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DE2257132B2 - Verfahren zur Reduktion von 3-Ketosteroiden - Google Patents

Verfahren zur Reduktion von 3-Ketosteroiden

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DE2257132B2
DE2257132B2 DE2257132A DE2257132A DE2257132B2 DE 2257132 B2 DE2257132 B2 DE 2257132B2 DE 2257132 A DE2257132 A DE 2257132A DE 2257132 A DE2257132 A DE 2257132A DE 2257132 B2 DE2257132 B2 DE 2257132B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren gemäß Patentanspruch.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein anwendbar auf Steroide, deren A/B-Ringe miteinander cis-verknüpf t sind.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Arzneimittelwirkstoffen. Insbesondere sind sie geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Cardenoliden oder Bufadienoliden, deren Aglykone hauptsächlich 3jS-Hydroxy-5/J-H-steroide sind.
Die Reduktion von A/B-cis-verknüpften 3-Ketosteroiden mit komplexen Metallhydriden, wie z. B. Lithium-aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, führt in überwiegendem Maße zu den äquatorialen 3<x-Hydroxysteroiden, die anschließend über die Zwischenstufe des 3-Tosylats zu den 3jS-Hydroxyverbindungen epimerisiert werden können (Ann. 721 [1969], 168; HeIv. 43 [1960], 338).
Die Anwendung der Meerwein-Ponndorf-Methode zur Reduktion derartiger 5|9-3-Ketosteroide führt zu Gemischen von 3a- und 3j3-Hydroxysteroiden zu gleichen Teilen, deren Trennung jedoch schwierig ist (DE-PS 19 27 109).
Durch Reduktion der 5j3-3-Ketosteroide mit Iridium(IV)-chlorid und Trialkylphosphit in siedendem i-Propanol werden zwar entsprechende 30- Hydroxysteroide erhalten, jedoch werden unverhältnismäßig lange Reaktionszeiten (10 Tage) benötigt (J. Chem. Soc, 1969, 1653).
Enthalten die Ausgangssteroide 20jS-Hydroxygruppen, so werden teilweise D-Homosteroide erhalten. Eine 20-Ketopregnan-Seitenkette wird teils zur 17oc-Seitenkette epimerisiert. Ein intermediärer Schutz der 20-K.etogruppe durch Ketalisierung ist nicht möglich, da die Ketalgruppe unter diesen Reaktionsbedingungen abgespalten wird.
Alle diese Verfahren zur Herstellung von 3jJ-Hydroxy-50-H-steroiden aus 5j3-3-Ketosteroiden haben den Nachteil, daß sie nur sehr geringe Ausbeuten liefern, da sie nicht selektiv und stereospezifisch sind.
Die Übertragung des Verfahrens zur Herstellung von ^('"»-ungesättigten 3|3-Hydroxysteroiden aus Δ^°)-3-Ketosteroiden durch Reduktion mit Raney-Nickel mit und ohne Druckanwendung gemäß DC-OS 1643 048 und 19 14 898 auf die Herstellung von 3/>-Hydroxy-5/3-H-steroidcn aus den entsprechenden 50-3-Ketosteroiden führt selbst unter Druckanwendung in den angegebenen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran auch nicht zum ZieL Die gewünschten 3jS-Hydroxy-5/>-H-steroide werden nur in geringer Ausbeute erhalten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein selektives und stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxy-5/?-steroiden aus 50-3-K.etosteroiden zu finden. Die erfindungsgemäße Aufgabe der Herstellung von 3/3-Hydroxy-5/?-H-steroiden, wobei man das entsprechende 3-Keto-50-H-steroid in einem Lösungsmittel mit Raney-Nickel unter Druck hydriert, wird dadurch gelöst, daß man als Lösungsmittel eine niedere Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen verwendet und die Hydrierung bei einem Druck von 30 bis 300 at durchführt
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Raney-Nickel-Katalysator verwendet, wie er nach üblichen Vorschriften aus Legierungen von Nickel und Aluminium (50 :50) durch Eintragen in eine starke Lauge hergestellt werden kann. Der auf diese Weise hergestellte Katalysator ist unter gewissen Vorsichtsmaßnahmen wie stets methanolfeucht und unter 10° C aufbewahrt über längere Zeit haltbar, ohne daß sich seine katalytische Aktivität ändert
Das erfindungsgemäße Verfahren der Reduktion mit Raney-Nickel wird in einer niederen Carbonsäure
jo durchgeführt. Geeignet sind niedere Carbonsäuren mit 1 — 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und i-Buttersäure.
Die Temperatur bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in weiten Grenzen unkritisch.
Der Temperaturbereich liegt zwischen 0 und 500C, wobei niedrigere Temperaturen zu unnötig langen Reaktionszeiten führen, während eine höhere Temperatur zu Nebenreaktionen führen kann.
