CH637132A5 - Verfahren zur herstellung neuer piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen. - Google Patents
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- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Piperidy-lidenderivate von Benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen der allgemeinen Formel I
r in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylenoxygruppe bedeutet, R eine Methylgruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten niederen Alkyl- oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder den Rest:
ch3
darstellt, wobei R' ein Wasserstoffatom oder eine Benzyloxy-, Hydroxy-, Methoxy- oder 3,4 Methylendioxygruppe ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung von nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen (I). Diese Salze können auf übliche Weise hergestellt werden; zum Beispiel setzt man die Base mit der berechneten Menge oder organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, um und isoliert das Salz
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durch Einengen und Abkühlen oder aber man verwendet einen Überschuss der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, wobei sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Die organischen Salze leiten sich zum Beispiel von Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Acetylsalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Pro-pion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Cyclohexylsulfamin-, Aspartin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- oder Theophyllinessigsäure oder von 8-Halogentheophyllinen, wie 8-Bromtheophyllin, ab. Die anorganischen Salze leiten sich zum Beispiel von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure ab. Die Salze können auch auf übliche Weise durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Methylgruppe ist, werden dadurch hergestellt, dass man ein Ben-zoderivat von Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon mit einem N-Methylpiperidinylmagnesiumhalogenid umsetzt. Die Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, während 30 Minuten bis 4 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Das Carbinol-Zwischen-produkt wird dann, vorzugsweise unter sauren Bedingungen oder durch Erwärmen, zum Olefin dehydratisiert.
Verbindungen der Formel I, bei denen R keine Methylgruppe ist, werden dadurch hergestellt, dass man das N-Methylpiperidylidenderivat mit Bromcyan zu N-Cyanamid umsetzt und dieses dann durch Behandeln mit Säure in die N-unsubstituierten Derivate überführt. Die letzteren werden schliesslich vorzugsweise nach einer der folgenden Methoden N-alkyliert:
a) direkte Alkylierung mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid;
b) Acylierung mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Anhydrid zum entsprechenden Amid und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, oder c) Umsetzung mit Äthylenoxid.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen eine von extrapyramidalen Symptomen im wesentlichen freie antipsychotische Wirkung. Extrapyramidale Symptome (EPS) sind unerwünschte Nebeneffekte, die von antipsychotischen oder neuroleptischen Drogen üblicherweise hervorgerufen werden. Die Wirkstoffe der Formel I zeigen dagegen ein neuropharmakologisches Profil, das auf eine starke, im wesentlichen EPS-freie antipsychotische Wirkung hinweist.
Antipsychotische Drogen verursachen vermutlich EPS durch Eingriff in die Neurotransmission auf nigrostriatalem, dopaminergischem Wege. Sie blockieren hierbei vermutlich die Dopamin-Rezeptoren im Neostriatum. Die Fähigkeit von Drogen, gestreifte Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, ist daher ein Mass für ihre EPS-Neigung.
Die Fähigkeit von Drogen, gestreifte Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, wird nach einem von Ungerstedt entwik-kelten Verfahren [Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res., Bd. 24, S. 485 (1970); Ungerstedt, Actaphysiol. scand., Suppl. Bd. 367, S. 49 (1971)] unter Verwendung von Ratten geprüft, die durch Injektion von 6-Hydroxydopamin induzierte einseitige Läsionen der Substantia nigra aufweisen. Diese Behandlung verursacht eine Degeneration der nigrostriatalen dopaminergischen Wege, begleitet von einer ausgeprägten Abnahme des Dopamingehalts des Neostriatums auf der Läsionsseite. Tiere mit derartigen Läsionen entwickeln motorische und Haltungsasymmetrien, die durch Drogen mit dopaminergischer Aktivität beeinflusst werden. Amphetamin, das aus catecholaminergischen Neuronen Dopamin und Norepinephrin freisetzt, bewirkt bei diesen Ratten eine ipsilaterale Drehbewegung gegen die Läsionsseite. Da durch Ämphetamin eine weit grössere Dopaminmenge aus den intakten nigrostriatalen Neuronen auf der nicht verletzten Seite freigesetzt wird als aus den verbleibenden Neuronen auf der Läsionsseite, beruht das Drehverhalten offensichtlich auf der überwiegenden Aktivierung der gestreiften Dopamin-Rezeptoren auf der intakten Seite. Die Fähigkeit eines Arzneistoffs, diesem Drehverhalten entgegenzuwirken, ist daher ein Mass für die Blockierwirkung gegenüber gestreiften Dopamin-Rezeptoren und die potentielle Erzeugung von EPS.
