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DE1470314A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-Dibenzo-Cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-Dibenzo-Cycloheptenen

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Publication number
DE1470314A1
DE1470314A1 DE19641470314 DE1470314A DE1470314A1 DE 1470314 A1 DE1470314 A1 DE 1470314A1 DE 19641470314 DE19641470314 DE 19641470314 DE 1470314 A DE1470314 A DE 1470314A DE 1470314 A1 DE1470314 A1 DE 1470314A1
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DE
Germany
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aza
compound
acid
dibenzo
methyl
Prior art date
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Granted
Application number
DE19641470314
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English (en)
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DE1470314B2 (de
DE1470314C3 (de
Inventor
Villani Frank J
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scherico Ltd
Original Assignee
Scherico Ltd
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Publication date
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Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of DE1470314A1 publication Critical patent/DE1470314A1/de
Publication of DE1470314B2 publication Critical patent/DE1470314B2/de
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Description

  • VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-SUBSTITU-IERTEN AZA-DIBENZO-CYCLOHEPTENEN Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen die aza-Dibenzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung und neue dabei auftretende Zwischenprodukte.
  • Die Endprodukte der Erfindung sind aza-Dibenzocycloheptenderivate der folgenden allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Die punktierte Linie in Formel I bedeutet eine fakultative Doppelbindung; A stellt ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9 (vorzugsweise 7 und/oder 8) dar: Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Aethyl), Trifluormethyl, Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy), Hydroxy und Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy);' 'B stellt diejenige Gruppierung von Atornen dar, die erforderlich ist, um zusammen mit den KohlEnrjoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden; und Z stellt eine der Gruppierungen dar. In diesen Gruppierungen stellt U einen einwertigen Rest dar, der eine Aminogruppe enthält, deren Stickstoffatom vom C-5 des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z.B. 7- oder 4-Piperidyl oder V ist ein zweiwertiger Rest, der eine Aminogruppe enthält, deren Stickstoffatom vom C-5 des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z.B.
  • 5- oder 4-piperidylìden oder und W ist H oder OH. R1 und R2 sind dabei unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl oder bilden gemeinsam eine solche Gruppierung,.-sie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring zu ergeben, dessen Ringglieder abgesehen vom-vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoffatome sind, ausser einem, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sein kann; und X und Y bedeuten Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen.
  • Die Verbindungen der obigen Formel I sind im wesentlichen i'Endprodukte", obwohl, wie später beschrieben worden wird, einige iieicrr t'Endprodukte't ausserdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer "EndprodLkte" nUtzlich sind.
  • Die Erfindung betrifft ausserdem wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Diese Zwischenprodukte sind ebenfalls aza-Dibenzocycloheptenderivate -und werden durch die folgende allgemeine Formel II charakterisiert, worin die punktierte Linie, A und B die oben erviähnte Bedeutung haben und Q entweder (H,H) oder Sauerstoff bedeutet.
  • Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die "Chemical Abstracts" für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel I* für 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d[-cyclohepten, eines der bevorzugten erfindungsgemässen Endprodukte, als Beispiel: Formel I umfasst die entsprechenden l-aza-, 2-aza-5 3-aza-, und 4-aza-Analogen, die alle unter die gegebene Definition von B fallen. Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nach Formel I, bei denen W gleich Hydroxyl ist, im weiteren gelegentlich als "Hydroxylverb indungen" oder als "Carbinole", solche, bei denen W gleich Wasserstoff ist, gelegentlich als "gesättigte Verbindungen" und solche, die einen doppelt gebundenen Substituenten V enthalten, gelegentlich als "ungesättigte Verbindungen" oder als"Alkylidenverbindungen" bezeichnet.
  • Der Substituent U, wie oben definiert, umfasst eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsubstituenten. - Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl und 4-Piperidyl, welche Bezeichnungen substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl-(vorzugsweise -Methyl-) 3-piperidyl und N-niedrig-Alkyl-(vorzugsweise -Methyl-) 4-piperidyl umfassen sollen. -Unter die Definition von U fällt ebenfalls die Gruppierung wobei X ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Typische Vertreter solcher Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad- oder verzweigtkettiges,zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie Aethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Octylen, Phenylenpropyl, ist, dessen eine freie Bindung mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems und dessen andere freie Bindung mit der -Gruppe verbunden ist, sowie diejenigen, bei denen Ä ein cycllscnes zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie Cyclohexylen, Cyclohexylenmethyl und dergleichen ist, welches in ähnlicher Weise mit dem tricyclischen System und der Aminogruppe verknüpft ist.
  • Der Substituent V ist eine doppelt gebundelle Gruppen deren Definition genau der von U entspricht, ausgenommen, dass dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der 5-Stellung des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung durch eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Vertreter für V können der obigen Aufzählung von Beispielen für U entnommen werden.
  • Der Substituent umfasst NH2, niedrig-Alkylamino (vorzugsweise Methylamino) und Di-niedrig-altylamino vorzugsweise Dimethylamino), Hydroxyalkylamino (z .B. ß-Hydroxyäthylamino), Bis-(hydroxyalkyl)-amino rz. B. Bis-((3-hydroxyäthyl )-amino3, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazino tunter Einschluss substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z.B.
  • 4'-Methylpiperazino, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z.B. 4'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino, niedrig-Alkanoyloxyalkyl-, z.B. 41 -(ß-Acetoxyäthyl)piperazino, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-, z.B. 4' -(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino und dergleichen].
  • Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbcitung als die freien Basen. Dementsprechend werden die pharmazeutisch anwendbaren Salze der oben erwähnten freien Basen als in die Erfindung eingeschlossen betrachtet.
  • Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfon-, Weise, Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, $Schwefel-, $Salpeter-, Phosphorsäure und dergleichen ableiten.
  • Die Verbindungen der Forinel I unter Einschluss der besagten lze, rind durch ihre Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenuberempfindlichkeit nützlich.
  • Innerhalb der Klasse-von Verbindungen, die durch Formel I umfasst werden (d.h. den "Carbinolen", den "gesättigten Verbindungen" und den l'Alkylidenverbindungen"der l-aza-, 2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Reihe), haben einige grössere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von WirksamKeit und Nützlichkeit.
  • Zum Beispiel zeigen die 4-aza-Verbindungen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren; diejenigen Verbindungen, bei denen V gleich Piperidyliden ist, zeigen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei denen V Dimethylaminopropyliden ist, wogegen die letztgenannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von grösserem Interesse zu sein scheint; Verbindungen, die eine 3-aza-Gruppierung haben, scheinen ausserdem eine blutdrucksenkende Wirkung zu haben; die " t'Hydroxylverbindungen"-und die "gesättigten Verbindungen" scheinen ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, aber in geringerem Ausmass; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen 2ubeleitungen, die die entsprechende Substanz in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden.
  • Die Zubereitungen können fest sein, wie e.B. Tabletten oder Kapsoln, oder sie können flüssig sein, wie z.B. Sirupe, Eiixire, Emulsionen und Injektionslösungen. In den Rezepturen der pharmazeutischen Zubereitungsformen werden im allgemeinen Trägerstoffe we Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummis, Polyalkylenglykole und Vaseline verwendet.
  • Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen Zusammensetzungen hängt von der Art und Schwere und den individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Falles ab und wird durch den behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von ungefähr O,l'bis 15 mg pro kg Körpergewicht und Tag die praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von ungefähr 0,1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und Tag für die bevorzugte Form des aktiven Ingredienz gilt.
  • In seinen bevorzugten Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestandteil deshalb üblicherweise in Mengen von ungefähr 5 bis 150 mg vor.
  • Die Endprodukte der Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese ihrer Desaza-analogen, d.h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des tricyclischen Systems der Formel I enthalten, bekannt sind.
  • Vorzugsweise werden sie aus Zwischenprodukten nach der obigen Formel II, dadurch hergestellt, dass deren Gruppierung durch die oben definierte Gruppe Z ersetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel 1, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch anwendbares Salz umgewandelt wird. Die Einführung von Z an Stelle von werden, dass sinne Verbindung der kann dadurch erreicht allgemeinen Formel II' mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V=T2 umgesetzt wird, wobei in den Formeln die punktierte Linie, A, B und V wie oben definiert sind, ausser dass ein gegebenenfalls am Stickstoff der Aminogruppe von V befindliches Wasserstoffatom erforderlichenfalls durch Substitution mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, wie der Benzylgruppe, geschützt ist, und von T1 und T2 das eine ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung darstellenß (worin Me den metallhaltigen Teil einer Organometallverbindung, wie z.B. -Mg-Halogen, Zn/2, ein Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium oder Kalium*, oder den entsprechenden pbosphorhaltigen Tzil einer Verbindung vom Wittig-Typ bedeutet) oder das eine und das andere
    "Halogen
    ist; dass ein so gegebenenfalls gebildeter Organometallkomplex hydrolysiert und eine so erhaltene Hydroxylverbindung entweder, falls zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I erforderlich oder falls gewünscht, zur entsprechenden 5 (1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung reduziert wird; dass eine unmittelbar oder durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung gewünschtenfalls zu der 10(11)- und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert wird; und dass die durch eine oder mehrere der vorstehenden Stufen erhaltene Verbindung der allgemeinen *andere denkbare Reste sind z.B. Hg/2 und Cd/2 Formel I gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen wird: (i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11); (11) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen; (iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
  • Eine gewöhnlich bevorzugte Ausführungsform der vorstehenden Herstellungsweise besteht im wesentlichen darin, ein 5-Ketoaza-dibenzocycloheptenderivat (IIA), bei dem A und B wie oben definiert sind, mit einer Organometallverbindung U-Me umzusetzen, worin U wie oben definiert ist und Me den metallhaltigen Teil einer Organometailverbindung (z.B. -Mg-Halogen, Zn/2 oder ei Alkalimetallatom wie Lithium, Natrium oder Kalium) oder den entsprechenden phosphorhaltigen Teil einer Verbindung vom Wittig-Typ darstellt ; und den dadurch gegebenenfalls gebildeten Komplex zu hydrolysieren. (Bei Verbindungen vom Grignard-Typ, wie N-Methyl-4-piperidylmagnesiumhaliden, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Broml) Diese Reaktion kann im wesentlichen durch die folgende Reaktionsgleichung zusammengefasst werden: worin A, B, U, Me und die punktiert Linie wie oben definiert sind. [Eine Ausnahme ist diejenige Ausführungsform, bei der eine Verbindung vom Wittig-Typ verwendet wird; hier entsteht direkt die entsprechende 5(1')-ungesättigte Verbindung (13).) Diese Reaktion ist auf die Herstellung solcher Carbinole der Formel IA beschränkt, bei der der Substituent U mindestens drei Kohlenstoffatome zwischen der Aminogruppe und der 5-Stellung des tricyclischen Systems enthält. Bei dieser Reaktion muss eine freie primäre oder sekundäre Aminogruppe vor der Bildung der Organometallverbindung geschützt werden. Vorzugsweise erfolgt ein solcher Schutz durch Benzylierung. Das Carbinol (IA), das so gebildet wird, enthält demzufolge die Benzylblockierungs gruppe, welche, falls gewünscht, in bekannter Weise leicht abgespalten werden kann, wie z.B. durch katalytische Hydrierung an Pd/C, um die entsprechende primäre oder sekundäre Aminogruppe zurückzubilden. Um z.B. das 5-Hydroxy-5-(t-aminopropyl)-l-aza-10, 11-dShydro-5H-dibenzo-5a, d]-cyclohepten herzustellen, verwendet man als Organometallverbindung zweckmässig Dibenzylaminopropylmagnesiumbromid, welches, wenn es mit dem geeigneten Keton kondensiert wird, das 5-Hydroxy-5-(γ-dibenzylaminopropyl-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ergibt, das dann seinerseits zum 5-Hydroxy-5-(γ-aminopropyl)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten debenzyliert wird.
  • In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-(γ-methylaminopropyl)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten vom entsprechenden Keton und dem Benzylmethylaminopropylmagnesiumbromid ausgehen und das zunächst erhaltene 5-Hydroxy-5-(γ-benzylmethylaminopropyl)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten zu der gewünschten Verbindung debenzylieren.
  • Am besten wird das Zwischenprodukt (IIA) entweder in fest (vorzugsweise fein gepulverter) Form oder gelost in einen inerten Lösungsmittel zu einer Lösung der Grignard-Verbindung U-Mg-Halogen in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aether, Benzol, Tetrahydrofuran oder dergleichen, zugegeben. Typische Grignard-Verbindungen sind N-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid, Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid und dergleichen, die in bekannter Weise aus Magnesium und dem entpsrechenden Aminoalkylhalid erhalten werden können. Das Rcaktionsgemisch kann erhitzt werden, vorzugsweise unter Rückfluss. Nach Abschluss der Kondensation wird das Kondensationsprodukt der Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungcn, wie z.B. durch Ammoniumchlorid. Das entstehende Carbinol (IA) kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit cincm niit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z,B. Aether, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder dergleichen, isoliert werden. Es kann in eines seiner Salze Ubergeführt werden.
