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Verfähren zur Rerstellung von in 2-Stellung substituierten Benzoxazinonen
Es wurde gefunden, daß man in 2-Stellung durch Amino- oder Hydrazonogruppen substituierte
Benzoxazinone erhält, wenn man Cyansäureester der allgemeinen Formel
worin R1 einen niederen Alkyl- oder Phenylrest, R2, R5, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen,
gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, Alkylmercapto-,
Arylmercapto-, Nitro-, Alkylamino-, Acylaiino-, Silfamino-, Sulfonamido-, Oarbamino-
und Acylreste bedeuten, worin ferner auch Je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil
weiterer aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Reteroatome enthaltender
Ringsysteme sein können, lit aminen oder Hydrazinen bzw. deren Salzen der allgemeinen
Formel
worin R6 und R7 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische
oder heterocyclische Reste oder
in dem und R9 Wasserstoff, aliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste
und R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom ein aliphatisches oder aromatisches
Ringsystem bedeuten können, das weitere Reteroatome enthalten kann, gegebenenfalls
in einem flüssigen Medium bei Temperaturen von -50 bis +180°C, unsetzt, wobei auch
gegebenenfalls eine Zwischenverbindung isoliert und diese nachträglich durch Erwärmen
auf Temperaturen bis 1800 c, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel zum Ring geschlossen
wird. lis Substituenten der Reste R6 R7, R8 und R9 kommen z.3. in Frage: Halogen,
Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Acyl-, Mercapto-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-,.Oarbalkoxy-
und Carbaroxygruppen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine
Formel
worin R2 , R3 , R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls
substituierte Alkyl-oder Arylreste, Alkoxy-, Aroxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-,
Nitro-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfamino-, Sulfonamido-, Carbamino-, und Acylreste
bedeuten, worin ferner auch Je zwei benachbarte Reste R2 bis R5 Bestandteil weiterer
aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls Heteroatome enthaltender Ringsysteme
sein können, weiterhin R6 und R7 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte aliphatische,
aromatische oder heterocyclische Reste oder
in dem R8 und R9 für Wasserstoff, aliphatische, aromatische oder heterocyclische
Reste, und Rb und Rt zusammen mit dem Stickstoffatom auch ein aliphatisches oder
aromatisches Ringsystem, das als weitere Heteroatome Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
enthalten kann, bedeuten können, Es ist lediglich bekannt, die folgende Verbindung
aus Thiocarbonylsalicylamid und Anilin herzustellen (vgl.
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J. Pharm. Soc. Japan 57, 243 (1937)).
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Der Ringschluß tritt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen
sofort ein. Es ist aber auch möglich, eine Zwischenverbindung der Formel
zu. iaolieren und sie nachträglich durch Erhitzen auf Tempern turen bis zu 180°C
gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, zu cyclisieren.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten o-eyanatocarbonsäurederivate
werden gemäß eigenen älteren Vorschlägen aus. den entsprechenden o-Hydroxycarbonsäurederivaten
durch Umsetzung mit Halogencyan in einem flüssigen Medium vorzugsweise unterhalb
650C in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen einer Base dargestellt, (Chem.Ber.
97, 3012 41964)).
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Als o-Cyanatocarbonsäurederivate können u. a eingesetzt werden: 2-Cyanatobenzoesäremethylester,
-äthylester -isobutylester, -amylester, -phenylester, 3Methyl-2-cyanato-bezoesäuremethylester,
4 4-Methyl-2-cyanato-benzoesäureamylest er, 3-Nitro-2-cyanatobenzoesäureester, 5-Chlor-3-methyl-2-cyanatobenzo
säureester,
5-tert.-butyl-2cyanatobenzoesäureester, 3-Methoxy-2-cyanatobenzoesäureester, 4-Cyanatobenzoedicarbonsäure-(1,3)-dimethylester,
2,5-Dicyanato-1,4-benzoedicrbonsäureester, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-cyanato-naphthalincarbonsäureester-(3),
1-Cyanato-naphthoesäure-(2)-ester, 2-Cynnsto-naphthoesäure-(1)-ester, 2-Cyanato-naphthoesäure-(3)-ester.
lis Amine können u. ar eingesetzt- werden (gegebenenfalls in Porn ihrer Salze wie
Hydrochloride oder Acetat Unsubstituierte und substituierte primäre Amine wie z.