Um die potentielle Fähigkeit eines Arzneistoffs zur Hervorrufung von EPS vorauszusagen, wird das Verhältnis seiner EDso (i.p.) beim Antagonismus gegen amphetamin-induzierte Drehbewegung zu seiner EDso (i.p.) bei der Blok-kade der erlernten Schockvermeidung von Ratten (einem Verfahren zur Bestimmung der antipsychotischen Aktivität) errechnet (R/A-Verhältnis), die EDso-Werte einiger klinisch eingesetzter Psychopharmaca in Schockvermeidungs- und Drehbewegungstests sowie die R/A-Verhältnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
A
R
Antagonismus gegen
Antagonismus gegen
R/A
erlernte amphetamin-induzierte
Schockvermeidung von
Drehbewegung von
Ratten EDso mg/kg
Ratten EDso mg/kg
(i.p.)
(i.p.)
Chlorpromazin 1,5
2,0
1,3
Trifluoperazin 0,26
0,12
0,46
Haloperidol 0,16
0,05
0,31
Pimozid 0,24
0.08
0,30
Thioridazin 5,1
13,7
2.7
Clozapin 6,6
25,4
3,8
Chlorpromazin hat ein R/A-Verhältnis von 1,3. Antipsy-chotica mit weit stärkerer EPS-Neigung als Chlorpromazin, wie Trifluoperazin, Haloperidol und Pimozid, haben Verhältnisse von 0,3 bis 0,5. Die beiden Antipsychotica mit einer geringeren EPS-Neigung als Chlorpromazin, d.h. Thiori-dazin und Chlozapin, haben Verhältnisse von 2,7 bzw. 3,8. Ein hohes R/A-Verhältnis gibt somit an, dass der Arzneistoff geringe EPS-Neigung zeigt.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist 12-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydro-chlorid, das bei der Blockade der erlernten Schockvermeidung eine EDso von 0,64 mg/kg (i.p.) und beim Antagonismus gegen die amphetamin-induzierte Drehbewegung eine EDso von 6,4 mg/kg (i.p.) aufweist. Das R/A-Verhältnis von 10 zeigt, dass die Verbindung praktisch EPS-frei ist.
Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich zum Beispiel feste oder flüssige Substanzen, so dass eine Vielzahl von pharmazeutischen Formulierungen hergestellt werden kann. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Lactose, Magnesium-stearat, Terra alba, Sucrose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin und Akaziengummi. Die Arnzeimittel können in diesem Fall zum Beispiel zu Tabletten, Pulverpräparaten oder Pastillen verarbeitet werden oder in Hartgelatinekapseln eingebracht werden. Die Menge des festen Trägerstoffs ist nicht beschränkt, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 25 mg
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bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffs, wie Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Wasser, kann das Arzneimittel zum Beispiel als Weichgelatinekapsel, Sirup, Emulsion oder flüssige Suspension vorliegen. Dem Trägerstoff oder Verdünnungsmittel können auch Verzögerungsmittel zugegeben werden, zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs.
Parenterale Dosierungsformen, zum Beispiel für die intramuskuläre Verabfolgung, werden dadurch erhalten, dass man ein wasserlösliches Salz des erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffs in Wasser oder Kochsalzlösung auflöst, so dass 1 ml der Lösung etwa 2 bis 50 mg Wirkstoff enthält. Die Lösung kann dann in Einzelampullen oder Behälter mit Mehrfachdosen eingefüllt werden. Die erfindungsgemässen Arzneimittel können auch noch weitere Wirkstoffe enthalten.