  • Die Carbinole (IA) kunnen dehydratisiert werden, um die entsprechenden exocyclisch ungesättigten Verbindungen (IB) -das sind solche Verbindungen, bei denen Z die Bedeutung C=V hat - zu ergeben. Die Dchydratisierung kann verhältnismässig leicht dadurch erreicht werden, dass das Carbinol (i4) mit bekannten Dehydratisierungsrnitteln, wie alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäuren wie der Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Alkali pyrosulfaten oder anderen, ähnlich wirkenden Mitteln erhitzt wird. Die ungesättigten Produkte (IB) können als freie Basen oder in Form ihrer Salze isoliert werden. Die Piperidylidenverbindungen dieser Klasse sind bei der Behandlung von Allergien besonders nützlich. Die ungesättigten Verbindungen (113) können z.I3. katalytisch zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen (IC) - d.h Verbindungen der Formel I mit Z gleich - hydriert werden. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium durchgeführt. Diese Reduktion ist nicht selektiv, und falls das gewünschte Endprodukt eine zusätzliche Aethylendoppelbindung, wie z.B. die 10,11-Doppelbindung, cnthalten soll, wird eine andere Verfahrensweise angewendet, wie weiter unten beschrieben wird.
  • Die gesättigten Verbindungen (IC) sind ausserdem durch direkte "Alkylierung"der entsprechenden Verbindungen (IIB) der Formel II, mit Q gleich (H,H) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhältlich:
    Halogen A ~g zu B
    basisch Kon-
    (1113) densations-H (IC)
    mittel
    In dem voranstehenden Reaktionsschcma haben die Substituenten A, B, U und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben.
  • Diese Reaktion besteht in der Kondensation eines organischen Halids (vorzugsweise Chlorids oder Bromids), welches den Substituenten U trägt, mit einem geeigneten aze.-Dibenzocyclohepten (IIB). Die Reaktion wird zweckmässig in einem flussigem Ammoniak (bevorzugt), inerten Lösungsmittel, wie# Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei Ruckflusstemperatur und in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Natrium- oder Kaliumamid, ausgeführt. Typische Vertreter der Halidc, welche in dieser Reaktion verwendet werden können, sind γ-Dimethylaminopropylchlorid, ß-Dimethylaminoäthylchlorid und dergleichen. Die Reaktionsprodukt kn durch Neutralisation der Mischung mit Mineralsäure und anschliessende Behandlung mit wässrigem Alkali sowie Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert werden.
  • Diese Methode ist von besonderem Wert, weil sie die Herstellung von gesättigten Verbindungen" (IC), die eine 10, 11-Doppelbindung haben, gestattet; aber sie kann ebenso zur Herstellung von l0,11-Dihydro-5(1')-gsättigten Verbindung angewendet werden.
  • Ein g, der diejenigen ungesättigten Verbindungen (IB) leicht zugänglich macht, bei denen die Gruppe V nur zvoCi Kohlenstoffatome zwischen dem Aminoteil und der 5-Stellung des tricyclischen Systems hat, der aber ebenso für die Herstellung der entsprechenden gesättigten Verbindungen (IC) mit entsprechend beschränktem U anwendbar ist, besteht darin, dass zuerst ein 5-Keco-aza-dibenzocyclohepten (IIA) mit einem Bromessigsäureester (vorzugsweise Bromessigsäureäthylester) in Gegenwart von Zink kondensiert wird (die bekannte Reformatsky-Kondensation) wobei man folgendermavsen zu einem Carbalkoxymethyl-Zwischenprodukt III gelangt; In dem voranstehenden Reaktionsschama haben A, B und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nerten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol unter Rückfluss ausgeführt, und das Produkt, III, wird daraus nach bekannten Methoden isoliert. Der Ester, III, wird dann einer Dehydratisierung, z.B. durch Erhitzen mit Thionylchlorid, unterworfen und das so erhaltene exocyclischungesättigte Analoge, IV, durch Behandlung mit Säure oder Alkali zur entsprechenden Carbonsäure, V, verseift. Diese wird in ein Amid, VI, übergeführt, indem man zuerst mittels Thionylchlorid das Säurechlorid bildet und anschliessend mit einem Amin HNR1R2 umsetzt, bei dem R1 und R2 wie oben definiert, aber vorzugsweise nicht Wasserstoff sind. Diese Folge von Reaktionen ist in dem folgende Schema dargestellt; der Einfachheit halber wird nur die 5-Stellung des tricyclischein Systems gezeigt:
    C Dehydi:ati-sierung C Verseifung
    HO \ H2COOR CHCOOR
    (iii) (iv)
    1) +SOCl ¾
    \cm 1) +soci C
    II
    HCOOH 2) +Ht ! RlRo HCONR1R2
    (v) (VI)
    Selektive Reduktion der Amidgruppe von VI, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, ergibr die "ungesättigte Verbindung' (IBa), die zu der "gesättigten Verbindung" (ICa) hydriert werden kann, z.B. durch katalyti. sche Hydrierung an Palladium.
  • Das wesentliche Merkmal dieses Verfahrens ist demgemäss die Reduktion der Ketogruppe der oben abgebildeten Teilformel VI.
  • IBa urid ICa sind typische Vertreter solcher Verbindungen der Formel I, ei denen zci Kohlenstoffatome die Aminogruppe -NRRO von der 5-Stellung des tricyclischen Systems trennen.
  • Die letzte Stufe, d.h. die katalytische Hydrierung, ist nicht sclektiv, und ausser der Sättigung der exocyclischen Doppelbindung werden dabei auch eventuelle weitere Aethylendoppelbindungen, wie z.B. eine 10,11-Doppelbindung, hydriert.
  • Eine weitere Methodc zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IB und IC beruht darauf, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IIB, z.B. 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, 2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und deren 10,11-Dehydroanaloge, zunächst in ein rcaktionsfähiges Derivat, wie das 5-Lithiumderivat umzuwandeln tz. B. durch Reaktion mit Butyllithium in Aether bei niedrigen Temperaturen (-40°C)]. Umsetzung eines solchen Derivates mit einer Verbindung des Typs O=V, bei dem V wie oben definiert ist, z.B. mit N-Methyl-4-piperidon in Aether, ergibt ein Kondensationsprodukt des durch die fallende Formel VII vcranschaulichten Typs: Dehydratisierung von VII oder des. entsprechenden Analogen, vorzugsweise durch Umwandlung in den Essigsäureester (z.B. mit Essigsäureanhydrid) und anschliessende Pyrolyse, führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IB, weiche zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IC reduziert werden kann.
  • Die bisherige Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigte lauter Verfahren, in denen als massgebliches Zwischenprodukt ein solches der allgemeinen Formel II auftritt, und zwar als unmittelbarer oder fast unmittelbarer Vorläufer des Endproduktes, wobei im wesentlichen die Substituenten U, V und W in das vorgebildete tricyclische System des Zwischenproduktes II durch Reaktion an dessen 5-Stellung eingeführt werden. Vor näheren Ausführungen über weitere mögliche Synthesen der Endprodukte der allgemeinen Formel I erscheint es daher wünschenswert, Methoden zur Herstellung der Zwischenprodukte nach der allgemeinen Formel II, d.h. von l-aza-5H-Dibenzo-(a,d3 cyclohepten, 2-aza-5H-Dibenzo- Ua,d -cyclohepten, @-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten, 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten, ihren 10,11-Dihydroanalogen, den 5-Ketoanalogen aller vorstehend genannten Verbindungen und entsprechenden Verbindungen, die einen weiteren Substituenten A in dem Benzolring haben, zu beschreiben. Vertreter dieser letzten Gruppe sind zum Beispiel 4-aza-7-Chlor-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, sein 5-Ketoanaloges und die 10,11-Dihydroderivate beider, ferner die entsprechenden 7- und 8-Bromanalogen, 7- und 8-Methylanalogen und dergleichen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IIA können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden. Bevorzugt ist die intramolekulare Priedel-Crafts-Cyclisierung einer ortho-Styryl-oder ortho-Phenyläthyl-pyridincarbonsäure (VIII) entsprechend dem folgenden Rcaktionsschema: In dem voranstehenden Schcma haben A, B und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben. Die Cyclisierung der orthosubstituierten Pyridincarbonsäure (VIII) wird vorzugsweise durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure in einem Temperaturbereich von ungefähe 100 bis 160°C ausgeführt, wodurch das Keton IIA gebildet wird: Die Wahl der Pyridin carbonsäure bestimm+, welchcs besondere Isomer gebildet wird.
  • Wenn man z.B. von einet Verbindung VIIIA, wie 3-Styrylpicoliasäure oder 3-Phenyläthyl-picolinsäure, ausgeht, dann Wird ein 4-aza-Keton (IIAd) gewonnen: In ähnlicher Weise werden, wenn man von 4-Styryl oder 4-Phenyläthylnikotinsäuren (VIIIB) ausgeht, die entsprechenden 3-aza-Ketone (IIAc) gewonnen; aus 3-Styryl- oder 3-Phenyläthylisonikotinsäuren (VIIIC) werden die 2-aza-Ketone (IIAb) erhalten; und aus 2-Styryl- oder 2-Phenyläthylnikotinsäuren tIIID) werden l-aza-Ketone (IIAa) erhalten. obe Die) gezeigte Cyclisierung erfolgt an freien Pyridincarbonsäuren (VIII). Andere und gleichwertige Methoden sind für den Fachmann naheliegend. So kann die Säure durch eines ihrer funktionellen Derivate ersetzt werden, wie einen entsprechenden Ester, ein Amid, Nitril oder ein isomeres Lacton; oder die Carbonsäure kann zuerst, z.B. mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid, in ein Säurehalid, z.B. -chlorid, umgewandelt werden, das dann durch Behandlung mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, wie Aluminiumchlorid, zur entsprechenden Verbindung gemäss Formel IIA cyclisiert wird. Die Cyclisierung wird im allgemeinen entsprechend den Standardmethoden der Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, nämlich indem man die Mischung in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Petroläther, Benzol* und dergleichen, erhitzt und das cyclisierte Produkt daraus isoliert. - Andere Derivate *) Benzol kann, genau genommen, in einer Friedel-Crafts-Reaktion nicht als "inert" bezeichnet werden; praktisch kann es jedoch in dem vorliegenden Fall als inert betrachtet werden. der Pyridincarbonsäuren (VIII), wie gewisse Lactone, die weiter unten durch Beispiele erläutert sind, können in gleicher Weise als Ausgangsverbindungen für die Cyclisierung zu den Zwischenprodukten IIA verwendet werden.
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenyläthylpyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII können nach bekannten Methoden, wie z.B. durch katalytische Hydrierung, aus den entsprechenden Styrylpyridincarbonsäuren erhalten werden oder durch unabhängige Synthesen, wie weiter unten auseinandergesetzt wird. Wie gezeigt wird, werden in gewissen Fällen die 10,11-ungesättigten cyclischen Ketone (IIA) vorzugsweise aus den 10,ll-Dihydroanalogen durch Dehydrierung mit Selendioxyd oder andere Methoden, die zum gleichen Ergebnis führen, wie z,B, Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Bromierung im Sonnenlicht, gefolgt von Dehydrohalogenierung mittels Triäthylamin, alkoholischem Kaliumhydroxyd oder anderen bekannten Dehydrohalogenierungsmitteln, hergestellt.
  • Im besonderen werden die l-aza-Ketone (IIAa) vorzugsweise nach einer der Varianten dos folgenden Reaktionsschemas hergestellt:
    %}OYA Y)Y
    0
    (IX) lXl O (x)
    + ½ P + 12
    In WEL in Essig-
    /lsSure t
    1 Pol;yI
    /a pho~4äure
    2' kataly-
    A A tische A
    ung
    o ung l O
    0
    (VtIIDb itpho s port säure (VIIIDa)
    Po Iphorsäure ß
    phors äure
    (IIAaß) tIIAua)
    (Iaa)
    In dem voranstehenden Schema wird die Reaktion zwischen X und einem 2-Methyl-nikotinsäureester (IX), wie 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, in siedendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss ausgeführt und ergibt ein Lacton (XI). Dieses kann durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure direkt in das entsprechende cyclische Keton (IIAaa) umgewandelt werden. Es kann aber auch indirekt über eine 2-Styryl-nikotinsäure VIIIDa in das cyclische Keton (IIAaa) überführt werden, wie oben gezeigt. - Reduktion des Lactons (XI) mit Phosphor und Jod in Wasser (oder mit 57%iger Jodwasserstoffsäure und Phosphor) oder Reduktion der 2-Styryl-nikotinsäure (VIIIDa) ergibt d die entsprechende 2-Phnylathyl-nikotinsäure (VIIIDb). Diese wird bei Erhitzen mit Polyphosphorsäure in das 10,11-Dihydroanaloge (IIA) von IIaa umgewandelt.