B.
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Anilin, Chloranilin, p-Aminobenzoesäure, Sulfanilsäure, Alkylanilin,
Nitroanilin, Naphthylamin, 2-Aminobenzthiazol, Äthylamin, Isoamylamin, Cyclohexylamin,
Allylamin, Benzylamin, Aminoesaigsäure, ß-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Methionin,
Lys in, ß-Aminoäthansulfo säure, N ,N-D imethyläthylendiain; unsubstituierte und
substituierte sekundäre Amine wie Diäthylamin, Diallylamin, N-Methyl-stearylamin,
D Dibenzylamin N-MethyS-anilin ; cyclische Amine wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,
etrahydrochinolin, Decahydrochinolin, Imidazol, Benztriazol, Benzpyrazol; bifunktionelle
Amine wie PhenylendiRmin, Äthylendiamin4 Hexamethylendiamin, Piperazin, N,N'-Dimethyläthylendiamin,
p-Aminobenzylamin.
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Als Hydrazine können u. a. eingesetzt werden (gegebenenfalla in Form
ihrer Salze wie Hydrochloride, sulfate, Acetate, Nitrate): Methylhydrazin, Phenylhydrazin,
2 2,4-Dinitrophenylhyrazin, Dimethylhydrazin, Diphenylhydrazin.
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Als flüssige Medien kommen z. B. inerte organische Lösungsmittel wie
Äther, Ketone, Nitrile, Ester, Amide, aromatische. und aliphatische - gegebenenfalls
halogenierte oder nitrierte - Kohlenwasserstoffe in Betracht. Hier seien beispielsweise
genannt: Diäthyläther, Benzol, Aceton, Ligroin, Dimethylformamid, Tetrachlorkohlenstoff
und Nitrobenzol. In vielen Fällen kann aber auch Wasser und Alkohol als Reaktionsmedium
verwendet werden.
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Die Umsetzung nimmt man durch Zusammengeben der Komponenten für sich
oder in Verdünnung mit einem: Lösungsm:ittel bei einer Temperatur von -50 bis 18000,
vorzugsweise 0 bis 100°C vor.
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Nach beendeter Reaktion fallen meist die Amino- (Hydrazino-) benzoxazinone,
gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, aus und können so isoliert werde
Erhält man so zunächst die offenen Isoharnstoffäther der Formel IV, so überführt
man diese durch Erhitzen vorzugsweise in einem höhersiedenden inerten Lösungsmittel
wie z. B.
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Xylol, Toluol, Chlorbenzol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base,
wie Triäthylain, nachträglich in die erfindungsgemäßen Amino- (Hydrazino-) -benzoxazinone.
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Die Reaktionspartner werden vorzugsweise im Molverhältnis Cyanatgruppe
: RN-Gruppe wie 1 : 1 eingesetzt, es kann aber auch Amin oder Hydrazin im Überschuß
verwendet werden~.
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Der Zusatz von Säuren wie HC1 oder Essigsäure bzw. der Ein satc der
Amine oder Hydrazine in Form ihrer Salze wie z-. B.
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Hydrochloride, Acetate, kann für die Reaktion. förderlich sein@ Die
erhaltenen Produkte sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für Farbstoffe
und Pharmazeutika dar, Beispiel 1 38,2 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt und bei - 150°C so lange Dimethylamin
eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von etwa 30 g eingetreten ist. Die Temperatur
steigt bei der Reaktion auf +5°C.
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27 g (= 66 % d. Th.) des
vom Pp. 223°C fallen aus und werden durch Absaugen gewonnen.
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Analyse : C H N 0 berechnet: 64,6 % 5,89 % 13,7 % 15,7 ffi gefunden:
64,35 % 5,93 % 13,80 % 15,85 %
Beispiel 2 3 8,2 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
werden unter Kühlung in 75 g Diäthylamin (Überschuß) eingetragen. Die Temperatur
wird unterhalb 20°C gehalten. Nach halbstündigem Rühren beginnt das
in Form weißer Kristalle vom Fp. 118°C auszufallen. Nach Einengen des überschüssigen
Amins erhält. man insgesamt 29,3 g (= 63,5 % d. Th.).