Zur Behandlung psychotischer Zustände werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff und vorzugsweise als Dosierungseinheit, oral oder intramuskulär in einer Menge von etwa 1 bis 300 mg verabreicht. Vorzugsweise verabreicht man gleiche Dosen, zum Beispiel 2 oder 3 mal täglich, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Die Tagesdosis beträgt zum Beispiel etwa 2 bis 900 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 600 mg, Wirkstoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein gründlich gerührtes Gemisch von 37,2 g (0,15 Mol) o-Jodbenzoesäure, 21,6 g (0,15 Mol) ß-Naphthol und 20,6 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat in 300 ml Pyridin wird 1 Stunde auf 50°C erwärmt, worauf man 5 g Kupfer-(I)-chlorid zugibt und das Gemisch etwa 18 Stunden unter Rückfluss kocht. Hierauf giesst man das Gemisch in 1200 ml Wasser, filtriert, säuert das Filtrat an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Kohlenstofftetrachlorid erhält man 2-(2-N aphthyloxy)-benzoesäure.
Eine Lösung von 9,3 g (0,035 Mol) 2-(2-Naphthyloxy)-ben-zoesäure in 30 ml Polyphosphorsäure wird unter Rühren 3 Stunden auf 135°C erhitzt, worauf man abkühlt, Wasser zugibt, das Gemisch basisch macht und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man 12-Benzo[a]xanthon, F. 139-142°C.
Eine gerührte Suspension von 4,3 g (0,175 Grammatom) Magnesiumwendeln in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Reaktion gibt man 29,8 g (0,175 Mol) 4-Chlor-l-methylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch, kocht eine Stunde unter Rückfluss und kühlt dann auf 0°C ab.
Zu der abgekühlten Suspension des Grignard-Reagens wird eine Aufschlämmung von 7,0 g (0,028 Mol) 12-Benzo[a]xanthon in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, dann in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Acetoni-tril erhält man 12-Hydroxy-12-(l-methyl-4-piperidinyl)-benzo[a]-xanthon, F. 206-208°C.
Eine Lösung von 12,5 g (0,036 Mol) 12-Hydroxy-12-(l-methyl-4-piperidinyl)-benzo[a]xanthon und 12,5 go-Sulfo-benzoesäureanhydrid in 100 ml Propionsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf man das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand mit 2,5 n Natronlauge behandelt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule mit Äther als Eluiermittel chromatographiert. Das in der ersten Fraktion aufgefangene Produkt wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorid erhalten wird, F. 196-200°C.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 10,6 g (0,1 Mol) Bromcyan in 200 ml Benzol werden 26,2 g (0,08 Mol) 12-(l-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen in 150 ml Benzol getropft. Hierauf erhitzt man das Gemisch 5 Stunden auf 50 bis 55°C, filtriert und extrahiert das Filtrat mit 1 n Phosphorsäure. Die Benzollösung wird getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation des festen Rückstands aus Acetoni-tril erhält man 12-(l-Cyan-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen.
Ein Gemisch aus 16,9 g (0,05 Mol) 12-(l-Cyan-4-piperidy-liden)-12H-benzo[a]xanthen, 400 ml Essigsäure und 40 ml 12 n Salzsäure wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein fester Rückstand von 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorid zurückbleibt. Eine Suspension des Hydrochlorids in Wasser wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf man die entstehende Base in Äther extrahiert. Beim Einengen der Ätherlösung erhält man kristallines 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 15,7 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen, 3,1 g (0,025 Mol) Allylbromid und 50 ml Benzol wird 2 Stunden bei 25°C gerührt. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit Äther und filtriert das 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrobromid ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Äthanol mit Äther und Chlorwasserstoff behandelt. Durch Umkristallisation des erhaltenen Feststoffs aus Methanol/Äther erhält man farblose-Kristalle von 12-(l-Allyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]-xanthen-hydrochlorid.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 15,7 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen, 11,0 g (0,25 Mol) Äthylenoxid und 300 ml Methanol wird 16 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Einengen der erhaltenen Lösung erhält man 12-[l-(2-Hydro-xyäthyl)-4-piperidyliden]-12H-benzo[a]xanthen.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 3,13 g (0,01 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen, 0,7 g (0,005 Mol) 3-Brompropanol und 50 ml Benzol wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, verdünnt mit Äther und filtriert das abgeschiedene 12-(4-Piperidy-liden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrobromid ab. Durch Einengen des Filtrats erhält man 12-[l-(3-Hydroxypropyl)-4-piperidyliden]-12H-benzo[a]xanthen, das durch fraktionierte Kristallisation gereinigt wird.