  • In der voranstehenden Reaktion ist die chemische Umwandlung von IX in XI für A gleich H seit langem bekannt, sie ist aber hier angeführt, um eine Basis für die Herstellung solcher cyclischen Ketone (IIAaα) und ihre. lO,ll-ihydroanalogen (IIAaß) zu bilden, bei denen A nicht Wasserstoff ist.
  • Die 2-aza-Ketone (IlAb) werden vorzugsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
    0
    HBrT'
    > CH3
    (xvi)
    SeO2
    Pyr id iu
    -OH
    0
    (VIIICb) (IIAbß)
    In dieser Reaktionsfolge wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII), wie z.B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, mit einem phenylacetonitril (XIII), vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie eines Alkalimetallalkoxyds, z.B.
  • Natriumäthoxyd in Aethanol, kondensiert unter Bildung des entsprechenden Ketonitrils (XIV); es können jedoch auch andere Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumhydroxyd in Benzol oder Toluol als Lösungsmittel, verwendet werden Umwandlung in das Keton XV, wird durch Erhitzen von XIV mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Bromwasserstoffsäure, erreicht. (Wahlweise kann diese Stufe durch Erhitzen von XIV mit konzentrierter Schwefelsäure durchgefUtrt werden, wobei das entsprechende Säureamid ensteht, izalches hydrolysiert und decarboxyliert werden kann, indem zu der Reaktionsmischung Wasser hinzugefügt und das Erhitzen fortgesetzt wird.) Reduktion des Ketons CXV) erfolgt vorzugsweise durch die wohlbekannte Wolff-Kishner-Reaktion, wobei XV mit Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie Trimethylenglykol in Gegenwart von Alkali, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, erhitzt wird. An Stelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit in Dioxan bei 1600C unter ungefähr 100 Atmosphären Druck erfolgen. Diese Reduktion ergibt ein 3-Phenyläthyl-4-methylpyridin, XVI. Diese Verbindung kann durch Oxydation, z.B. mit Selendioxyd in Pyridin, in die entsprechende 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure (vIIICb) umgewandelt werden, welche bei Erhitzen mit Polyphosphorsäure zum entsprechenden Keton IIAbß cyclisiert.
  • Selbstverständlich ergibt ein para-substituiertes Phenylacetonitril (XIII) schlussendlich ein cyclisches Keton (IIAb), das besagten Substituenten in 7-Stellung enthält. Aus einem meta-substituterten Phenylacetonitril (XIII) wird eine Mischung von Ketonen (IIAbß) erhalten, von denen das eine den Substituenten in 6-Stellung und das andere in 8-Stellung enthält. Diese Ketone können entweder in dieser Endstufe getrennt werden, oder die in einem beliebigen Stadium der Reaktionsfolge vorliegenden isomeren Zwischenprodukte können nach Standardmethoden, wie fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt werden.
  • Das lO,ll-Dehydroanaloge (IIAba) von IIAbß wird vorzugsweise aus diesem durch Dehydrierung, z.B. mittels Selendioxyd in Pyridin oder durch Behandlung von IIAbn mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung des gebildeten Zwischenproduktes hergestellt. Um die 3-aza-Ketone (IIAc) herzustellen, wird vorzugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet:
    H
    CH3j O=C
    -OR > 8-OR
    (xII) (X)/tVIIIBa')
    1) Hydrierung (Pd/C)
    2) Hydrolyse
    A Polyphosphor-
    säure A
    6-OH
    (VIIIBb) (IIAc.p)
    Dabei wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII), wie z.B.
  • 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, dieselbe Ausgangsverbindung, die in dem obigen bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 2-aza-Reihe verwendet wird; mit X in siedendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss zu einem 4-St-yrylnikotinsäureester, (VIIIBat) umgesetzt. Dessen Reduktion, vorzugsweise katalytisch,z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, und anschliessende Hydrolyse der Estergruppe ergeben eine 4-Phenyläthyl-nikotinsäure (VIIIBb), welche durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zu dem entsprechenden 3-aza-Keton (IIAcß) cyclisiert wird. Die 10, 11-Dehydroanalogen (IIAca) von IIAcß werden entweder durch Dehydrierung des Ketons (IIAcß) selbst, wie oben beschrieben, oder durch Hydrolyse von VIIIBat zu der entsprechenden freien Carbonsäure (VIIIBa) und deren Erhitzen mit Polyphosphorsäure hergestellt. Wenn die Cyclisierung bei erhöhten Temperaturen im Bereich von ungefähr 190°C durchgeführt wird, wird vorwiegend IIAca erhalten. Bei niedrigeren Temperaturen wird ein Lacton, das W-Aralkylisomere von XI, als Nebenprodukt gebildet. Dieses Lacton seinerseits wird, wenn es mit Polyphosphorsäure entsprechend dem für die l-aza-Reihe beschriebenen Verfahren erhitzt wird, in das cyclische Keton (IIAca) übergerührt.
  • Um die 4-aza-KeCone (IIAd) herzustellen, wird vorzugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet:
    Q CjN CN
    H20,
    (XVII) (XIII) (XVIII)
    0
    HBr.~ << A >
    Polff;
    Kishner
    (xix) (XX)
    H202 CH2-CH2 ACCH2
    Essi CN1N#/CN A
    (xxi) (XXII)
    ikoholischs
    lilauge
    [$ܼ
    0
    fVIIIAb) (IIAd)
    Dabei wird ein Nikotinsäureester (XVII), vorzugsweise Nikotinsäureäthylester, analog dem für die entsprechenden Homoverbindungen bei der Herstellung der 2-aza-Reihe Besohriebenen in ein 3-Phenyläthylpyridin (XX) umgewandelt. Die Kondensation von XVII mit einem Phenylacetonnitril (XIII) erfolgt -vorzugsweise in Aethanol bei Gegenwart von Natriumäthoxyd oder anderen Kondensationsmitteln, wie sie in der oben beschriebenen Kondensation "XII + XIII#XIV" angewendet werden. An Stelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann auch die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit in Dioxan bei ungefähr 1600C unter einem Druck von etwa 100 Atomosphären vorgenommen werden. Das. Phenyläthylpyridin (XX) wird mittels einer Peroxysäure, wie Wasserstoffperoxyd und Essigsäure, in sein N-Oxyd (XXI) übergeführt. Reaktion von XXI mit Dimthylsulfat und anschliessend mit wässeriger.
  • Natriumeyanidlösung ergibt ein 2-Cyano-3-phenyläthyl-pyridin (XXII). Dieses kann durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure direkt zu dem entsprechenden 4-aza-Keton (IIadß) cyclisiert werden, oder es kann zuerst zu der entsprechenden Carbonsaure (VIIIAb) hydrolysiert werden und diese dann. cyclisiert werden.
  • Die 10, 11-Dehydroanalogen (IIAdα) von IIAdß können durch dessen direkte Dehydrierung. z.B. mit Selendioxyd in Pyridin oder nach einer der in den folgenden Beispielen besehriebenen Methoden hergestellt werden Die N-Oxyde XXI sind für die Herstellung der 4-aza-Ketene (IIAd) deswegen besonders wertvoll., weil sie auch noch anderen Umwandungen unterworfen werden können, die schliesslich ebenfalls zu solchen Ketonen (IIAd) führen. im besonderen ergibt die Reaktion eines N-Oxyds (XXI) in. it Essigsäureanhydrid das entsprechende 2-Acetoxy-3-phenyläthyl-pyridin, welches mit wässriger Mineralsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, zu seinem Analogen mit einer freien Hydroxylgruppe in 2-Stellung hydrolysiert werden kann.. Dessen Hydroxylgruppe kann (mit Phosphoroxybromid) durch Brom ersetzt und das se gebildete 2-Brom-3-phenyläthyl-pyridin durch Umsetzung mit Butyllithium und dann mit Kohlendioxyd in eine Carbonsäure (VIIIAb) übergeführt werden, welche zu I.iAd cyclisiert werden kann, Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass es zahllose Variationen der voranstehenden Reaktionen gibt, welche alle Phneyläthyl- und Styrylpyridincarbonsäuren ergeben und als den beschriebenen Reaktionen chemisch äquivalent betrachtet werden. So kann z.B. das Reaktionsschema zur Herstellung der 2-aza-Ketone (IIAb) für die Gewinnung eines 4-aza-Ketons (IIAd) angepasst werden, indem einfach ein 2-Methyl-nikotinsäureester, wie z.B. 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, als Ausgangsstoff verwendet wird. Die enge Analogie zwischen den Methoden zur Herstellung der l-aza-Ketone (IIAa) und der 3-aza-Ketone (IIAc) ist ebenfalls klar ersichtlich.
  • Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (IIB) kann nach beliebigen bekannten Methoden fUr die Umwandlung einer Ketogruppe in eine Methylgruppe erfolgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der ein Keton (IIA) mit Hydrazin und einem Alkali, wie Kaliumhydroxyd, behandelt wird, ist die bevorzugte Methode. Andererseits kann die Ketogruppe von IIA zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung IIB weiter reduziert werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z.B. durch Umsetzung des Ketons (IIA) mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel ausgeführt werden.
  • Die so erhaltene Carbinole können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz des Chloratorns durch Wasserstoff (z.B. durch Rückfliessenlassen des chlorierten Zwischenproduktes in Gegenwart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die Methylenverbindi.rngen (IIB) umgewandelt werden; oder die Carbinole können direkt, zum Beispiel mit Jod und Phosphor in Eisessig reduziert werden. Andere Methoden können natürlich ebenfalls angewendet werden In den Fällen, in denen das aza-Dibenzocyclohepten-5-on-Zwischenprodukt (IIA) Halogen oder Trifluormethyl .ls Substituenten im Benzolring enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner Reduktions-. methode anzuwenden.
  • Selbstverständlich gibt es ausser den oben diskutierten allgemeinen Methoden zur Herstellung der Endprodukte dr allgemeinen Formel I eine praktisch unbegrenzte Zahl von Wegen, solche Verbindungen (I) dadurch zu erhalten, dass man das tricyclische System im wesentlichen nach Aufbau der anderen Teile des Moleküls vervollständigt. Diese Wege können durch das wesentliche Merkmal gekennzeichnet werden, dass ein Vorläufer der gwUnschten Verbindung der Formel I cyclosiert wird, der die entsprechenden Stukturelemente enthält (A, B und Z sind wie oben definiert), dessen Cycloheptenring aber nicht geschlossen ist Eine so erhaltene 5-Hydroxyverbindung (Ih) kann dann zu der entsprechenden 5 )-ungesättigten Verbindung (IB) dehydratisiert oder zu der entsprechenden 5-H-5(l' )-gcsättigten Verbindung (IC) reduziert werden; eine 5(l')-ungc-ästtigte Verbindung (IB), die durch solche Dehydratisierung oder durch die obige Cyclisierung erhalten wurde, kann zu der entsprechenden 10(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert werden; und die Verbindung der Formel I, die durch einen oder mehrere der voranstehenden Schritte erhalten worden ist, kann einer odtr (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen werden : (i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stcllung 10(11); (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Sticlestoffatom der Aminogruppe von Z gebundenen Benzylgruppen; (iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprtchenden Saure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon. v Eine Ausführungsform eines solchen Weges bcsteht darin, dass gegen Ende der Synthese, nachdem im Wesentlichen alle charakteristischen Gruppen des gewünschten Produktes mit Ausnahme der Zwei-Kohlenstoff-Brücke (Stellungen 10 und 11), die die zwei sechsgliedrigen Ringe des tricyblischen Systems verknüpft, bereits in das Molekül eingebaut sind, diese Verknüpfung ausgeführt wird. Um zum Beispiel die Verbindung 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (1*) auf diesem Weg herzustellen, wird α-Phenyl-α-(N-methyl-4-pipericyliden)-α-(3-carboxymethyl-2-pyridyl)-methan (XXIII) zu einem Keton-Zwischenprodukt (XXIV) cyclisiert, welches bei der Reduktion, z.B. mit Hydrazinhydrat und Alkali in I* umgewandelt wird:
    0
    II 0
    CH2-C-OH
    Polyphospho
    säure
    ii
    (xxiii) ¼) (XXIV)
    CH3 CH3
    DiO Cyclisierung kann z. 3. durch Dehydratisierungsverfahren, wie mit Polyphosphorsäure, oder durch intramolekulare Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Katalysatoren wic Aluminiumchlorid erreicht werden. - Das Voranstehende ist lediglich als ein typisches Beispiel erwähnt, darin es ist klar, da.s andere bekannte chenjische Aequivalente der -CH2COOH-Gruppe in gleicher Weise angewendet werden können: An Stelle von Carboxyl eignet sich zun Beispiel ein Nitril oder ein Saurechlorid von XXIII sehr gut zu dieser Art intramolekularer Kondensationen; weiterhin können an Stelle der CH2COOH-Gruppe Gruppen wie -CH2CH2OH, -CH2CH2Br, -CH2CH2O-Tosyl, -CH2CH2-9-Mesyl und dergleichen vorhanden sein, welchen die Cyclisierung mit oder ohne Katalysatoren wie Aluminiumchlorid direkt zu I* erfolgt. So kann z.B. a-Phenyl-a-(N-methyl-4-piperidyliden)-α-[3-(ß-hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-methan direkt zu I* cyclisrt werden.