Von besonderem Interesse ist das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man 3-Keto-50-H-steroide der allgemeinen Formel
R5 R4,
O ' H
WOPl
R, Sauerstoff, Wasserstoff, die Gruppierung
niederes Acyloxy,
R 4
und Rs Wassersloff, Hydroxy oder niederes Acyloxy
und
Sauerstoff, OR2
oder die Gruppierung CO-CH2R2
bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet
Unter niederem Acyloxy sind solche Säurereste zu verstehen, die sich von Säuren mit 1—5 Kohlenstoffatomen ableiten. Genannt seien beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und i-Buttersäure.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können darüber hinaus neben den in der allgemeinen Formel angegebenen gegebenenfalls vorhandenen Hydroxygruppen in 11-, 12-, 14-, 15-, 17- oder 21-Stellung auch Hydroxygruppen in 16- oder 19-Stellung und Methylgruppen in 1-, 6-, 7- oder 16-Stellung aufweisen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
3,2 g 5/J-Pregnan-3.20-dion werden in 80 ml Eisessig gelöst, die Lösung in einen 150 ml Rollautoklav gefüllt und nach Zugabe von 8 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 160-180 at hydriert. Nach 1 Stunde, bei Raumtemperatur, ist die Wasserstoffaufnahme beendet Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat in Eiswasser eingerührt Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (3,4 g) wird an 200 g Silicagel chromatographiert Durch Gradienten-Elution mit Hexan/30% Aceton-Hexan wird das 3/?-Hydroxy-5/?-pregnan-20-on abgetrennt und aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 142-143° C, Ausbeute 85%.
Der Raney-Nickel-Katalysator wird folgendermaßen hergestellt: 540 g Natriumhydroxid werden in 2280 ml Wasser gelöst und auf 100C im Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung werden portionsweise innerhalb von 1,5 Stunden 420 g einer pulverisierten Nickel-Aluminium-Legierung (50% Ni, 50% Al) eingetragen, so daß die Temperatur nicht über 8O0C ansteigt. Anschließend erhitzt man die Suspension noch 1 Stunde auf dem Dampfbad und dekantiert die überstehende Natronlauge nach Absitzen des Katalysators. Durch wiederholtes Aufrühren mit Wasser (ca. 20 liter) und Dekantieren wird der Katalysator neutral gewaschen. Anschließend wird noch 3mal mit Methanol gewaschen und die Methanol feuchte Suspension im Kühlschrank bei 5° C gelagert
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 5/?-3-Ketonen hergestellt:
3/?.21-Dihydroxy-5/?-pregnan-20-on,
Schmelzpunkt 140- 1410C, Ausbeute 80%; 3/?-Hydroxy-21-acetoxy-5/?-pregnan-20-on,
Schmelzpunkt 136-138° C, Ausbeute 85%; iUa-Dihydroxy^l-acetoxy-S/J-pregnan^O-on,
Schmelzpunkt 219-2200C, Ausbeute 60%; 3ß- Hydroxy-17j3-acetoxy-5/?-androstan,
Schmelzpunkt 140- 142°C, Ausbeute 80%; 3ß. 14«-Dihydroxy-5/?-androstan-17-on,
Schmelzpunkt 223 - 225° C, Ausbeute 60%; 3ß.\ ljS-Dihydroxy-SjJ-androstan-17-on,
Schmelzpunkt 259 - 263° C, Ausbeute 70%; 3jS.17oc^l-Trihydroxy-5J?-pregnan-20-on,
Schmelzpunkt 233 - 2340C, Ausbeute 60%; 3/?.lliJ.17ic21-Tetrahydroxy-5i?-pregnan-20-on,
Schmelzpunkt 136-138° C, Ausbeute 80%; 30.120.15«-Trihydroxy-5jS-pregnan-2O-on,
Schmelzpunkt 208 - 210° C, Ausbeute 85%; 3/?-Hydroxy-21 -acetoxy-Sß-pregnan-11.20-dion,
Schmelzpunkt 180-181° C, Ausbeute 75%. Beispiel 3
1 g 120.15a-Dihydroxy-5j3-pregnan-3.20-dion werden in 40 ml Propionsäure mit 10 g Raney-Nickel-Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 120-140 atm hydriert. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 beschrieben und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Hexan schmilzt das 3j3.12/J.15«-Trihydroxy-5j3-pregnan-20-on bei 208 - 2100C. Ausbeute 85% d. Th.
Beispiel 4
1 g 5j3-Pregnan-3.20-dion werden in 30 ml Ameisensäure gelöst und analog Beispiel 1 mit 5 g Raney-Nickel-Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 90—110 atm hydriert Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 und Umkristallisation aus Isopropyläther werden 30- Hydroxy-5ji-pregnan-20-on (81 %) mit einem Schmelzpunkt von 141 - 1420C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 30-Hydroxy-5/3-H-stsroiden der allgemeinen Teilformel
    HO
    worin St den restlichen Teil eines gegebenenfalls substituierten Steroidmoleküls darstellt, wobei man das entsprechende 3-Keto-5/J-H-steroid in einem Lösungsmittel mit Raney-Nickel unter Druck hydriert, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eine niedere Carbonsäure mit 1—5 Kohlenstoffatomen verwendet und die Hydrierung bei einem Druck von 30 bis 300 at durchführt
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