Beispiel 6
Eine Lösung von 15,7 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen und 2,61 g (0,025 Mol) Cyclopropan-carbonylchlorid in 50 ml Benzol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit Äther und filtriert das abgeschiedene 12-(4-Piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorid ab. Das Filtrat wird mit 1 n Phosphorsäure gewaschen, worauf man die organische
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Schicht über Magnesiumsulfat trocknet und zu 12-( 1 -Cyclo- äthyl-4-piperidyliden)]-12H-benzo[a]xanthen in 100 ml Ace-
propylcarbonyl-4-piperidyliden)-l 2H-benzo[a]xanthen ein- tanhydrid wird 2 Stunden auf 10°C erhitzt. Hierauf entfernt engt. man überschüssiges Acetanhydrid und Essigsäure durch Ein-
Zu einer gerührten Suspension von 3,8 g (0,1 Mol) Lithium- engen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in aluminiumhydrid in 250 ml Äther wird eine Lösung von 7,6 g 5 einem Gemisch aus Äther.und verdünntem wässrigem
(0,002 Mol) 12-( 1 -Cyclopropylcarbonyl-4-piperidyliden)- Ammoniak aufgenommen. Durch Einengen derüber Magne-
12H-benzo[a]xanthen in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das siumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man 12-[l-(2-
Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss Acetoxyäthyl-4-piperidyliden)]-12H-benzo[a]xanthen.
gekocht und dann vorsichtig tropfenweise nacheinander mit •
3,8 ml Wasser, 3,8 ml 2,5 n Natronlauge und 12 ml Wasser io Beispiel 11
versetzt. Anschliessend filtriert man das Gemisch, engt das Eine Lösung von 7,15 g (0,002 Mol) 12-[l-(2-Hydroxy-
Filtrat ein, löst den Rückstand in Äthanol und stellt mit einer äthyl)-4-piperidyliden]-12H-benzo[a]xanthen und 3,0 g
Ätherlösung von Chlorwasserstoff eine pH von 3 bis 4 ein. (0,002 Mol) Heptanoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid
Bei der Zugabe von Äther scheidet sich ein Feststoff ab, der wird 6 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Einengen der ..
abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert wird. Es is Lösung unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des entstehen farblose Kristalle von 12-(l-Cyclopropylmethyl-4- erhaltenen Feststoffs erhält man 12-( 1 -Heptanoyloxyäthyl-4-
piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorid. piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorid.