  • Die in den beiden voranstehenden Abschnitten beschriebenen Reaktionen dienten lediglich der Erläuterung. Wie es einem Chemiker klar ist, können andere Verbindungen der allgemeinen Formel IB in analoger Weise erhalten werden. Insbesondere ist z.B. die Stellung es Stickstoffatoms in dem Pyridinteil im allgemeinen nicht entscheidend ; wenn es sich in einer anderen als der gezeigten Stellung befindet, wird das entsprechende Isomere von XXIV und/oder 1* gewonnen. Ferner ist die Erwähnung einer N-Methyl-4-piperidylidengruppe nicht als Einschränkung. auszulegen, da jede Gruppe V (wie oben definiert) in ähnlicher Weise verwendet werden kann. Analoge Verbindungen, die einen Substituenten A in dem benzoiden Teil tragen, können natürlich in ähnlicher Weise erhalten werden.
  • Zwischenprodukte, für die XXIII ein typisches Beispiel ist, sind entweder bekannt oder werden durch gewöhnliche orLranische Umwandlungen leicht synthctisiert. Man kann z.B. mit α-Phenyl-α-(N-methyl-4-piperidyliden)-α-(3-methyl-2pyridyl)-methan (XXV) ouginnen, welches seinerseits durch Grignard-Reaktion von 2-Benzoyl-3-methyl-pyridin mit N-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid, gefolgt von Dehydratisierung des so gcbilde@en Carbinols (XXVI)erhältlich ist. (Es ist offensichtli ch, dass andere Grignard-Verbindungen oder gleichwertige Agentien, wie z.B. Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid gleichfalls verwendet werden können, um die entsprechenden "offenkettigen" Analogen von XXV zu orhalten.) - Halogenierung der Methylgruppe von XXV, z.B. mit N-Bromsuccinimid oder einem Aequivalent davon, und anschliessende Umsetzung mit einem Alkalicyanid (NaCN) führt zur Umwandlung in eine Acetonitril-. gruppe; die so erhaltene Nitrilverbindung (XXVII) kann zu ihrer Carbonsäure (XXIII) hydrolysiert werden (oder XXVII kann direkt als Ausgagnsverbindung für eine Cyclislerungs-Reduktions-Reaktionsfolge, die zu I* fürht, eingesetzt werden, analog zu der oben abgebildeten Reaktionsfolge - Wahlweise kann man das in ähnlicher Weise erhältliche 3-Carboxyanualoge (XXVIII) von XXV mit Lithiumhydroxyd und Methyllithium zu a-Phenyl-(N-methyl-4-piperidyl iden ) -a- (3-acetyl-2-pyridyl ) -methn (XXIX) umsetzen, welches sich wenn es der bekannten Willgerodt-Reaktion (Schwefel und Morpholin) unterworfen wird, ebenfalls zu XXIII umlagert. Anderseits kann XXIX zu einem Bromacetylanalogen bromiert werden, welches durch intramolekulare Cyclisierung mittels Schwefelsäure oder Aluminiumchlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen das ll-Ketoisomere von XXIV bildet. Dieses Isomere ist unter ähnlichen Beingungen wie XXIV selbst n I* umwandelbar.) - Ein anderes gleichwertiges Verfahren besteht darin, das Säurechlorid von XXVIII zu bilden und dieses Säurcchlorid mit Diazomethan zu XXIII umzusetzen. Andere Zwischenprodukte aus der durch XXtII representierten Verbindungsklasse können durch analoge Methoden erhalten worden.
  • Alle die voranstehenden Ausführungen betreffen die Bildung von "Yliden"-Verbindungen, das heisst solchen, die am C-5 den Substituenten V, wie weiter oben definiert, enthalten. Es ist offensichtlich, dass die entsprechenden gesättigten Verbindungen (Z gleich entweder aus den "Yliden"-Verbindungen durch Reduktion der exocyclischen Doppelbindung oder aus den gesättigton Analogen der in den voranstehenden Reaktionen verwendet Zwischenprodukt «, für welche die Zwischenprodukte XXI II, XXVII und XXIX typische Beispiele sind, hergestellt werden können. Solche gesättigten Analogen von XXIII, XXVII und XXIX sind z.B. durch Reduktion des Carbinols XXVI mit Phosphor und Jod in Essigsäure zugänglich.
  • Im wesentlichen knn das oben diskutierte Verfahren dadurch charakterisiert werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII', worin A und B wie oben definiert sind, V' gleich V oder (U und V sind wie oben definiert) ist, Q1 und Q2 je (H,H) cder O [aber mindestons eines von ihnen (H,H)] und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder Halogen sind oder Q2 zusammen Nitril snd [wobei Q1 gleich (H,H) ist], einen intramolekularen Kondensation unterworfen wird; dass eine durch =q1 oder Q2 in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII@ (worin A, B, Q1, Q2 und V' wie oben definiert sind) gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe reduziert wird; dass eine durch eine oder beide der voranstehenden Stufen gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel IB gewünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der Formel IC hydriert wird; und/oder dass die durch eine oder mehrere der voranstehenden Stufen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB oder IC gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen wird: (i) Dehydrierung in Stellung 10(11); (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen; (iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder Init eine, reaktionfähigen Derivat davon.
  • Der voranstehende Weg zu clen Endprodukten der Formel I brachte den Aufbau einer l0,11-Zwci-Kohlenstoff-Brücke aus einem Substituenten am Pyridinteil mit sich. Solch chemischer Aufbau kann ebenso erreicht werden, indem im wesentlichen zwei Substituenten - der eine am Pyridinteil und der andere am Phenylring - miteinander verknüpft werden. Solch ein Weg wird durch die Reaktion von a-(3-Methyl-2-pyridyl)-a-(o-tolyl)-α-(N-methyl-4-piperidyliden)-methan (XXX) mit Natrium-tert butoxyd sowie entweder Sauerstoff oder Amylnitrit, wobei Ringschluss zu I* eintritt, veranschaulicht. Wahlweise kann.
  • XXX mit N-Brom-succinimid zu einem Dibrommethyl-Zwischenprodukt dibromiert werden, welches bei Behandlung mit. Metallen wie Natrium oder Zink 1* bildet. Intramolekulare Kondensation anderer licht synthetisierbarer Stoffe, wie a-(3-Carbalkoxy methyl-2-pyridyl)-a-(2-aldehydophenyl)-a-(N-methyl--piperidyliden)-methan oder α-(3-aldehydo-2-pyridyl)-α-(2-cyanomethyl)-phenyl-α-(N-methyl-4-piperidyliden)-methan ergibt ebenfalls cyclisierte Vorläufer von I* mit leicht ableitbarer Struktur, aus welchen durch naheliegende Ursetzungen, wie z.B. Hydrolyse oder Decarboxylierung der darin enthaltenen Ester- bzw.
  • Nitrilgruppen I* erhältlich ist. - Ebenso ist in dem vorliegenden Abschnitt I* lediglich ein typisches Beispiel für alle die Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche auf nach Obigem nabeliegende Weise erhalten werden können, indem ri Stelle dcr oben erwähnten Zwischenprodukte entsprechende andere eingesetzt werden.
  • Im wesentlichen wird demgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX' worin A, B und Z wie oben definiert sind, einer oxydativen (dehydrierenden) Kondensation in einer oder mehreren Stufen, mit oder ohne Isolierung von Zwischenprodukten, unterworfen.
  • Ein weiterer Weg besteht darin, dass im wesentlichen alle Gruppen vorhanden sind mit Ausnahme der Verknüpfung der 5-Stellung mit dem Benzolring. Zum Beispiel führt die Reaktion von 3-Phenyläthyl-2-cyan-pyridin mit N-Methyl-4-pipelidylmagnesiumchlorid zu dem intermediären Keton 3-Phenyläthyl-2-(N-methylisonipecotoyl)-pyridin (XXXI), welches bei Cyclisierung 1* bildet. Dieses kann in Stellung 10(11), wie oben beschrieben, dehydriert werten Hier sind wiederum I* und sein lO,ll-Dehydroanaloges lediglich typische Vertreter für alle die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, der Herstellung für einen Chemiker im Lichte des oben Gesagten auf der Hand liegt. - Das wescntliche Merkmal des letztgenannten Wegs besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI', worin die punktierte Linie, A, B, und U Wie obcn definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, um die entsprechendu Verbindung der Formel IB zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiels dienen der Erläuterung der Erfindung, Im besonderen erläuteryl die Beispiele 1 bis 5 die Herstellung cter bevorzugten Zwischenprodukte (II) der Erfindung; die Beispiele 6 bis 19 erläutern die Herstellung der Endprodukte (I) der Erfindung; und die Beispiele 20 bis @@pharmazeutische Zubereitungen.die cinen typischen Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten. Keine dieser Gruppen von Beispielen soll die Erfindung beschränken.
  • 1 HERSTELLUNG BEVORZUGTER ZWISCHENPRODUKTE BEISPIEL 1 1- za-10,11-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten-5-on und 1-aza-5H-Dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-on \. 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelacton-Hydrochlorid Eine Mischung von 65 g 2-Methylnikotinsaureäthylester, 57 g Benzaldehyd und 37 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren 20 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt ; dann wird abgekühlt und die Mischung in 2,On Salzsäure gegossen. Nach Kristallisation wind er Feststoff abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, und man erhält 13,5 g 2-(ß-Hydroxyß-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelactonhydrochlorid, Fp. = 183-185°C.
  • B. 2-Styrylnikotinsäure: 6o g roter Phosphor und 20 g Jod werden zu 1,5 Liter Eisessig gegeben, und zu der so erhaltenen Mischung werden portionsweise 176 g 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelacton-Hydrochlorid gegeben. Es wird 20 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt, dann wird die heisse Lösung durch eine Glassinternutsche filtriert. Das Filtrat wird in. Wasser gegossen und nachdem der Niederschlag einige Zeit zur Bildung und Koagulation hatte, wird er abfiltriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird in 2 Liter warmer verdünnter, wässriger Ammoniaklösung (10-15% ig) aufgelost; es wird erneut filüriert und das Filtrat mit Essigsäure neutralisiert. Es wird abgekühlt und die ausgefallene 2-Styrylnikotinsaure abfiltriert und aus Aethanol u,mkristallisiert; Fp. = 219-221°C; Ausbeute: 130 g.
  • C. 2-Phenyläthyl-nikotinsäure: (1) In einer Schüttelhydrierapparatur (Parr) worden 22 g 2-Styrylnikotinsäure, 2QQ ml Aethanol und 20 ml 25%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gemischt. Die Mischung wird bei einem Wasserstotfdruck von ungefähr 3,6 Atmosphären unter Verwendung eines frisch bereiteten Ranes-Nickel-Katalysators hydriert. Wenn'die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist (1 Mol pro Mol Säure), d.h. gewöhnlich .nach ungefähr 30 bis 60 Minuten, wird filtriert und das Filtrat durch Erhitzen auf einem Dampfbad eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, mit Essigsäure angesäuert und die rohe Phenyläthyl-nikotinsäure abf iltriert. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan ist der Schmelzpunkt FP. = 162-163°C.
  • (2) Wahlweise kann die 2-Phenyläthyl-nikotinsäure wie folgt hergestellt werden: 100 g des Lactons aus Teil A dieses Beispiels werden mit einem Liter 57%iger Jodwasserstoffsäure erhitzt, während, über einen Zeitraum von zwei Stunden verteilt, 60 g roter Phosphor. zugegeben werden. Die Mischung wird 18 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und noch heiss filtriert.
  • Der grösste Teil der berschüssigen jodwasserstoffsäure wird durch Konzentrierung entfernt, und die zurUckbleibende Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert, wobei 2-Phenyläthylnikotinsäure ausfällt.
  • D. 1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on: 50 g 2-Phenyläthyl-nikotinsäure werden mit 500 g Polyphosphorsäure gemischt, und fttnf bis sechs Stunden lang unter Rühren auf 16o-1650C erhitzt. Dann wird abgekUhlt und die Mischung in eiswasser gegossen und mit wässrigem Ammoniak neutralisiert.
  • Es wird mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 10%iger natriumhhdroxydlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird gotrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wird, um das geünschte Keton, Fp. = 62-64°C, zu ergeben.
  • E. 1-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on: (1) 20 g des Ketons von Teil D dieses Beispiels werden in 150 ml Essigsäure gelöst, und es werden 40 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd hinzugegeben. Es wird in einem Wasserbad, das auf 65-700C gehalten wird, 24 Stunden lang erhitzt, dann wird in Eiswasser gegossen. Man neutralisiert mit konzentrierter natriumhydroxydlösung und lässt kristallisieren. Es wird abfiltriert, aus verdünntem Aethanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet, man erhält das N-Oxyd des Ketons von Teil D.
