe R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert oder eine Schutzgruppe ist) durch Behandlung mit einer starken Base, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe; oder

(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens eines von R¹ bis R&sup4; eine Gruppe -R darstellt:

die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)

worin R&sup5; bis R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind, eines von R¹¹, R¹², R¹³ R¹&sup4; Wasserstoff darstellt und die verbleibenden Gruppen R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup4; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -R, wie in Anspruch 1 definiert, darstellen, mit einem Reagens, das Wasserstoff durch die Gruppe -R ersetzt;

(D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens eines von R¹ bis R&sup4; eine Gruppe der Formel -CO&sub2;R darstellt:

die Metallierung einer Verbindung der Formel (IV), wie vorstehend definiert, die Behandlung des resultierenden Anions in situ mit Kohlendioxid und die anschließende Veresterung der resultierenden Carbonsäure nach Standardverfahren; oder

(E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup5;Wassrstoff darstellt:

die Behandlung der N-Hydroxyverbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, worin R¹&sup5; Wasserstoff ist, mit Manganacetat, die Reduktion des dadurch erhaltenen Produkts und, wenn R&sup7; von Wasserstoff verschieden ist, die Alkylierung des resultierenden Produkts; oder

(F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup6; Hydroxy darstellt:

die Reduktion der entsprechenden 11-Oxoverbindung, worin das Stickstoffatom geschützt ist, die Abspaltung der Schutzgruppe des Stickstoffatoms und, falls erwünscht, die Auftrennung des dadurch erhaltenen Produkts in seine individuellen endo- und exo-Isomeren nach herkömmlichen Techniken; oder

(G) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup5; Fluor ist:

die Behandlung der entsprechenden 10-Hydroxyverbindung mit Diethylaminoschwefeltrifluorid; oder

(H) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sup6; Fluor ist:

die Behandlung des Aziridins der Formel (V):

worin R¹ bis R&sup5; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Fluorwasserstoff in Gegenwart von Pyridin;

wobei auf jeden der vorstehenden Prozesse, falls erwünscht, die Umwandlung, wo angebracht, einer anfangs erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, unter Verwendung an und für sich bekannte Verfahren folgt;

auf jeden der oben genannten Prozesse, falls erwünscht, die Umwandlung der anfangs erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ihr Salz oder die Umwandlung eines anfangs erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (I) oder in ein weiteres Salz davon folgt; und

beliebige reaktive Gruppe eines beliebigen in den oben genannten Reaktionen betroffenen Moleküls über die Dauer dieser Reaktionen mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt sind, wobei die Schutzgruppen anschließend unter Verwendung an und für sich bekannter Verfahren entfernt werden.

12. Verbindung der Formel (II):

oder ein Salz davon, worin R¹ bis R&sup4; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup5; wie in Anspruch 11 definiert ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 12 durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel (III)

worin R¹ bis R&sup4; und R&sup8; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup5; wie in Anspruch 11 definiert ist.

14. Verbindung der Formel (III):