Beispiel 7 Beispiel 12
Eine gerührte Lösung von 16,9 g (0,05 Mol) 12-(4-Piperidy- 20 Ein gründlich gerührtes Gemisch aus 37,2 g (0,15 Mol) liden)-12H-benzo[a]xanthen in 100 ml Acetanhydrid wird 3 o-Jodbenzoesäure, 34,0 g (0,15 Mol) 2-Mercaptonaphthalin, Stunden auf 100°C erhitzt und dann unter vermindertem 20,6 g (0,15 Mol) Kaliuiftcarbonat und 300 ml Pyridin wird 1
Druck eingeengt, um überschüssiges Acetanhydrid und Stunde auf 50°C erwärmt, worauf man 5 g Kupfer-(I)-chlorid
Essigsäure abzutrennen. Der Rückstand wird in Methylen- zugibt und das gerührte Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss chlorid aufgenommen, worauf man die Lösung mehrmals 25 kocht. Hierauf giesst man das Gemisch in 1,21 Wasser und mit 1 n Salzsäure wäscht, die Methylenchloridlösung über filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und das erhaltene Magnesiumsulfat trocknet und einengt. Der erhaltene feste Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, und Einengen der Extrakte und Umkristallisieren des festen wobei 12-(l-Acetyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen Rückstands erhält man 2-(2-Naphthylthio)-benzoesäure. erhalten wird, das wie in Beispiel 6 mit Lithiumaluminiumhy- 30 Eine gerührte Lösung von 28,0 g (0,1 Mol) der erhal-dridzu 12-(I-Äthyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen tenen Verbindung in 100ml Polyphosphorsäure wird 3 reduziert wird. Stunden auf 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetztman das Reaktionsprodukt mit Wasser, macht das Gemisch unter Beispiels Kühlung mit 10 n Natronlauge alkalisch und extrahiert das
Ein Gemisch aus 3,13 g (0,01 Mol) 12-(4-Piperidyliden)- 35 Produkt in Äthylacetat. Durch Trocknen der Extrakte über 12H-benzo[a]xanthen, 2,61 g (0,01 Mol) 4-Benzyloxyphenyl- . Magnesiumsulfalt, Abdampfen des Lösungsmittels und 2-chlorpropan und 50 ml Benzol wird unter Rühren 24 Umkristallisieren des Rückstands erhält man
Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Gemisch 12-Benzo[a]thioxanthon.
abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Eine Suspension Eine gerührte Suspension von 2,43 g (0,1 Grammatom) des erhaltenen 12-[4-[(4-Benzyloxyphenyl-2-propyl)-4-piperi- 40 Magnesiumwendel in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stick-dyliden]]-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorids in Wasser Stoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit der Reaktion gibt man 13»4 g (0,l Mol) 4-Chlor- l-methyl-Äther extrahiert. Durch Trocknen und Einengen der Ätheriö- piperidin in 50 ml Tetrahydrofuran mit einer Geschwindig-sung erhält man die Base. keit zu, dass der Rückfluss aufrechterhalten wird. Nach been-
Durch Alkylierung von 12-(4-Piperidyliden)-12H- 45 deter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 1 Stunde unter benzo[a]xanthen mit 4-Methoxyphenyl-2-chlorpropan oder Rückfluss gekocht und dann auf 0°C abgekühlt. Die abge-3,4-Methylendioxyphenyl-2-chlorpropan erhält man auf kühlte Suspension wird mit 26,2 g (0,1 Mol) 12-Benzo[a]thio-
ähnliche Weise 12-[4-[(4-Methoxyphenyl-2-propyl)-4-piperi- xanthon versetzt, worauf man das Gemisch unter Rühren 2 dyliden]]-12H-benzo[a]xanthen bzw. 12-[4-[3,4-Methylendioxy- Stunden unter Rückfluss kocht und dann in eine Lösung von ; phenyl-2-Propyl)-4-piperidyliden]]-12H-benzo[a]xanthen. so 26,5 g (0,5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser giesst. Durch Extrahieren des Gemischs mit Methylen-Beispiel 9 chlorid, Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man
Ein Gemisch aus 5,4 g (0,01 Mol) 12-[4-[(4-Benzyloxy- 12-Hydroxy-12-( 1 -methyl-4-piperidinyl-benzo[a]-thio-
pheny l-2-propyl)-4-piperidyliden]]-12H-benzo[a]xanthen, xanthen.