  • (2) Zu 100 ml Essigsäureanhydrid, die am RUckRlusskUhler zum Sieden erhitzt werden, werden 15 g des N-Oxyds, welches entsprechend dem voranstehenden Absatz hergestellt wurde, gegeben.
  • Die Mischung wird 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen. Es wird mehrere Stunden stehen gelassen (um einen etwaigen Ueberschuss an Anhydrid zu hydrolysieren), dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure behandelt, die Mischung wird dann 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
  • Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Mischung wird mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt zu einem Rückstand eingeengt, welcher aus Petroläther kristallisiert wird, um 1-aza-5H-Dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-on, Fp. s 95-96°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 2 2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on und 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on A. 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure, hergestellt über α-(4-Methyl nikotinoyl)-phenylacetonitril, Benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton und 3-Phenyläthyl-4-methyl-pyridin: Vorzugsweise wird die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure wie folgt erhalten: (1) Zuerst wird 3-Phenyläthyl-4-methyl-pyridin, ausgehend von 4-methyl-nikotinsäureäthylester nach einem Verfahren analog dem weiter unten in Teil A (1 bis 3) des Beispiels 4 Beschriebenen über a- (4-Methylnikotinoyl )-phenylacetonitril und Benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton hergestellt.
  • (2> Eine Mischung von 8,6 g des so erhaltenen 3-Phenyläthyl-4-methyl-pyridins, 50 ml trockenem Pyridin und 12 g gepulvertem Selendioxyd werden dann 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, danach mit Chloroform verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in verdünntem wässrigem Ammoniak aufgelöst, und die Lösung wird mit Aether extrahiert. Die zurückbleibende wässrige Phase wird dann mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 3,9 g des gewünschten Produktes, Fp. = 99-101°C.
  • B. Wahlweises Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyläthylisonikotinsaure.
  • Wahlweise kann 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure durch die nachstehende Folge von Reaktionsschritten erhalten werden: (1) Eine Lösung von 24,2 g 3-Styryl-4-nitro-pyridin-N-oxyd in 250 ml Eisessig wird in einem Parr-Hydrierapparat in Gegenwart von 10 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Kataly--sators bei 55-60°C und ungefähr 3,6 Atmosphären Druck hydriert. Die Reduktion erfordert üblicherweise ungefähr 6 Stunden. Dann wird die Mischung filtriert, das Filtrat auf einem Dampfbad im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml 20% iger Salzsäure aufgelöst. Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene rohe 3-Phenyläthyl-4-amino-pyridiniumchlorid wird direkt für das Verfahren des folgenden Abschnitts 2 verwendet.
  • (2) (a) Das Produkt des voranstehenden Abschnitts (1) wird in 100 ml lOrger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und die Lösung wird auf 0-50C abgekUhlt. Dann wird langsam eine Lösung, die 6,9 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser enthält, zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5 0C gehalten wird. Die so gebildete Diazoniumsalzlösung wird eine weitere halbe Stunde lang gerührt. - Zwischenzeitlich wird eine Lösung von 0,3 Mol Kupfer-I-cyanid nach der in "Organic Synthesis" Vol.l, p.500, gegebenen Vorschrift hergestellt, langsam auf 0°C abgekühlt und zu der obigen gekühlten Diazoniumsalzlösung gegeben. Dann lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt eine weitere Stunde lang. Danach wird unter gründlicher Kühlung in einer Eis/Salz-Mischung die Lösung durch vorsichtige Zugabe einer 50% eigen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das so gebildete 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Chloroform wird abgedampft.
  • (b) Wahlweise kann die Diazoniumsalzlösung des voranstehenden Unterabechnittes (a) zuerst durch Erhitzen mit 25% iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss in das 3-Phenyläthyl-4-hydroxypyridin umgewandelt werden; dieses wird durch sechsstündiges Erhitzen auf 160-165°C mit der dreifachen Menge seines Gewichtes an Phosphoroxybromid in einem mit Glas ausgekleideten Autoklaven in sein 4-Bromanaloges umgewandelt, welches isoliert wird, indem man die Reaktionsmischung in Eiswasser giesst, mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und den Extrakt durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene 4-Bromverbindung wird weiter umgewandelt, indem sie in der vierfachen Menge ihres Gewichtes an wasserfreiem Pyridin aufgelöst,mit einer 'äquivalenten Menge Kupfer-I-cyanid versetzt, vorsichtig auf 110-115 0C erhitzt wird, bis die anfänglich exotherme Reaktion vorüber ist, und schliesslich im Vakuum bei einer Badtemperatur Von 200 bis 2200C erhitzt wird, wobei das 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin abdestilliert, so wie es sich bildet.
  • (c) Wegen eines weiteren wahlweisen Weges, um 3-Phenyläthyl-4cyan-pyridin zu erhalten, siehe weiter unten, am Ende des Unterabschnittes (a) in Teil A(5) des Beispiels 4.
  • (3> Eine Lösung, die 20,8 g 3-Phenyläthyl.4-cyan-pyridin, 40 g Kaliumhydroxyd, 60 ml Wasser und 150 ml Aethanol enthält, wird unter Rühren 24 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Die Hälfte des Volumens wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird sorgfältig mit Essigsäure neutralisiert, um die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure zur Kristallisation zu bringen, welche dann abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert wird.
  • C. 2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on: (1) Vorzugsweise wird 2-aza-lO, 1l-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-on durch Erhitzen von 3-Phenyläthyl isonikotinsäure mit Polyphosphorsäure, in analoger Weise wie in Teil D des Beispiels 1 beschrieben, hergestellt.
  • (2) Wahlweise werden zu 20,8 g 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure 50 ml gereinigtes Thionylchlorid @gegeben. Die Mischung wird auf einem Dampfbad eine halbe Stunde lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 2 Litern wasserfreiem Petroläther (Kp. 60-90°C) suspendiert. Unter heftigem Rühren werden langsam 26 g wasserfreie Aluminiumchloridkörnchen zugegeben. Die entstandene Mischung wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung von 2 kg Eis und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoff. säure gegossen. Der Petroläther wird abgetrennt und verworfen.
  • Die wässrige LUsung wird auf 5-10 0C abgekühlt und mit 50%iger wässriger Natrlumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Produkt 2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d] cyclohepten-5-on, wird mit Chloroform extrahiert, und das Chloroform wird entfernt.
  • Der Rückstand wird nach Verreiben mit eiskaltem Petroläther aus einer Mischung von Benzol/Hexan umkristallisiert.
  • D. 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on: (1) Vorzugsweise wird 2-aza-SH-Dibenzo-k,dj -cyclohepten-5-on durch Dehydrierung seines 10,ll-Dihydroanalogen (erhältlich nach Teil C dieses Beispiels) in analoger Weise, wie weiter unten in Teil C, Absatz (1), des Beispiels 4 beschrieben, hergestellt. t2) Wahlweise kann die besagte Dehydrierung wie folgt ausgeführt werden: Eine Lösung von 19,7 g 2-aza-lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird langsam und unter heftigem Rühren zu einer Suspension von 17,8 g N-Bromsuccinimid in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, die 0,1 g Benzoylperoxyd enthält, gegeben. Nachdem die anfängliche exotherme Reaktion beendet ist, wird weitere 3 Stunden lang unter Rühren am Rückflusskühler gekocht ; das so gebildete Succinimid wird durch Filtration abgetrennt und die Tetrachlorkohlenstofflösung zur Trockne eingedampft. Es werden 300 ml Triäthylamin zu dem Rückstand gegeben und auf einem Dampfbad 18 bis 20 Stunden lang erwärmt. Es wird filtriert, und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der in Wasser gegossen wird. Die erhaltene Mischung wird mit Chloroform extrahiert, das 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on aus dem Extrakt isoliert und durch Umkristallisation aus verdünntem Alkohol gereinigt.
  • BEISPIEL 3 3-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on und 3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on A. 4-Styryl-nikotinsäurcäthylester: Eine Mischung von 165 g 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, 106 g Benzaldehyd und 1 Liter Essigsäureanhydrid wird vier Stunden lang unter Rühren m Rückflusskühler gekocht. Es wird auf Eis gegossen, filtriert und aus Benzol zu dem gewünschten Ester umkristallisiert.
  • B. 4-Phenyläthyl-nikotinsäure: (1) "Eine Mischung von 50 g des Esters von Teil A dieses Beispiels, 50 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 200 ml Aethanol wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgelöst. Man neutralisiert mit Essigsäure, lässt kristallisieren, filtriert ab und trocknet; dann werden 22 g der so erhaltenen 4-Styrylnikotinsäure in analoger Weise wie in Teil C des Beispiels 1 hydriert.
  • (2) Wahlweise werden 20,2 g des Esters von Teil A dieses Beispiels in 200 ml Aethanol gelöst und in egenwart von 5 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Zimmertemperatur unter ungefähr 3,6 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Der so erhaltene 4-Phenyläthyl-nikotinsäureäthylester wird in herkömmlicher Welse verseift.
  • C. 3-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on 80 g 4-Phenyläthyl-nikotinsäure und 1 kg Polyphosphorsäure werden gemischt und nach einem Verfahren, welches dem in Teil D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren analog ist, umgesetzt. Es wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert ; Fp. = 66-67°C.
  • D. 3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on: (1) 50 g 4-Styryl-nikotinsäure [die Verbindung die in Absatz 1 des Teils B dieses Beispiels vor dem Hydrierungsschritt erwahnt istl werden mit 1 kg Polyphosphorsäure gemischt und nach dem Verfahren des Teils D des Beispiels 1 verarbeitet. Umkristallisation erfolgt aus Benzol/Hexan; Fp. = 157-1580C.
  • (2) Wahlweise kann 3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on durch Dehydrierung der entsprechenden 10,11-Dihydroverbindung (Produkt des Teils C dieses Beispiels) in einer Weise, die der in Absatz 2 des Teils D des Beispiels 2 beschriebenen analog ist, erhalten werden.
  • BEISPIEL 4 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo- (a1di -cyclohepten-5-on und 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on A. 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin über @-Nikotinoyl-phenylacetonitril, Benzyl-(3-pyridyl)-keton, 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd: (1) Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 34 g metallischem Natrium in 500 ml absolutem Aethanol wird tropfenweise eine Mischung von 260 g Nikontinsäureäthylester und 133 g Phenylacetonitril gegeben. Nach vier Stunden wird die Mischung auf Bis gegossen und mit Aetber extrahiert. Die wäserige Phase wird mit. Essigsäure neutralisiert, und man lässt das Produkt 1cr. kristallisieren. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und an. der Luft getrocknet. Das so erhaltene α-Nikotinoyl-phenylacetonitril (Fp. = 137-141°C) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe (2) verwendet.
  • (2) Das nach dem Verfahren des voranstehenden Absatzes (1) erhaltene Nitril wird 16 Stunden lang mit1,4 Liter konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird über Eis gegossen, und man lässt kristallisieren.
  • Das bromwasserstoffsaure Salz wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Man lässt kristallisieren, filtriert und trocknet an der Luft, um 126 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton, Fp. i 53-560C, zu erhalten.
  • (3) 26 g des nach dem Verfahren des vorangehenden Absatzes (2) erhaltenen Ketons, 11 g Natriumhydroxyd, 11 ml 85%iges Hydrazinhydrat und 175 ml Diäthylenglykol werden gemischt.
  • Die Mischung wird in eine Destillationsapparatur eingefüllt und drei bis vier Stunden auf 235-240°C erhitzt, wobei nach Belieben Destillation erfolgen kann. Dann wird abgekühlt und die Mischung und das Destillat mit Benzol extrahiert.
  • Die voreinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die. Fraktion mit einem Siedepunkt von 120-128°C/l Torr aufgefangen wird; Ausbeute 21 g.
  • (4) Eine Mischung von 183 g 3-Phenyläthyl-pyridin tdas Produkt des voranstehenden Absatzes (3) 1, 120 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd und 300 ml Eisessig werden 20 bis 24 Stunden lang auf 60-65°C erhitzt. Dann wird in Eiswasser gegossen und mit.wässrigem-Aminonik auf einen pH von 8 bis 9 eingestellt. Es wird abfiltriert und der Niederschlag in Hexan aufgelöst; man erhält 150-158 g zu g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd; $FP. = 82 (5) (a) 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin wird vorzugsweise aus dem N-Oxyd des voranstehenden Abschnitts (4) wie. folgt hergestellt: Unter Rühren werden 75,6 g Dimethylsulfat tropfenweise zu 118,8 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd gegeben. Die Mischung wird drei Stunden lang auf 85°C erhitzt. Es wird abgekühlt und in 180 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 88,2 g Natriumcyanid in 250 ml Wasser gegeben; es wird unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und die REationstemperatur im Bereich von O-5C gehalten. Es wird sechs Stunden lang bei 0°C gerührt. Dann lässt man die Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt. Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 160 und 1670C bei 0,8 Torr destilliert, aufgefangen wird. (Eine höher siedende Fraktion, 190-195°C/1,5 Torr, enthält das 4-Cyanisomere, welches als Zwischenprodukt bei der Herstellung der 2-aza-Ketone von Nutzen ist; vergleich Teil B des Beispiel 2.) (b) Wahlweise werden 98 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd zu 1 Liter Essigsäureanhydrid gegeben und 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die überschüssigen Lösungsmittel werden. abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen.
