DE1096358B - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-oestra-1, 3, 5(10)-trienen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Aminoverbindungen der Östranreihe mit aromatischer Aminogruppe, d. h. also mit einer Aminogruppe, die an einem Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringes von Verbindungen der genannten Reihe haftet, sind bisher nicht beschrieben. Insbesondere kennt man noch keine Abkömmlinge des Östradiols oder des Östrons, in denen die 3-ständige phenolische Hydroxylgruppe durch die Aminogruppe ersetzt ist.

Es wurde nun gefunden, daß man Aminoverbindungen der letztgenannten Art in technisch brauchbarer Weise erhalten kann, wenn man Chinole der Östranreihe, die unter anderem nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1015802 oder nach der Methode von Gold und Schwenk, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 5683, aus den entsprechenden Verbindungen der Östranreihe mit phenolischem Hydroxyl in 3-SteUung neuerdings leicht zugänglich geworden sind, in an sich bekannter Weise mit Hydrazinabkömmlingen umsetzt und die dabei erhaltenen Azofarbstoffe reduktiv spaltet.

Verfahren zur Herstellung
von 3-Amino-östra-1,3,5(10) -trienen

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170-172

Dr. Erich Hecker, München,
ist als Erfinder genannt worden

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem allgemeinem Reaktionsschema:

Hierin bedeutet R' Wasserstoff oder Acyl, insbesondere Acetyl, und R vorzugsweise 2,4-Dinitrophenyl, aber z. B. auch Phenyl oder H₂N · CO —■. Das Steroidsystem kann im nichtaromatischen Teil beliebige Substituenten tragen. Insbesondere kann in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe oder eine freie oder geschützte Ketogruppe stehen.

Die Umsetzung der Chinole mitHydrazinabkömmlingen wird durch Säuren katalysiert. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem passend gewählten organischen Lösungsmittel. Zur reduktiven Spaltung der Azofarbstoffe eignet sich als Reduktionsmittel besonders Natriumdithionit, oder man bedient sich der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel.

Die neuen Amine sollen als Heilmittel oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von solchen Verwendung finden.

Beispiel 1

a) α) 0,5 m Mol 17/9-Acetoxy-östra-p-chinol vom F. 176 bis 178° C oder seines 10£-Acetats vom F. 215 bis 217° C werden in Eisessig gelöst und mit 10 ecm DNPH-Reagenz (gesättigte Lösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin in Glykolmonomethyläther; 20 mg/ccm) versetzt. Der Azofarbstoff scheidet sich innerhalb 24 Stunden mehr oder minder quantitativ aus. Aus dem Trockenrückstand der Mutterlauge läßt sich durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd noch ein kleiner Rest der Ausbeute gewinnen. F. 212 bis 213° C (aus Glykolmonomethyläther + Aceton). Bruttozusammensetzung C₂₆H₂₈N₄O₆.

ß) 0,5 m Mol 17_/e-Acetoxy-östra-p-chinolacetat-(10 ξ) werden in 10 ecm DNPH-Reagenz gelöst und 1 m Mol p-Toluolsulfosäure, gelöst in 1 ecm Methanol, hinzugefügt. Nach 2 Stunden setzt die Abscheidung des Azofarbstoffes ein, nach 24 Stunden wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird nach Verdünnen mit Wasser mit Chloroform ausgeschüttelt. Der beim Eindampfen der Chloroformlösung verbleibende Trockenrückstand liefert beim Chromatographieren über Aluminiumoxyd den restlichen Teil der Ausbeute. F. 212 bis 213° C.

b) α) 0,5 m Mol des gemäß a) α) oder ß) hergestellten Azofarbstoffes werden in Glykolmonomethyläther bei etwa 80° C gelöst. Zur warmen Lösung werden 4 ecm einer frisch hergestellten gesättigten Lösung von Natriumdithionit in Wasser und anschließend 4 ecm 2n-Sodalösung hinzugefügt. Die anfänglich rote Lösung wird innerhalb weniger Minuten farblos. Man hält etwa 20 Minuten bei 80° C. Nach Abkühlen wird mit Äther aufgearbeitet. Der Trockenrückstand der Ätherlösung wird über Aluminiumoxyd chromatographiert. Ausbeute

009 697/518

70 bis 80% der Theorie an reinem 3-Amino-17/?-acetoxy-4¹>³-⁵(¹°)-östratrien vom F. 182 bis 183° C (aus Methanol + Tetrachlorkohlenstoff).

ß) 1 m Mol des nach α) erhältlichen Azofarbstoffes wird in 40 ecm Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von 4 g wasserfeuchtem Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach etwa 1,5 Stunden beendet und die Lösung farblos. Das Reaktionsgernisch wird nach Abfiltrieren des Katalysators in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Trockenrückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert. Ausbeute an reinem S-Aniino-^jS-acetoxy-Zl¹'³·⁵*¹⁰)-östratrien vom F. 182 bis 183° C etwa 80% der Theorie. Bruttozusammensetzung C₂₀H₂₇O₂N.

Beispiel 2

In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 17ß-Hydroxy-östra-p-chinol vom F, 218 bis 221° C aus seinem 10f-Acetat vom F. 181 bis 183° C auf dem Wege über den entsprechenden Azofarbstoff C₂₄H₂₆N₄O₅ das 3-Amino-17|5-hydroxy-Zl¹.³.⁵(¹⁰)-östratrien vom F. 138 bis 139° C (aus Methanol). Bruttozusammensetzung C₁₈H₂₅ON.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-östral,3,5(10)-trienen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendesl^-Östradien-lO-ol-S-onoder dessen 10-Acylate, insbesondere die durch Oxydation von Verbindungen der Östranreihe mit phenolischem Hydroxyl in 3-Stellung, in bekannter Weise erhältliehen p-Chinole, welche im nichtaromatischen Teil ihres Moleküls beliebige Substituenten, insbesondere in 17-Stellung stehende freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen oder freie oder geschützte Ketogruppen tragen können, nach an sich bekannten Methoden mit Hydrazinabkömnuingen, insbesondere Phenylhydrazin, Semicarbazid oder vorzugsweise 2,4-Dinitrophenylhydrazin, umsetzt und die dabei erhaltenen Azof arbstoffe anschließend reduktiv spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit den HydrazinabkömmHngen in Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Spaltung des Azofarbstoffes mit Dithioniten, insbesondere Natriumdithionit, oder durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Nickelkatalysatoren, insbesondere Raney-Nickel, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln, und zwar die Umsetzung mit den Hydrazinabkömmlingen vorzugsweise in Eisessig oder Methanol und Glykolmonomethyläther und die Reduktion der Azofarbstoffe vorzugsweise in Glykohnonomethyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe die von Östradiol und seinen 17-Estern oder von Östron und seinen 17-Ketoderivaten abgeleiteten p-Chinole verwendet werden.

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