1,0 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators ss Eine Lösung von 12,9 g (0,036 Mol) der erhaltenen Verbin-und 100 ml Äthanol wird in einer Parr-Apparatur bei Raum- dung und 12,5 g o-Sulfobenzoesäureanhydrid in 100 ml Protemperatur und einem Anfangs-Wasserstoffdruck von pionsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf 4,22 kg/cm2 hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme man das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand mit 2,5 n vollständig ist, filtriert man das Gemisch und engt das Filtrat Natronlauge behandelt und mit Äther extrahiert. Die unter vermindertem Druck ein. Eine Lösung des Rückstands 60 Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rück-in Methanol wird mit Chlorwasserstoff auf pH 3 bis 4 einge- stand wird an einer Aluminiumoxidsäule mit Äther als stellt und mit Äther versetzt, um das Produkt auszufällen. Eluiermittel Chromatographien. Das Produkt wird in der Durch Umkristallisation aus Methanol/Äther erhält man ersten Fraktion aufgefangen und aus Äthanol umkristalli-farblose Kristalle von 12-[4-[(4-Hydroxyphenyl-2-propyl)-4- siert, wobei 12-(l-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]thio-piperidyliden]]-12H-benzo[a]-xanthen-hydrochlorid. 65 xanthen erhalten wird.
Beispiel 13
Beispiel 10 Zu einer gerührten Suspension von 9,6 g (0,2 Mol) einer
Eine Lösung von 7,15 g (0,002 Mol) 12-[1 -(2-Hydroxy- 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in
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60 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 28,8 g (0,2 Mol) 2-Naphthol in 100 ml Dimethylformamid mit einer Geschwindigkeit getropft, dass die Temperatur nicht über 25°C steigt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufhört, tropft man 26,8 g (0,2 Mol) Phthalid in 100 ml Dimethylformamid zu und kocht das Gemisch unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, worauf man den wässrigen Anteil mit 12 n Salzsäure ansäuert und den kristallinen Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol unter Verwendung von Entfärbungskohle erhält man 2-(2-Carboxybenzyloxy)-naphthalin.
Ein Gemisch aus 27,8 g (0,1 Mol) der erhaltenen Verbindung, 50 g Super-Cel und 200 mg Xylol wird gerührt und azeotrop unter Rückfluss gekocht. Nachdem alles Wasser abgetrennt ist, gibt man 50 g Phosphorpentoxid zusammen mit einer ausreichenden Menge Xylol zu, um das Rühren zu erleichtern. Das Gemisch wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Durch ; Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des festen Rückstands aus 2-Propanol erhält man kristallines 13-Oxo-8,13-dihydrobenzo[e]naphth[2,l-b]oxepin.
Eine gerührte Suspension von 2,43 g (0,1 Grammatom) Magnesiumwendel in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Reaktion gibt man 13,4g(0,l Mol)4-Chlor-l-methyl-piperidin in 50 ml Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zu, dass der Rückfluss aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe kocht man das Gemisch unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss, kühlt dann auf 0°C ab und versetzt portionsweise mit 26,0 g (0,1 Mol) 13-Oxo-8,13-dihydro-benzo[e]naph-[2,l-b]oxepin. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann in eine Lösung von 26,5 g (0,5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 13-Hydroxy-13-( 1 -Methyl-4-piperidinyl)-8,13-dihydro-benzo[e]naphth[2,l-b]oxepin als festen Rückstand, der durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan gereinigt wird.
18,0 g (0,05 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Propionsäure gelöst und mit 27,6 g (0,15 Mol) o-Sul-fobenzoesäureanhydrid versetzt. Nach 30-minütigem Kochen unter Rückfluss giesst man das Gemisch in einen Überschuss aus Eis/10 n Natronlauge. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über ; Magnesiumsulfat und engt sie ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff auf pH 3 bis 4 eingestellt. Der durch Zugabe von Äther erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Durch Umkri- , stallisieren aus Methanol/Äther erhält man farblose Kristalle von 13-(l-Methyl-4-piperidyliden)-8,13-dihydro-benz[e]naphth[2,1 -b]oxepin-hydrochlorid.
Beispiel 14
Bestandteile mg/Kapsel 12-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-l 2-H-
benzo[a]xanthen-hydrochlorid 50
Magnesiumstearat ' 2
Lactose 200
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 420 p, passiert, nochmals gemischt und in Kapseln Nr. 2 eingefüllt.