  • Die Mischung wird mit einer Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft, dann werden zu dem Rückstand 200 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung gegeben, und die entstandene Lösung wird sechs Stunden lang unter'Rückfluss gekocht. Es wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisert und kristallisieren gelassen. Das so erhaltene 2-Hydroxy-3-phenyläthyl-pyridin wird weiter in sein 2-Brom- und schliesslich in sein 2-Cyananaloges umgewandelt, analog der zweiten und dritten Stufe des Unterabschnitts (B) von Teil b(2) des Beispiels 2.
  • B. 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on (1) 99 g 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin und 5 kg Polyphosphorsäure werden unter Rühren 20 bis 24 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, mit 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, der mit Hexan verriben und filtriert wird,' und man erhält das gewünschte Keton, Fp. = 68-73°C.
  • (2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufen wir folgt erreicht werden: (a) Eine Mischung, die 25 g 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin, 25 g Kalfumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst) und 100 ml Aethanol enthält, wird 24 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird in analoger Weise, wie in Teil B(3) des Beispiels 2 beschrieben, weiter verfahren, um 3-Phenyläthyl-picolinsäure zu erhalten.
  • (b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsäure t:n 200 g Polyphosphorsäure wird sechs Stunden lang auf , 105-110°C erhitzt und in analoger Weise, wie. in Tell D des Beispiels 1 beschrieben, aufgearbeitet.
  • C. 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on: (1) Eine Mischung von 15 g des nach Teil B dieses Beispiels erhaltenen Ketons, 15. g Selendioxyd und. 60 ml Pyridin wird vier Stunden lang unter Stickstoff an Rückflussk2hler gekooht.
  • Es wird abgekühtl, filtriert, und der Niederschlag wird mit Aethanol gewaschen. Das Filtrat und die Aethanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Das' Filtrat riird mit. wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft.
  • Es wird'aus isopropyläther oder Benzol/Hexan kristallisiert; Fp. = 118-119°C.
  • (2) ahlweise kann die Dehydrierung in folgender Weise ausgeführt werden: Zu einer Lösung von 50 g 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in 150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g seines. 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Msichung wird abgekühlt und vom Palladium und von der Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Cymolphase wird. abgetrennt und verworfen. Die zurückbleibende saure Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und das entstandene Oel wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird entfernt und das Produkt aus verdünntem Alkohol - umkristallisiert.
  • Die voranstehenden Beispiele zeigen Methoden zur Synthetisierung von Ketonen der Formel IIA, die wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der Endprodukte der Formel I sind.
  • Alle diese Beispiele ergeben aza-Dibenzocycloheptenone, die im Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festgestellt, braucht man, um Ketone-.herzustellen, die einen Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 7-, 8- und 9-Steliungen haben, nur die entsprechend substituierten Reaktanten zu verwenden. Die Beispiel 1 und 3 verwenden Benzaldehyd als einen der Ausgangsstoffe, während die Beispiele. 2 und 4 Phenylacetonitril verwenden. Falls diese Reaktanten substituiert sind, bleibt der Substituent bis zu dem entsprechenden aza-Dibenzocyeloheptenon erhalten, wobei die Stellung, von seiner Stellung in dem Ausgangsstoff abhängt.
  • Zum Beispiel ergibt cin'p-Substituent in dem Ausgangsstoff schliesslich ein 7-substituiertes aza-Dibenzocycloheptenon; in o-Substituent erscheint in der 9-Stellung; während ein m-Substituent ein Gemisch aus einem 6-substituierten und einem 8-substituierten aza-Dibenzocycloheptenon ergibt. (Zur Trennung eines Gemisches von 6. und 8-substituierten aza-Dibenzocycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromatographit verwendet, wo, bei die Mischung an Tonerde adsorbiert und mit Benz?l/Hexan.Gemischen wechselnder Mengenverhältnisse eluiert wird; die Vereinigung, gleicher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und Dünnschichtchromatographie-Methoden festgestellt werden, ermöglicht die Trennung und Isolierung der entsprechenden Isomeren.) Der Ausgangsstoff, d.h. das Benzaldehyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-, mg oder p-Substituenten, wie z.B, Methyl, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy und dergleichen, enthalten, der dann in die entsprechende Stellung des sich bildenden aza-Dibenzocycloheptenons gelangt. Die substituierten Ausgangsstoffe, wie p-Chlor-phenylacetonitril oder p-Trifluormethyl -benzaldehyd sind entweder bekannte Verbindungen oder sind nach bekannten Methoden leicht erhältlich.
  • BEISPIEL 5 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten Eine Mischung von 40 g 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, 50 g Kaliumhydroxy, 100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol wird 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird im Vakuum auf 3Q% des Ausgnngsvolumens eingeengt und der Rückstand in Eiswasser gegossen.
  • Es wird mit Aether extrahiert, die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus wässrigem Methanol kristallisiert.
  • In ähnlicher Weise können durch Verwendung beliebiger Ketone nach den Beispielen 1 bis 4 oder deren Substitutionsprodukten, wie in dem voranstehenden Abschnitt beschrieben, und durch Umsetzung solcher Ketone, wie in Beispiel 5 beschrieben, die entsprechenden aza-Dibenzocycloheptene erhalten werden.
  • II. HERSTELLUNG VON "CARBINOLEN" BEISPIEL 6 5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl )-4-aza- und -1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten h. 17,4 g N-Methyl-4-chlor-piperidin werden zu einer geführten Mischung aus 3,2 G Magnesium, 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1 mJ. Aethylbromid und einem Kristall Jod hinzugefügt. Es wird zwei Stunden unter Rüclcfluss gekocht, auf 30-35°C abgekühlt und eine Lösung von 13 g 4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wird fünf Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel wird durch Destillation im Vakuum entfernt, und es werden 250 ml Aether dazugegeben. Dann werden 100 ml 10%ige Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem Rückstand eingeengt, und aus Isopropyläther umiristallisdert wird, und man erhält 20 g des Carbinols dieses Beispiels, Fp. = 173-174°C.
  • B. Setzt man in dem Voranstehenden als Ausgangsstoff die isomeren 1-, 2- und 3-aza-Ketone, die entsprechenden l0,11-Dehydrovcrbindungen oder im Benzolring substituierte Analoge ein, dann werden die entsprechenden Carbinole erholten.
  • So kann z.B. das 1-aza-somere der Verbindung des Beispiels 6(A) (Fp. = 170-1730c) erhalten werden, indem 1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibonzo-[a,d]-cyclohepten-5-on an Stelle des entsprechenden 4-aza-Reaktanten von Teil r dieses Beispiels eingesetzt wird.
  • BEISPIEL 7 5-Hydroxy-5-(γ-dimethylaminopropyl)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten Zu einer gerührten Mischung von 6,8 g Magnesium, 150 ml wasserfreiem Rether und 1 nil Aethylbromid werden 39 g t-Dirilethylaminopropylchlorid gegcbcn. Während am Rückflusskühler erhitzt wird, wird eine Lösung von 20,9 g l-aza-10-, ll-uihydro-5H-dibcnzo- [a,d]-cyclohepten-5-on in 100' ml Aether zugegeben und die Reaktionsmischung drei Stunden lang untcr ständigem RUhren am R£ckflusskühler gekocht. Dann werden 200 ml lOXige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingeengt und aus Aether umkristallisiert, und man erhält das Carbinol dieses Beispiels; Fp. = 106-105 C.
  • BEISPIEL 8 5-Hydroxy-5-(4'-dimebhylamino-cyclohexylmethyl )-l-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten Zu 2,4 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran werden ein Kristall Jod und 1 ml Aethylbromid gegeben, dann wird tropfenweise eine Lösung von 17,5 g 4-Dimethylamino-cyclo hexylmethylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die entstandene Mischung wird unter Rückfluss erhitzt, bis Magnesium verbraucht ist. Es wird eine Lösung von 10,5 g 1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d] -cyclohepten-5-on in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die entstandene Mischung wie in Beispiel 6 beschrieben weiter verarbeitot, um das Produkt dieses Beispiels zu ergeben, welches aus Aethanol kristallisiert wird; Fp. = 182-184°C.
  • BEISPIEL 9 5-Hydroxy-5-(p-dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten Zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von p-Dimethylaminophenyllithium (hergestellt aus 40 g p-Brom-dimethylanilin und 1,4 g Lithium-Globuli) in 500 ml Aether wird eine Lösung von 1-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on gegeben und die entstandene Mischung, zwei Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
  • Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe yon 100 ml einer obigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das gewünschte Produkt mit Aether extrahiert. Der Aether wird abgedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, um 5-Hydroxy-5-(p-dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten zu erhalten.
  • BEISPIEL 10 5-Hydroxy-5-(2-picolyl)-3-aza-10, 11-dShydro-5H-dibenzo-[a, d3-cyclohepten Zu einer Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus 31,4 g Brombenzol und 2,8 g Lithium-Globuli) in einem Liter wasserfreiem Aether werden unter Erhitzen am Rückflusskühler 14 g α-Picolin zugegeben und die entstandene Mischung zwei Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Es wird eine Lösung von 21 3-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in Aether zugegeben und die entstandene Mischung unter ühren vier Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht. Dann werden 250 ml 10%iger Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das gewünschte Produkt wird mit Chlorcform extrahiert, das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand umkrist*allisiert.
  • Die Methoden der Beispiele 6 bis 10 sind typisch für die Bildung der Carbinole der Formel I, wobei Beispiel 6 für alle solche Carbinole an en bar ist und besonders für die Synthese derjenigen Carbinole, bei denen U gleich N-Methyl-4-piperidyl ist, bevorzugt, wird Tetrahydrofuran hat als Lösungsmittel bei diesen Grignard-Reaktionen einen grösseren Anwendungsbereich und gestattet die Anwendung höherer Konzentrationen als andere Lösungsmittel, die für gewöhnlich bei solchen Reaktionen angewendet werden. Diese Reaktionen sind zur Herstellung solcher Carbinole der Formel I, bei denen weniger als 3 Kohlenstoffatome die Aminogruppe des U vom C-5 des tricyclischen Systems trennen, nicht in zufriedenstellender Weise anwendbar.
  • Es ist offenbar, dass jedes Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel U-Mg-Halogen, mit der voranstehenden Einschränkung, in der üblichen hier beschriebenen Weise hergestellt'werden kann und dass es in analoger Weise wie in den Beispielen 6 bis 8 verwendet werden kann, um die entsprechenden Carbinole zu erhalten. Typische Vertreter solcher Reagenzien sind ausser den bereits genannten solche, bei denen U bedeutet: N-Aethyl-4-piperidyl, N-Methyl-3-piperidyl, 4-Piperidyl, N-Benzyl-4-piperidyl, Di-(niedrig-alkylamino)-niedrig-alkyl, wie z. γ-Dimethylaminopropyl, i-Dimethylaminobutyl, γ-(N-Methyl-N-äthylamino)-propyl, #-Dimethylaminopentyl, #-Dimethylaminooctyl, 4-Dimethylaminocyclohexyl, γ-(4-Dimethylaminocyclohexyl )-propyl oder 4-Dimethylamino-cyclohexylmethyl,-Pyrrolidinopropyl,-Piperidinopropyl, -Morpholinopropyl, f-(4-Methylpiperazino)-propyl, γ-[4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl, γ-(p-Dimethyl-Qminphenyl)-Dropyl, y-Diathylaminobutyl und dergleichen.
  • Es ist ebenfalls offenbar, dass jedes der Ketone der Beispiele 1 bis 4 einschliesslich der im Benzolring substituierten Analogen davon, wenn es in die Beispiele 6 bis 10 eingesetzt wird, mit den Grignard-Reagenzien oder anderen Organometall-Verbindungen, die oben beschrieben sind, die entsprechenden Carbinole der Formel I ergibt.
  • Um solche Carbinole der Formel I herzustellen, bei denen U eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, wie z.B. γ-Methylaminopropyl oder γ-Aminopropyl, enthält, muss die Aminogruppe vor der Bildung der Grignard-Verbindung geschützt werden, z.B. durch Benzylierung. Demgemäss wurde man zum Beispiel unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 7 γ-(N-Methyl-N-benzylamino)-propylmagnesiumchlorid mit dem geeigneten Keton umsetzen. Die Debenzylierung des so gebildeten Carbinols nach bekannten Methoden, wie z.B. katalytische Hydrierung, liefert die entsprechenden primären oder sekundären Aminoderivate. In ähnlicher Weise ist für: die Herstellung der Carbinole der Formel I, bei denen U 4-Piperidyl darstellt, das Grignard-Reagenz er Wahl das N-Benzyl-4-piperidylmagnesiumchlorid.