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Analyse: C H N O berechnet: 67,3 % 6,9 % 12,1 % 13,8 % gefunden: 67,00
ff% 6,98 % 11,73 % 13,98 % Beispiel 3 4,6 g Anilin werden in Aceton vorgelegt. Bei
Zimmertemperatur tropft man eine Lösung von 9,5 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
in Aceton ein und kocht die Mischung 2 Stunden am Rückfluß. Nach kurzem Kochen beginnt
sich das Endprodukt abzuscheiden. Nach Abkühlen der Lösung gewinnt man das ausgefallene
durch Absaugen. Ausbeute: 9 g (= 71,5 % d. Th.), Fp. 224 - 225°C
Analyse: C H N O berechnet : 71,4 % 4,77 % 11,1 % 12,7 % gefunden: 71,20 % 4,99
% 11,15 % 12,03 % Beispiel 4 Analog Beispiel 3 erhält man aus 2-Cyanatobenzoesäreäthylester
und Anilin das
in Form weißer Kristalle vom Fp. 218 bis 219°C. Ausbeute:80 % der Theorie.
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Beispiel 5 Analog Beispiel 3 erhält man aus 2-Cyanatobenzoesäuremethylester
und N-Methylanilin das
in Form weißer Kristalle vom Fp. 143 bis 144°C-Ausbeute : 68 k der Theorie
Beispiel
6 Analog Beispiel 3 erhält man aus 2-Cyanatobenzoesäureamylester und 4-Chloranilin
das
in Porm weißer Kristalle vom Fp. 267 bis 269°C.
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Ausbeute: 65 ffi der Theorie.
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Beispiel 7 4,6 g Morpholin werden mit Aceton gemischt vorgelegt und
10 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester, gelöst in Aceton, so eingetropft,
daß die Reaktionswärme die Temperatur der Mischung auf 45 bis 50°C hält. Das
fällt aus und wird durch Absaugen. isoliert. Ausbeute: 8,5 g (= 66 % d. Th.), Fp.
234°C.
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Analyse: C H N O berechnet: 63,4 % 5,68 % 11,4 % 19,5 % gefunden:
63,27 % 5,88 % 1 11,41 % 19,74 %
Beispiel 8 Analog Beispiel 7 erhält
man aus 2-Cyanatobenzoesäureäthylester und Morpholin das
in Form weißer Kristalle van Fp. 186 bis 189°C.
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Ausbeute: 78,' der Theorie Beispiel 9 Analog Beispiel 7 erhält man
aus 2-Cyanatobenzoesäureamylester und Cyclohexylamin das
in Porm weißer Kristalle vom Fp. 187 bis 189°C.
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Ausbeute: 69 % der Theorie Beispiel 10 Analog Beispiel 7 erhält man
aus 3-Methyl-2-cyanato-benzoesäuremethylester und n-Propylamin das
in Form weißer Kristalle vom Fp. 107 bis 111°C.
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Ausbeute: 59 % der Theorie
Beispiel 11 Analog Beispiel
2 erhält man aus 2-Cyanatobenzoesäuremethylester und Diäthylamin das
in Porm weißer Kristalle vom Bp. 111 bis 113°C.
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Beispiel 12 Eine Lösung von-14,8 g 2-Aminoessigsäure in 100 ml Wasser
wird mit Triäthylamin auf pH 7 gebracht. Dann werden 55,8 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
zugegeben. Die Mischung erhitzt man 4 Stunden auf 50°C. Ein schmieriger Rückstand
bildet sich, den man mit Aceton kristallin reiben kann. Nach Waschen mit Wasser
und Aceton erhält man-so 9 g reines
in Bors weißer Kristalle vom Fp. 2320C.