Beispiel 15
Bestandteile Prozentgehalt (G/V)
12-(l-Methyl-4-piperidyliden)-12H- entsprechend 20 mg benzo[a]xanthen freie Base pro ml
Natriumtartrat 1
Weinsäure 0,7
Wasser für die parenterale Applikation, q.s. 100
. Die Bestandteile werden in einer Wassermenge gelöst, die etwa 95% des Endvolumens entspricht, gemischt, gegebenenfalls erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit dem restlichen Wasser versetzt. Sphliesslich filtriert man die Lösung und füllt sie in Ampullen.
Die in den Beispielen 14 und 15 hergestellten Kapseln bzw. Lösungen werden einem Tier in den vorstehend genannten Dosierungsbereichen zur antipsychotischen Behandlung intern verabfolgt. Andere Verbindungen der Formel I können auf ähnliche Weise zu Arzneimiteln formuliert werden.
Beispiel 16
Eine Lösung von 7,43 g (0,02 Mol) 12-[l-(3-Hydroxy-propyl)-4-piperidyliden]-12H-benzo[a]xanthen aus Beispiel 5 und 5,5 g (0,02 Mol) Hexadecanoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird 6 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Einengen der Lösung unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des festen Rückstands erhält man 12-(l-Hexadecanoyl-propyl-4-piperidyliden-12H-benzo[a]xanthen-hydrochlorid.
Beispiel 17
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 erhält man unter Verwendung von 12-[l-(2-Hydroxypropyl)-4-piperidyliden]-12H-benzo[a]xanthen aus Beispiel 5 als Ausgangsmaterial 12-( 1 -Heptanoyloxypropyl-4-piperidyliden)- 12H-benzo[a]xanthen.
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B
Claims (9)
- 637 132
- 2. Verwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylenoxygruppe und R eine Methylgruppe bedeutet zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylenoxygruppe bedeutet, R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo-alkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydro-xyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Acyl-oxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen in der Acyl-gruppe und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder den Rest:darstellt, und R' ein Wasserstoffatom oder eine Benzyloxy-, Hydroxy-, Methoxy- oder3,4-Methylendioxygruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die erwünschte Verbindung durch Umsetzen des N-Methylpiperidylidenderivats der Formel I mit Bromcyan, Behandeln des N-Cyanamids mit einer Säure und Einführung des Restes R in das entstehende N-unsubstituierte Derivat nach den Methoden der N-Alkylierung, und gegebenenfalls die entstehende Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Piperidylidenderi-vate von Benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxe-pinen der allgemeinen Formel Ir in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methy-lenoxygruppe und R eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Ben-zoderivat von Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon mit einem N-Methylpiperidylmagnesiumhalogenid umsetzt und das entsprechende Carbinol-Zwischenproduktdehydra-tisiert und gegebenenfalls die entstehende Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem N-Methylpiperidylmagne-siumhalogenid 30 Minuten bis 4 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbinol-Zwischenprodukt unter sauren Bedingungen oder durch Erwärmen dehydratisiert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 12-(1-Methyl-4-piperidyliden)-12H-benzo[a]xanthen, dadurch gekennzeichnet, dass man 12-Benzo[a]xanthon mit N-Me-thylpiperidylmagnesiumchlorid umsetzt und das Zwischenprodukt 12-Hydroxy-12-(l-methyl-4-piperidinyl)-benzo[a]xanthon durch Erhitzen mit o-Sulfobenzoesäurean-hydrid und Propionsäure dehydratisiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt durch Behandeln mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff in das entsprechende Hydro-chlorid überführt.
- 7. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid eingeführt wird.
- 8. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Hydroxyäthylrest durch Umsetzung mit Äthylenoxid eingeführt wird.
- 9. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Acyloxyalkylrest durch Umsetzung mit einem Acylchlorid oder Anhydrid mit anschliessender Reduktion des Amids eingeführt wird.
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