  • Es ist erwähnt worin, dass der Substituent U eine Gruppe, wie [4-(ß-Hydroxyäthyl)ppiperazino]-niedrig-alkyl oder dergleichen sein kann. Verbindungen der Formel I mit Substituenten U dieses Typs werden vorzugsweise aus einer Grignard-Verbindung nach Art des γ-Piperazinopropylmagnesiumchlorids oder γ-(4-Benzylpiperazino)-propylmagnesiumchlorids hergegestellt, mit anschliessender Umwandlung des Wasserstoffatoms oder der Benzylgruppe in 4-Stellung des Piperazinorestes nach bekannten Methoden in das geeignet substiuierte System.
  • Folgt man den Anweisungen der Beispiele 6 bis 10 in Lichte es Standes der Technik, so kann man Carbinole nach Art der folgenden in gleicher Weise durch Reaktion des geeigneten Ketons und der geeigneten Organometall-Verbindung (wie'z.B.' einer Grignard-Verbindung) herstellen [in der folgenden Aufzahlung wird der Ausdruck "5-Hydroxy-10,11-dihydro- 5H-dibenzo- ta,dJ -cyclohepten" zu "Dihydrocarbinol" abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten Analogen zu "Carbinol";in dieser abgekürezten Nomenklatur würde. die Verbindung des Beispiels z.B. als "4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol" geschrieben]: 4-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5(γ-dimethylaminopropyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5-(-Pyrrolidinopropyl)-dihydrocrbinol, 4-za-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5-(γ-Methylaminopropyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5-(γ-Dimethylaminobutyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5-(γ-Diäthylaminopropyl)-dihydrocarbinol, 4-aza-5-[γ-(4-methylpiperazino)-propyl]-dihydrocarbinol, 4-aza-5-[γ-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-dihydrocarbinol, 4-aza-5-[γ-(Methylbenzylamino)-propyl]-dihydrocarbinol, 4-. lza-5-(ß-Methyl-t-dimethylamino-propyl)-dShydrocarbinol, 4-aza-5-(ß-Methyl-z-methylamino-propyl)-dShydroearbinol, 4-aza-5-(4-Piperidyl)-carbinol, 4-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-carbinol, 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-carbinol, 4-aza-5-(γ-Dimethylaminopropyl)-carbinol, 4-aza-5-(w-Pyrrolidinopropyl)-carbinol, 4-aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-carbinol, 4-aza-5-(γ-Methylaminopropyl)-carbinol, 4-aza-5-(-Dimethylaminobutyl)-carbinol, 4-aza-5-(γ-Diäthylaminopropyl)-carbinol, 4-aza-5-[γ-(4-Methylpiperazino)-propyl]-carbinol, 4-aza-5-[γ-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-carbinol, 4-aza-5-[γ-(Methylbenzylamino)-propyl]-carbinol, 4-aza-5-(ß-Methyl-γ-dimethylamino-propyl)-carbinol, 4-aza-5-(ß-Methyl-γ-methylamino-propyl)-carbinol und die 1-aza-, 2-aza- und 3-aza-Analogen der voranstehenden Verbindungen sowie ihre 7-Chlor-, 7-Trifluormethyl-, 8-Chlor-, 8-Methyl-, 9-Methyl-, 7-Brom-, 6-Methoxy- und 7-Methylderivate.
  • III."UNGESAETTIGTE VERBINDUNGEN" DURCH DEHYDRATI-SIERUNG VON"CARBINOLEN" BEISPIEL 11 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-(a,d) -cyclohepten 5,4 g des Carbinols des Beispiels 6 und 270 æ Polyphosphorsäure werden 12 Stunden lang auf 140 bis 170°C erhitzt. Es wird in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
  • Es wird mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und zu einom Rückstand eingedampft. Es wird aus Isopropyläther kristallisiert; Fp. = 124-126 C.
  • BEISPIEL 12 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und sein Dihydrochlorid A. 7 g 5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-1-aza-10,11-dihydro 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten werden in 50 ml Essigsäure aufgelöst; die Lösung wird abgekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Es werden 6 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Mischung wird auf einem Dampfbad sechs Stunden lang erhitzt. Die erhitzte Mischung wird unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad so weit eingedampft, dass ein viskoses Oel zurückbleibt. Es werden 50 ml Benzol zugefügt und das Eindampfen wiederholt. Der Rückstand wird mit Aether verrieben, und der entstandene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp. = 170-1750C.
  • B. Um die freie Base des voranstehenden Dihydrochlorids herzustellen, löst man das Dihydrochlorid in Wasser, neutralisiert mit wässrigem Ammoniak und extrahiert mit Aether.
  • Der Aether wird abgedampft und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert, und man erhält das 5-(N-Methyl.4-piperidyliden)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten; Fp. = 136-1380C.
  • BEISPIEL 13 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyliden)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- (a,d) -cyclohepten und sein Dihydrochlorid Eine Mischung von 5,8 g 5-Hydroxy-5-(4'-dimethylaminocyclohexylmethyl)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird mit 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättiger Essigsäure und 5 ml Essigsäureanhydrid nach der Methode des Teils A des Beispiels 12 erhitzt, um das 5-(4'-Dimethylaminocyclohexylmethyliden)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptendihydrochlorid, Fp. = 212-214CC, zu ergeben, welches wie in Teil B des Beispiels 12 weiterbehandelt werden kann, um das 5-(4 5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyliden 1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohpeten, Fp. = 95-97°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 14 5-(γ-dimethylaminopropyliden)-1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten Eine Mischung von 14 g des Crbinols des Beispiels 7, 160 ml Eisessig und 50 ml konzentriertcr Chlorwasserstoffsäure wird acht Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Man dampft im Vakuum zu einem Rückstand ein, löst den Rückstand in Wasser, macht alkalisch, z.B. durch Zusatz von wässrigem Ammoniak, und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt von 175-1800C/1 Torr aufgefangen wird.
  • IV. UNGESAETTIGTE VERBINDUNGEN" MIT EINER ZWEIGLIEDRIGEN KOHLENSTOFFKETTE BEISPIEL 15 5-(ß-Dimethylaminoäthyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohpeten A. Zu einer gerührten Mischung von 13 G Zink (20 mesh) und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 400 ml Benzol/Toluol (1:1) wird tropfenweise eine Lösung von 41,4 g 4-aza-lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on gegeben. Es wird zwei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, dann werden 13 g Zink zugesetzt und das Erhitzen wird vier Stunden lang fortgesetzt.
  • Dann wird abgekühlt, 10%ige Essigsäure dazugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit Benzol extrahiert, und die Benzolfraktionen werden vereinigt. Es nird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, und man erhält das 5-ydroxy-5-carbäthoxymethyl-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
  • 13. Des Produkt der Stufe A wird dehydratisiert, indem 20 g davon mit 100 ml Essigsäureanhydrid, das 1 bis 2 % Schwefelsäure enthält, auf 90-100°C erhitzt werden. Nach drei Stunden wird im Vakuum eingedampfst, mit Wasser verdünnt, neutralisiert und mit Aether extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingcdampft und im Vakuum distilliert, und man erhält das 5-Carbäthoxymethyliden-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
  • C. 15 y des Produktes von Stufe B werden mit einer Mischung aus 15 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 150 ml Aethanol sechs Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss Gekocht. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, Wasser hinzugefügt und mit Aether extrahiert. Man neutralisiert die wässrige Phase mit Essigsäure und la. sst das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, und man erhält das 5-Carboxymethyliden-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
  • D. 12 g der durch Stuf D erhaltenen Säure werden mit 50 ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Es wird im Vakuum eingeengt, dann werden 50 ml Benzol zugegeben und zu einem Rückstand Wingedampft. Dieser wird in 150 ml Benzol aufganommen, und unter Rühren wird eine Lösung von 9 g Dimethylamin in Benzol zugegeben. Es wird vier Stunden lang unter Rückflusskühlung und Rühren gekocht und dann in Wasser gegossen. Es wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Es wird im Vakuum eingedampft, und man erhält das 5-Dimethylcarboxamido methyliden-4-aza-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten. Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol.
  • E. Eine ätherische Lösung von 10 æ des Amids von Stufe D wird zu einer Suspebnsion von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml ether gegeben. Es wird zwei Stunden lang gerührt, dann wird Wasser dazugegeben; die Phasen werden getrennt, Qile ätherische Phase wird zu cinem Rückstand eingedampft, und man erhält 5-Dimethylaminoäthyliden-4-aza-10,11-dihydro-DH-dibenzo-ta, d]-cyclohCpten. Reinigung erfolgt durch Destillation im Vakuum.
  • Alle oben beschriebenen Carbinole der Formel IA ergeben, wenn sie einer der Dehydratisierungsmethoden der Beispiele 11 bis 14 oder äquivalenten Verfahren unterworfen werden, die antsprechenden exocyclisch ungesättigten Produkte (IB).
  • Des Verfahren des Beispiels 15 wird angewendet, um Verbindungen der Formel IBa herzustellen. - Typische Vertreter der unter sättigten Verbindungen (IB), die nach diesen Methoden und ihren Aequivalenten erhältlich sind, sind im folgenden aufgeführt [dabei wird der Ausdruck lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclonepten" zu "Dihydrohepten" abgekürzt, der Name des 10, 11-ungesättigten Analogen davon zu "Hepten", derart würde z.a. die Verbindung des Beispiels 11 als "4-aza-5- (N-Meth;l-4-piperldyliden) -(? ihydrohepten" bezeichnet] 5-aza-5-(4-Piperidyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5 - (γ-Pyrrolidinopropyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(4'-dimethylamino-cyclohexylmethyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(γ-methylaminopropyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(γ-Dimethylaminobutyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(γ-Diäthylaminopropyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-[γ-(γ-Methylpiperazino)-propyliden]-dihydrohepten, 3-aza-5-[γ-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden]-dihydrohepten, 3-aza-5-[γ-(Methylbenzylamino)-porpyliden]-dihydrohepten, 3-aza- 5-(R-Methyl-t-dimethylamino-propyliden)-dShydrohepten 3-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyliden)-dihydrohepten, 3-az-5-(ß-Dibenzylaminoäthyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(4-Piperidyliden)-hepten-3-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyliden)-hepten, 3-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-hepten, 3-aza-5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-hepten, 3-aza-5-(γ-Pyrrolidinopropyliden)-hepten, 3-aza-5-(5'-Dimethylamino-cyclohexylmethyliden)-hepten, 3-aza-5-(γ-Methylaminopropyliden)-hepten, 3-aza-5-(γ-Dimethylaminobutyliden)-hepten, 3-aza-5-(γ-Diäthylaminopropyliden)-hepten, 3-aza-5-[γ-(4-Methylpiperazino)-propyliden]-hepten, 3-aza-5-[γ-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden]-hepten, 3-aza-5-(b-Methyl-α-methylamino-propyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5- [γ-(Methylbenzylamino)-propyliden]-hepten, 3-aza-5-(ß-Methyl-γ-dimethylamino-propyliden)-hepten, 3-aza-5-(f3-Methyl-γ-methylamino-propyliden)-hepten, 3-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthyliden)-hepten, 3-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyliden)-hepten, 3-aza-5-(ß-Dibenzylaminoäthyliden)-hepten und die 1-aza-, 2-aza- und 4-aza-Analogen der voranstehenden Verbindungen sowie ihre 7-Chlor-, 7-Trifluormethyl-, 8-Methyl-, 9-Methyl-, 8-Chlor-, 7-Erom-, 6-Methoxy- und 7-Methylderivate.
  • V. HERSTELLUNG VON "GESAETTIGTEN VERBINDUNGEN" BEISPIEL 16 5- (γ-Dimethylaminopropyl )-1-aza-10, ll-clihydro-5H-dibenzo ta,dj -cyclohepten In einer Parr-Schüttel-Apparatur wird eine Lösung von 6,8 g der Verbindung des Beispiels 14 in 100 ml Aethanol in Gegenwart von 0,5 g Platinoxid mit Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr 3,6 Atmosphären hydriert, bis eine äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, d.h. für gewöhnlich ungefähr eine Stunde. Es wird filtriert, und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt und destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 165 und 1700C/1 Torr übergeht, aufgefangen wird.
  • "Gesättigte Verbindungen" der Formel IC können ebenso dnrch direkte Reduktion der "Carbinole" (IA) entsprechend der folgenden Anweisung erhalten werden: BEISPIEL 17 5-(p-Dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten Zu einer Lösung von 6 g 5-Hydroxy-5-(p-dimethyulaminophenyl)-1-aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in 150 ml Essigsäure werden 6 g Phosphor und 3 g Jo zugegeben. Es wird vier Stunden lang unter ständigem Rühren und unter Rückflusskühlung gekocht und noch heiss filtriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen, und die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert; es fällt ein Niederschlag von 5-(p-Dimethylaminophenyl)-1-aza-dibenzo-[a,d]-cyclohepten aus.