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Analyse: C H N O berechnet: 56,5 % 4,28 % 11,98 % 27,4 % gefunden:
: 56,35 % 4,56 % 11,61 % 27,46 %
Beispiel 13 In eine Lösung von
17,7 g 2-Cyanatobenzoesäuremethylester itL 70 ml Tetrachlorkohlenstoff wird so lange
NH3 eingeblasen, bis die exotherme Reaktion ob beendet ist. Das
fäIIt als weißes kristallines Pulver vom Fp. 266 bis 267°C aus und wird durch Absaugen
gewonnen. Ausbeute t3 g (= 80,5 % d. Th.).
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Beisptel 14 Analog Beispiel 7 erhält man aus 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
und Benztriazol in Aceton bei Rückflußtemperatur daa
vom Fp. 230°C, Ausbeute: 54 % der Theorie Analyse: C R N o berechnet: 64,3 % 3,94
% 20,1 % 11,5 45 gefunden: 63,89 % 3,87 % 20,24 % 11,65 % a) 25 g einer: 45 %igen
wässrigen Dimethylaminlösung werden mit 50 ml Tetrachlordkohlenstoff unterschichtet.
In die durch
starkes Rühren gut durchmischten Flüssigkeiten werden
47,8 g 2-Cyanatobenzoesäurephenylester eingetragen. Nach Beendigung der stark exothermen
Reaktion wurde 2 weitere Stunden bei 40°C nachgerührt, dann zunachst der Tetrachlorkohlenstoff
und dann im Hochvakuum das Wasser abgezogen. 55 g eines öligen Produktes bleiben
zurück, das langsam durchkristallisiert und aus dem man 33 g umkristallisiertes
von Fp. 81 bis 820C gewinnt. analyse: C H N O berechnet: 67,6 % 5,64 % 9,87 % 16,9
% gefunden: 67,26 % 5,78 % 9,89 % 16,97 % b) Erhitzt man die unter a) erhaltene
Substanz in Benzol unter Zusatz von Triäthylamin am Rückfluß, erhält man das
in Form weißer Kristalle vom Fp. 160°C, ausbeute: 81 % d. Theorie Analyse: C H N
O berechnet: 63,1 % % 4,74 % 14,7 * 16,85 % gefunden: 62,91 % 5,45 % 14,38 % 16,98
%
Beispiel 16 Zu 13,2 g N,N-Dimethylhydrazin, gelöst in Benzol,
läßt man 36,2 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester, ebenfalls in Benzol geloftt,
sutropfen. Die Temperatur steigt auf 75°C.
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24 g des
vom Fp. 235°C fallen aus und werden durch Absaugen gewonnen.
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Beim Einengen des Filtrats erhält man weitere 5 g des gleichen Produktes.
Ausbeute 70,5 % der Theorie.
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Analyse: C H N O berechnet: 60,3 % 5,94 % 19,2 % 14,6 % gefunden:
59,91 % 5,98 % 19,04 % 14,94 % Beispiel 17 Zu einer Löaung von 8,7 g Morpholin in
50 ml Aceton werden 20,7 g 3-Cyanatonaphthoesäure-(2)-methylester gegeben. Es tritt
starke Erwärmung auf. 19 g (= 72 % d. Th.) des ausgefallenen
vom Fp. 259 bis 260°C werden nach Erkalten der: Lösung durch Absaugen gewonnen.
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Analyse: C H N 0 berechnet: 68,0 % 4,96 % 9,93 % 17,05 % gefunden:
67,67 % 4,99 % 9,70 % 17,05 % Beispiel 18 Analog Beispiel 17 erhält man aus 1-Cyanatonaphthoesäure-(2)-lethylester
und Morpholin das
rom Fp. 278°C in Form weißer Kristalle, Ausbeute: 55 % d. Theorie.
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@nalyse: C H N @berechnet: 68,0 % 4,96 % 9,93 % 17,05 % @efunden:
67,81 % 5,04 % 9,84 % 17,22 % Beispiel 19 analog Beispiel 13 erhält man in Aceton
statt Tetrachl,orkohlentoff aus 3-Cyanatonaphthoesäure-(2)-methylester und NH3 das
om Fp. 270 bis 280°C (Zers.). usbeute: 66 % der Theorie.