  • Die Methoden der Beispiele 16 und 17 sind allgemein auf die Herstellung solcher "gesättigten" Verbindungen der Formel IC anwendbar, die in der 10, 11-Stellung ebenfalls gesättigt sind Die katalytische Hydrierung und P + J2-Reduktion reduziert aber im allgemeinen eine etwaige 10,11-Doppelbindung. Daher ist die Methode des Beispiels 18 wichtig, ; um 10,11-ungesättigte Verbindung der Formel IC herzustellen., BEISPIEL 18 5-(ß-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten 18,2 g 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten (erhältlich nach Beispiel 5) werden zu einer Lösung von Natriumamid (aus 2,5 g metallischem Natrium) in 200 ml wasserfreiem Ammoniak gegeben. Es wird zwei Stunden lang gerührt, dann werden langsam 10,7 g Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben. Nach einer Stunde wird das Ammoniak durch Aether ersetzt. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, um die Verbindung dieses Beispiels zu erhalten.
  • Diese Methode ist zur Herstellun aller "gesättigten Verbindungen" der Formel IC anwendbar, sowohl der 10,11-Dihydroals auch der 10,11-ungesättigen Analogen. Typische Verbindungen, die in gleicher Weise nach den Methoden der Beispiele 16 bis 18 oder äquivalenten Verfahren hergestellt werden können, sind im folgenden unter Anwendung der oben verwendeten abgekürzten Nomenklatur aufgeführt: 1-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydrohepten, l-azc-5- (N-Benzyl-4-piperidyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(γ-Pyrrolidinopropyl)-dihydrohepten, l-aza-5- (4' -Dimethylamino-cyclohexylmethyl ) -dihydrohepten, 1-aza-5-(γ-Methylaminopropyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(γ-Dimethylaminobutyl)-dihydrohepten, l-aza-5-(w-Diäthylaminopropyl )-dihydrohepten, l-aza-5- [γ-(4-methylpiperazino)-propyl]-dihydrohepten, 1-aza-5-[γ-(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-[γ-(Methylbenzylamino)propyl]-dihydrohepten, 1-aza-5-(ß-Methyl-γ-dimethylamino-propyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(ß-Methyl-γ-methylamino-propyl)-dihydrohpten, 1-aza-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(ß-Dibenzylaminoäthyl)-dihydrohepten, 1-aza-5-(4-Piperidyl)-hepten, 1-aza-5-(N-Benzyl-4-piperidyl)-hepten, l-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyl)-hepten, 4-aza-5-(γ-Dimethylaminopropyl)-hepten, 1-aza-5-(γ-Pyrrolidinopropyl)-hepten, l-aza-5-(4'-Dimethylamino-cyclohexylmethyl)-hepten, l-aza-5-(γ-Methylaminopropyl)-hepten, 1-aza-5-(γ-Dimethylaminobutyl)-hepten, 1-aza-5-(γ-Diäthylaminopropyl)-hepten, l-aza-5- LW-(4-Methylpiperazino)-propyl]-hepten, 1-aza-5-[γ-Z(4-ß-Hydroxyäthylpiperazino)-propyll-hepten, 1-aza-5-[γ-(Methylbenzyulamino)-propyl] hepten, 1-aza-5-(ß-Methyl-γ-dimethylamino-propyl)-heptcn, l-a. za-5-(ß-Methyl-e-rnethylnmino-propyl)-hepten, l-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthyl)-hepten, l-aza-5-(ß-Pyrrolidinoäthyl)-hepten, 1-aza-5-(ß-Dibenzylmainoäthyl)-hepten und die 2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Analcgen der vorstehenden Verbindungen sowie ihre 7-Chlor-, 7-Trifluormethyl-> 8-Methyl-, 9-Methyl-, 7-Brom-, 6-Methoxy- und 7-Methylderivate.
  • VI. HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN SALZEN BEISPIEL 19 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten-dimaleat Zu einer Lösung von 4,3 g 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in 55 ml Essigsäureäthylester wird eine Lösung von 3,45 g Malein säure in Essigsäureäthjylester zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das geünschte Produkt aus einer Essigsäureäthylester-Methanol-Mischung. umkristallisiert, und man erhält das 5-(N-methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptendimaleat; Fp. ; 152-154°C.
  • VII. PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN BEISPIEL 20 Ein Sirup, der 25 mg aktives Ingredienz pro Teelöffel enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden.
  • 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten 5,0 g Citronensäure 5,0 g Natriumcitrat 1,0 g Natriumbenzoat 1,0 g Tinctura aurantii dulcis ("Sweet orange peel tincture") 50,0 g Saccharose 800,0 g Destilliertes Wasser q. s. ad 1,0 Liter Um den Sirup aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden nacheinander das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]-cyclohepten, die Citronsäure, das Natriumcitrat, das Natriumbenzoat und die Saccharose in einer genügenden Menge Wasser gelöst, um ungefähr 900 ml zu ergeben. Dann wird die Tinctura aurantii dulcis und so viel Wasser zugegeben, dass das Produkt einen Liter ergibt. Es wird geschüttelt, bis das Produkt homogen ist. Dann wird filtriert, wobei, falls erforderlich, eine geeignete Filterhilfe verwendet wird, bis das Produkt klar ist.
  • BEISPIEL 21 Eine Injektionslösung, die 10 mg aktives Ingredienz pro ml enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden: 5- (N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza 10, 11 -il ihydro -5H-d ibenzo- [a,d]-cyclohepten 10,0 g Natriumchlorid, U.S.P. 9,0 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester 1,8 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 g Benzylalkohol (pro analysi) 9,0 g Wasser für Injektlonszwccke q.s. ad 1,0 Liter Um die Injektionslösung aus den angegebener Bestandteilen herzustellen, werden der p-Hydroxybenzoesäure-methyl- udn -propylester in dem Benzylalkohol unter Schütteln und Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird zu so viel Wasser für Injektionszwecke gegeben, dass sich 90% des gewünschten Endvolumens ergeben, und durch Schütteln aufgelöst. Das Natriumchlorid wird zugegeben und gelöst. Dann wird das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten zugegeben und gelöst. Schliesslich wird so viel Wasser für Injektionszwecke zugegeben, dass sich ein Endvolumeii von einem Liter ergibt. Es wird aseptisch durch ein geeignetes Sterilisationsfilter-filtriert. Es wird aseptisch in 10 ml grosse mit Gummi stopfen verschlossene Fläschehen abgefüllt.
  • BEISPIEL 22 Tabletten, von denen jede 25 mg aktives Ingredienz enthält, können aus den angegebenen Mengen der unter aufgeführten Bestandteile hergestellt werden: 5-(N-methyl-4-piperidyliden)-4-azal0,11-dihydro-5H-dibenzo-Ca,dl-cyclohept 250,0 g Lactose 1000,0 g Maisstärke 680,0 g Maisstärke als 10%iger Kleister 50,0 g Mangesiumstearat 20,0 g Zur Herstellung der Tabletten aus den angegebenen Bestandteilen werden das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohpeten, die Lactose und 600 g der Maisstärke gemischt und, falls erforderlich, durch eine Pulvermühle gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mit dem Starkskleister granuliert, wobei Wasser zugesetzt wird, falls dies zur Erzielung eines feuchten Granulates erforderlich ist. Das Granulat wird durch eine Schlagmühle ("impact mill") gegeben, um Körnchen von 8-12 mesh zu erhalten. Das Granulat wird auf Tablaren ausgebrcitet und in einem Windzugofen bei 35-400C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird auf eine Korngrösse von 16-24 mesh gebracht. Diese 1900 E "feuchtes' Granulat werden mit den übrigen 80,0 g Maisstarke und mit dem Magnesiumstearat verschnitten, bis eine einheitliche Mischung vorliegt. Aus dieser Masse werden Tabletten von 200 mg gepresst.
  • In den Zubereitungen der Beispiele 20 bis 22 wurde als ektives Ingredienz je die Verbindung 5-(-MethYl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptenerwähnt. Es ist selbstverständlich, dass diese nur ein typisches Beispiel der erfindungsgemässen wirksamen Verbindungen ist und durch-eines ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze oder durch eine andere wirksame Verbindung nach der allgemeinen Formel I (in Form der freien Base oder eines Salzes) ersetzt werden kann. Die Tragerstoffe dieser Zubcreitungen können ebenfalls in der verschiedensten Weise abgewandelt werden, wie üblich.

Claims (6)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Salze, wobei in Formel I die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung; A Wasserstoff oder einen oder mehrere der fo].genden Substituenten in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9; Halogen, niedriges Alkyl, TrifAuormethyl, A7.koxy, Hydroxy oder Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy); B diejenige Gruppierung von Atomen, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden; und Z einen zweiwertigen Rest, der eine Aminogruppe enthält, deren Stickstoffatom von C-5 des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder einen ebensolchen einwertigen Rest und ein zusätzlich an C-5 gebundenes H oder OH bedeuten.
  2. 2) Verbindungen nach I, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen Piperidylidenrest, vorzugsweise den N-Methylpiperidylidenrest, bedeutet.
  3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen N-Dimethylaminoäthyl -, -äthyl. i den-, -propyl- oder -propylidenrest bedeutet.
  4. 4) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Wasserstoff- oder 8-ständiges Halogen, vorzugsweise Chloratom, bedeutet.
  5. 5) Therapeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in Ansprüchen 1 bis 4 definierten Verbindungen.
  6. 6) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man A. in einer Verbindung der a].lgemeinen Forme]. II in der die punktierte Linie, A und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Q gleich (H,H) oder Sauerstoff ist, die Gruppierung in die Gruppierung überführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V = T2 umsetzt, wobei in den Formeln V den in Anspruch 1 definierten zweiwertigen Rest bedeutet, dessen gegebenenfalls freie Aminowasserstoffatome erforderlichenfalls durch eine Weicht abspaltbare Gruppe geschützt sind, und von T1 und T2 das eine ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung (worin Me den metallhaltigen Tell einer Organometallverbindung bedeutet) oder das eine und das andere ccH - Halogen
    (in welchem Falle die Umsetzung vorzugsweise in gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erfolgt) darstellen; einen so gegebenenfa].].s gebildeten Organometallkomplex hydrolysiertund eine so gegebenenfalls erhaltene Hydroxylverbindung, falls zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I erforderlich oder fa].].s gewünscht, entweder zur entsprechenden 5(1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur entsprechenden 10(11)- und (]')-gesättigten Verbindung reduziert; eine unmittelbar oder durch solche Dehydratisierung erhaltene 5(].')-ungesättigte Verbindung gewünschtenfalls zu der 10(11- und 5(l')-gesättigten Verbindung hydriert; oder dass man B. eine Verbindung, die die Strukturelemente der gewünschten Verbindung I enthält, deren Cycloheptenring jedoch noch nicht geschlossen ist, cyclisiert, indem man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII' in der V? den in Anspruch 1 definierten zweiwertigen Rest oder den dort definierten einwertigen Rest und ein zusätzlich an C-5 gebundenes H, Q1 und Q2 je (H,H) oder O Eaber mindestens eines von ihnen (H,H)] und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder Halogen sind oder L und -Q2 zusammen Nitril sind [wobei Q1 gleich (H,H) ist, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; eine durch =Q1 oder =Q2, in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII" gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu (H,H) reduziert wird; und eine durch eine oder beide der voranstehenden Stufen gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel IB gewünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der Formel IC hydriert; oder indem man (b) eine Verbindung der alAgemeinen Formel XXXI' worin U den in Anspruch 3 definierten einwertigen Rest bedeutet, einer intromolekularen Kondensation unterwirft; und die so erhaltene Verbindung der Formel IB, worin V den in Anspruch 1 definierten zweiwertigen Rest bedeutet, gewünschtenfal).s an ihrer 5(1')-Doppelbindung hydriert; oder daß man C. eine Verbindung der allgemeinen Formel I" worin Z' eine der Gruppierungen bedeutet, wobei R7 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges A].ky] sind oder gemeinsam eine solche Gruppierung bi]den, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf- oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Ring zu ergeben, dessen Ringglieder abgesehen vom vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoff sind, ausser einem, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sein kann, an der Ketogruppe von Z' reduziert und eine durch eine solche Reduktion erha]tene 5(1')-ungesättigte Verbindung gewünschtenfalls zu der entsprechenden 10(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert; und daß man die durch eine oder mehrere der vorstehenden Stufen erhaltene Verbindung der a]].gemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der fo].genden Umsetzungen untenzirft : (i) Hydrierung oder Dehydrierung in Ste].]-ung 10(11); (ii) reduktive Abspa].tung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen; (iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares SaAz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einen reaktionsfähigen Derivat davon.
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