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Beispiel 20 10,3 g 3-Cyanato-naphthoesäure-(2)-methylester werden
in 50 ml Benzol suspendiert und 3 g N,N-Dimethylhydrazin eingetragen.
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Die Temperatur der Mischung steigt auf 45°C an, wird noch kurz auf
7000 erhöht und dann abgekühlt. Durch Absaugen des ausgefallenen Produktes erhält
man 9 g (= 81,5 % d. Th.) des
vorn Pp. 203 bis 204°C.
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Beispiel 21 Analog Beispiel 16 erhält man aus 2-Cyanatobenzoesäureäthylester
und N,N-Dimethylhydrazin in 72 % Ausbeute das
vom Fp. 184 - 185° C.
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Beispiel 22 Analog Beispiel 7 erhält man aus 3-Methyl-2-cyanatobenzolsäuremethylester
und H2N-CH2-CH2-NH-COOC2H5 in 88 % Ausbeute das
in Form weisser Kristalle vom Fp. 212 - 216° C.
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Analyse: C H O berechnet: 57,7 % 5,84 % 14,42 % 22,0 % gefunden: 57,44
% 5,88 % 14,48 % 22,00 %
Beispiel 23 Man erhält das gleiche Produkt
wie in Beispiel 13 (2-Aminooxazinon), identifiziert durch Mischschmelzpunkt und
IR-Spektrum, wenn man 2-Cyanatobenzoesäure in 25 %iges wäßriges Ammoniak einträgt
und zur Vervollständigung der Reaktion kurz auf 500 C erwärmt, Ausbeute: 70 % d.
Th.
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Beispiel 24 6 g H2N-CH2-CH2-N(C2H5)2 werden in 50 ml Benzol vorgelegt
und 10 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester, gelöst in Benzol, zugegeben.
Nach 6-stündigem Kochen am Rückfluss wird nach Abkühlen das ausgefallene
abgesaugt. Fp. 1320 C (aus Aceton) Ausbeute: 9,5 g (= 66,5 % d. Th.) Analyse: C
H N O berechnet: 65,4 % 7,64 % 15,25 % 11,65 % gefunden: 65,02 % 7,79 % 14,80 %
11,90 %
Beispiel 25 19,1 g 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
werden portionsweise unter gutem Rühren in eine Lösung von 10,8 g Phenylhydrazin
in Benzol eingetragen. Die Temperatur steigt auf 800 C.
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Es wird weiter gerührt, bis die Temperatur auf 200 C abgesunken ist.
Das ausgefallene
wird durch Absaugen isoliert. Ausbeute: 17 g (= 63,5 % d. -Th.) Fp. 230 - 2310 0
(Zers.) Analyse: C H N 0 berechnet: 67,4 % 4,87 % 15,75 % 12,0 % gefunden: 67,41
% 5,37 % 15,73 % 11,96 % Beispiel 26 Analog Beispiel 25 erhält man aus N-Aminomorpholin
und 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester in einer Ausbeute von 69 % der Theorie
das
vom Bp. 265 - 266° C.
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Analyse: C H N O berechnet: 59,8 % 5,75 % 16,1 % 18,4 % gefunden:
59,31 % 5,95 % 15,9 % 18,85 % Beispiel 27 Analog Beispiel 25 erhält man aus Pyrrolidin
und 5-Chlor-2-cyanatobenzoesäureäthylester in einer Ausbeute von 40 % der Theorie
das
vom Fp. 198 - 1990 C Analyse: C H N O Cl berechnet: 57,4 % 4,38 % 11,17 % 12,75
% 14,15 % gefunden: 57,27 % 4,62 % 11,25 % 12,87 % 13,9 %
Beispiel
28 Analog Beispiel 7 erhält man aus 1 Mol Piperazinhexahydrat und 2 Mol 3-Methyl-2-cyanatobenzoesäuremethylester
in einer Ausbeute von 57 % d. Th.
vom Fp. > 3000 C.
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Analyse: C H N O berechnet: 65,3 % 4,95 % 13,85 % 15,8 % gefunden:
64,43 % 5,44 % 13,87 % 16,08 %